條文本
PDF
摘要
簡介雖然目前手術是腎細胞癌和腔靜脈腫瘤血栓患者的首選，但手術難度大，並發症多，患者預後不理想。腎細胞癌對傳統放療不敏感，但立體定向燒損體放療(SABR)技術的發展，具有高精度、高劑量、一致性等特點，使腎細胞癌的放療重新得到審視。
研究設計本試驗是由北京大學第三醫院讚助的單臂隊列研究。
研究治療術前立體定向消融放療聯合手術治療。
主要的端點(1) SABR 4-6周後不良反應。(2)腫瘤血栓Mayo分期。(3)從相應的解剖標記看腫瘤血栓的長度。(4)下腔靜脈壁侵犯。(5)腫瘤無複發生存率。(6)腫瘤特異性生存率。(7)總生存率。(8)圍手術期指標包括手術時間、術中出血量、術後並發症等。
二次端點(1)腫瘤最大直徑;(2)淋巴結情況。
主要的入選標準Mayo分級為II至IV的腎細胞癌和下腔靜脈腫瘤血栓患者符合根治性腎切除術和下腔靜脈血栓切除術的條件。
主要排除標準既往接受過靶向治療、化療或其他幹預，或不能耐受SABR或手術的患者。
計劃的樣本大小20個病人。
道德和傳播試驗方案及受試者知情同意經北京大學生物醫學倫理委員會提交並通過。
試驗注冊號碼ChiCTR1800015118。
- 放射治療
- 泌尿腫瘤
- 腎腫瘤
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是亞洲唯一一項聚焦腫瘤血栓的術前放療研究。
放療後病理改變預後價值的開創性研究。
一個單臂研究，沒有對照組。
小樣本大小。
簡介
腎細胞癌(RCC)是泌尿係統常見的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%-3%。1近三分之一的患者在確診時為局部晚期腫瘤(2010年美國癌症聯合委員會(AJCC)腎癌III期或IV期)。2RCC有靜脈浸潤的傾向，4%-10%的新診斷病例有下腔靜脈腫瘤血栓(IVCTT)。3.目前，RCC聯合IVCTT的傳統治療方法是手術。常用的手術方法是開放或腹腔鏡下根治性腎切除術+下腔靜脈血栓切除術，4個5這是高風險的，需要醫生非常熟練的操作技能和手術能力。6 - 8開放或腹腔鏡手術術後可能出現早期並發症，如出血、肺部感染、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、腎功能衰竭、肝功能衰竭、尿瘺、乳糜瘺等。嚴重的並發症甚至會導致死亡。3.
目前，RCC合並IVCTT治療中存在的主要問題可以歸納為以下幾個方麵:(1)手術難度大、風險大、並發症多;3.(2) MayoⅠ-Ⅳ分級，根治性腎切除術+IVC血栓切除術可提高患者5年生存率，但隻能達到40%-60%。9如何進一步提高患者的生存率是目前研究的熱點。(3)當腫瘤血栓大範圍侵犯下腔靜脈管壁時，需要對下腔靜脈進行節段切除。10術後可發生下肢水腫和腎功能不全。
如今，放射治療的設備、技術和理念都迎來了跨越式的發展。調強放射治療技術的發展使腫瘤和周圍正常組織獲得完全不同的劑量。圖像引導技術允許放射治療計劃中給予的劑量精確地擊中腫瘤。立體定向消融體放射治療(SABR)極大地擴展和部分顛覆了對傳統放射生物學的認識。11近10年來，腎癌的新探索不斷報道，主要局限於不能手術的腎癌患者，均采用SABR技術，局部控製率和生存率均達到較高水平。12 - 17許多用於RCC的二期SABR臨床試驗正在進行中(NCT02141919，NCT01890590，NCT02613819，NCT03747133而且NCT03108703)．結合SABR技術在不能手術的腎癌患者中取得的良好效果，我們期待它能縮小和降低腫瘤血栓水平，提高手術切除率，降低手術風險。有證據表明，SABR可以減小腫瘤血栓的橫向直徑，18這可能有助於解決腫瘤血栓阻塞靜脈的問題。研究小組對兩例病例的長期隨訪結果表明，在選定的患者中，SABR - RCC聯合IVCTT可以很好地控製局部腫瘤。19其安全性和有效性有待進一步檢驗。
目標
通過對RCC和IVCTT患者術前立體定向放療聯合手術治療的研究，確定治療的安全性。主要目的:(1)鑒別放療的急性毒性和晚期毒性。嚴重毒性根據通用術語標準不良事件(CTCAE) V.4.0定義為III-IV級毒性。2.次要目的:通過分析圍術期並發症、手術時間、術中出血量、術中懸浮紅細胞輸注量、術後住院時間，確定放療後是否增加手術難度或增加手術風險。通過患者隨訪資料闡明治療效果:(1)對於Mayo III-IV分級，可降低手術難度、出血量、輸血率及圍術期並發症;(2)對於Mayo II-IV分型，術前放療+手術可能優於單獨手術，可延長生存期，降低複發率。(3)當腫瘤血栓大範圍侵犯下腔靜脈管壁時，術前放療可保留下腔靜脈管壁。
和分析方法
研究設計
這項試驗是一項單臂隊列研究。隻有一個幹預組。
入選標準
年齡≥18歲。
腎小細胞癌IVCTT影像學檢查。
IVCTT評分Mayo II至Mayo IV。
在放射腫瘤學家的決定下，下腔靜脈腫瘤血栓形成符合SABR條件的受試者。
經泌尿科醫生決定，有資格接受根治性腎切除術和下腔靜脈血栓切除術的受試者。
ECOG 0 - 2。
能夠完成增強CT或增強MRI檢查。
排除標準
有RCC或IVCTT區域放療史的受試者。
有術前靶向治療、術前化療或其他相關治療史的受試者。
有肺栓塞史的受試者。
嚴重心肺功能不全、嚴重心律失常、心肌梗死、心絞痛、嚴重凝血疾病或不能耐受SABR或手術的嚴重肝病患者。
患有嚴重影響患者判斷力的疾病的受試者，如精神障礙。
端點
主要的端點
SABR 4-6周後出現不良反應。測量時間點:SABR治療後4-6周。測量方法:觀察和檢查。
腫瘤血栓梅奧分期。測量時間點:放療前後。測量方法:CT或MRI。
腫瘤血栓的長度從相應的解剖標記。測量時間點:放療前後。測量方法:CT或MRI。
侵犯下腔靜脈壁。測量時間點:放療前後。測量方法:CT或MRI。
腫瘤的無複發生存率。測量時間點:術後。測量方法:CT或MRI，隨訪。
癌症特異性生存率。測量時間點:術後。測量方法:隨訪。
總體生存率。測量時間點:術後。測量方法:隨訪。
圍手術期指標包括手術時間、術中出血量、術後並發症等。測量時間點:術後。測量方法:手術記錄或觀察檢查。
二次端點
腫瘤的最長直徑。測量時間點:放療前後。測量方法:CT或MRI。
淋巴結狀態。測量時間點:放療前後。測量方法:CT或MRI。
試驗樣本量的統計計算
本研究基於注冊的臨床試驗研究“新輔助SABR治療新診斷RCC的下腔靜脈腫瘤血栓”20.在臨床試驗網站上找到的這是一項單臂研究，引入期樣本量為6，二期樣本量為23。在我們的研究中，隻有一個幹預組。研究將在幹預後進行。重點是試驗的安全性。樣本量估計為20例。
治療和隨訪
幹預組20例來自北京大學第三醫院門診，術前應用SABR輔助手術。每名患者的下腔靜脈將接受5分30戈瑞的總輻射劑量。
第1天開始放射治療前模擬。實驗對象仰臥著，雙手放在身體兩側。采用負壓真空袋的固定技術，用腳踏板同時固定其頭部、身體和四肢。采用CT、MRI、PET-CT掃描腫瘤上邊界≥15cm向上，下邊界≥15cm為掃描範圍。CT圖像包括未增強期(作為參考圖像)、動脈期和靜脈期，切片厚度為1-1.5 mm。MRI圖像包括T1WI、T2WI、增強和DWI相，切片厚度為1-3 mm。第2天開始劃定目標。CT、MRI、PET-CT融合，以CT未增強相作為參考圖像，勾畫靶區。將腔靜脈腫瘤血栓定義為腫瘤總體積(GTV)，將胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、脊髓、肝髒、食道定義為危險器官。規劃目標體積(PTV)是通過在GTV周圍添加3mm的空白生成的。 On day 3, a prescription dose of PTV 30 Gy/5 Gy/6 f over 1 week is designed by a senior medical physicist and approved by an expert. This prescription then will be uploaded to Accuray MultiPlan (Accuray, Sunnyvale, California, USA) treatment planning system. On day 4, cyberknife (CyberKnife VSI, Accuray) radiotherapy will be carried out following the radiotherapy plan after the treatment list signed and confirmed by the radiotherapist in charge and the planning physicist. Two or more therapists will perform the radiotherapy. During the first treatment, the radiotherapist and physicist will jointly participate in the location verification.
休息4-6周後再次入院，第1天完成血常規、血生化、凝血功能、尿常規、泌尿係統增強CT、下腔靜脈增強MRI檢查。在再入院第3天完成術前準備。根治性腎切除術+下腔靜脈血栓切除術將在再入院第4天進行。
術後1、2、3、7天及出院當天及腎根治及下腔靜脈血栓切除術後3、6、9、12個月隨訪包括血常規、血生化、紅細胞沉降率、凝血功能及尿常規。
受試者將定期接到研究人員的電話，以完成隨訪。
SPIRIT(標準方案項目:介入性試驗建議)在治療和隨訪階段的最小評估詳細流程圖如圖所示圖1．治療計劃的綱要示意圖見圖2．
治療和隨訪階段最低評估流程圖。
治療方案綱要。伴有Mayo II-IV腫瘤血栓的腎細胞癌患者將完成血栓區域的放療(共30 Gy)。根治性腎切除術和血栓切除術將在第7 - 8周進行。次要終點的隨訪將從腎切除術和血栓切除術之日開始，每3個月進行1年。
不良事件
將分別收集放療和手術的不良事件(ae)。
使用CTCAE V.4.0定義sabr相關的AEs。我們感興趣的急性和晚期毒性包括惡心，疲勞，厭食，腹瀉，腸炎，胃炎，瘺管，皮炎，貧血，淋巴減少，中性粒細胞減少，血小板減少和ALT/AST升高。重度毒性根據CTCAE V.4.0定義為III-IV級毒性。
改進的Clavien分類係統21用於評估手術方麵的ae。外科相關的ae包括術後活動性出血、術後貧血、傷口感染、肺部感染、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、乳糜瘺、腎功能障礙、高鉀血症和持續靜脈血液透析濾過。
如果發生任何嚴重的聲發射或重要的聲發射，無論它是否與研究幹預有關，或幹預是否已經實施，必須在發生後24小時內通過電話/傳真通知研究者。
數據分析
枚舉數據用例數和百分比描述，用χ2測試使用。秩和檢驗用於秩數據的比較。測量數據用均值+標準差表示。如果測量數據符合正態分布，則采用獨立樣本t檢驗或方差分析。采用Kaplan-Meier法計算無瘤率、腫瘤特異性生存率和總生存率，采用SPSS V.18.0軟件進行log-rank檢驗。數據的可比性和試驗前後短期療效的比較將采用Fisher精確概率法進行檢驗。p<0.05被認為有統計學意義。意向治療分析用於退出、失去隨訪或沒有完成試驗過程的受試者的結果。對缺失的數據采用多重補入法。
道德和傳播
倫理、知情同意和安全
試驗方案及受試者知情同意經北京大學生物醫學倫理委員會提交並通過。書麵知情同意書將從本次研究的所有個體參與者那裏獲得。知情同意書的具體內容載於在線補充材料．如果修改方案，經倫理委員會審查批準後，隻有相應的修改部分和修改後的知情同意書(如有)才能實施，並需要將北京大學生物醫學倫理委員會批準的複印件提供給臨床監測員。如果修改方案的目的是降低受試者的顯性風險，可以立即實施，但必須盡快提交相關部門和倫理委員會備案。
保密
研究過程中涉及的數據將被妥善處理，以保護受試者的隱私。例如，識別碼表包含受試者的姓名、電話號碼、身份號碼和家庭住址等信息。研究人員將妥善保管，需要隨訪時取出進行調查。此外，病例報告表(CRF)的封麵和信息頁將記錄受試者姓名的首字母而不是姓名的簽名，受試者簽署的知情同意書將與其他信息分開保存，以防止受試者信息的泄露。
審判組織
我們的研究是研究者發起的試驗。主辦方是北京大學，一所中國政府資助的大學。本研究在北京大學第三醫院泌尿外科病房和腫瘤放療病房進行。
數據輸入
研究人員根據受試者的原始觀測記錄，及時、完整、正確、清晰地將數據載入CRF。導師審核並簽署的問卷應及時發送給臨床研究數據管理員。
使用相應的數據庫係統，由兩個人和兩台計算機輸入數據，然後對數據庫進行兩次比較。如果在此期間發現任何問題，將及時通知檢查員，並由研究人員回答。提問和回答的交流應采用問題清單的形式，並保留問題清單以備將來參考。
數據驗證與管理的內容與方法
在所有crf都被重複輸入並驗證後，數據管理員將編寫一份數據庫檢查報告，其中包括研究的完成情況(包括退出受試者名單)、選擇/排除標準檢查、完整性檢查和邏輯一致性檢查、離群數據檢查、時間窗檢查、聯合用藥檢查、AE檢查等。
在評審會議上，主要研究人員、監測人員、數據管理員和統計人員對受試者的知情同意和數據庫檢查報告中提出的問題做出決定，並撰寫評審報告。數據庫將同時被鎖定。
為了促進參與者的保留和隨訪的完成，研究人員應在知情同意和隨訪過程中做好受試者依從性教育。
數據存儲
在按要求完成數據錄入和驗證後，CRF將按數字順序歸檔和存儲，並填寫檢索目錄以供將來參考。電子數據文件包括數據庫、檢查程序、分析程序、分析結果、代碼本和描述文件等，將分類存儲，並在不同的磁盤或記錄介質上存儲多個備份，並妥善保存，防止損壞。所有原始檔案將在相應的期限內保存。
協議的修正案
當督導發現不符合納入標準的現象持續存在，或遴選標準過於嚴格，導致受試者數量偏低時，將召開督導會議，對方案進行修改。
質量控製
在試驗研究過程中，分配臨床監督員定期對研究進行現場監督訪問，確保嚴格遵守研究計劃的所有內容，填寫的信息正確無誤。這個過程將獨立於調查人員和讚助商。測試中心應客觀、真實地記錄和保留測試和研究過程中的所有數據以及方案的執行和修改情況。在征聘階段，將盡可能確保甄選/排除標準的一致性。
具體監管內容如下:
研究計劃將提交倫理委員會批準。
本研究參與者認真執行臨床驗證前、中、後的標準操作程序。
在研究過程中，來自臨床試驗研究單位的檢查員和實施人員對CRF中數據的正確性和完整性進行監督。
研究人員必須經過統一的培訓，統一的記錄方法和判斷標準。
調查員將按照要求如實、詳細地填寫CRF，並認真記錄CRF的內容，以確保CRF的內容真實可靠。
對臨床研究中的所有觀察和發現進行驗證，確保臨床驗證中的結論來源於原始數據，並在臨床驗證和數據處理中有相應的數據管理措施。
停止準則
研究早期終止的原則和治療方法，包括:
如果在試驗中發現嚴重的安全問題，將及時終止臨床試驗。
實驗方案的治療效果太差，甚至無效，沒有臨床價值。
臨床試驗方案存在重大錯誤或實施嚴重偏差，難以評價治療效果。
申請人請求終止實驗或行政部門請求終止實驗。
討論
本研究旨在通過研究RCC和IVCTT患者術前立體定向放療聯合手術治療的安全性。
術前放療已被證實對許多腫瘤有效，包括直腸癌、食管癌和軟組織肉瘤。以直腸癌為例，與單純手術相比，術前放療的效果主要體現在:(1)降低臨床分期，提高手術切除率;22(2)提高肛門保存率，提高患者生活質量23(3)降低局部複發率，提高長期生存率。24然而，對腎癌放療效果的認識經曆了一個痛苦的過程。在過去的60年裏，放療界開展了高質量的隨機對照研究，包括腎癌的術前放療、術後放療和術中放療。不幸的是，大多數研究的結論表明，放療並不能提高療效，在某些情況下，放療還會降低療效。25日- 27日再加上後來的放射生物學研究表明，腎癌對傳統的分級放療不敏感，28腎癌放射治療的研究陷入了低穀。事實上，在曆史研究中，技術的落後導致劑量不足。給腫瘤的處方劑量不符合根治性治療標準。29同時，包括十二指腸和肝髒在內的正常組織也沒有得到很好的保護，這些組織已經暴露在過度的輻射中。
SABR又稱立體定向體放療，是利用高精度放療技術，通過外照射將根治性輻射劑量(單劑量>8 ~ 10 Gy)聚焦到腫瘤部位，達到根治性治療腫瘤的目的。它具有高精度、高劑量、高一致性和低治療頻率的特點。近年來逐漸應用於肝癌、肺癌、脊柱腫瘤等實體腫瘤的治療，療效確切。30.SABR首次在臨床上應用於I期非小細胞肺癌，相關文獻報道長期局部腫瘤控製率可達90%。31
現有的SABR治療腎癌的研究中，分離組分和輻射劑量不同。一項研究16發現四組分SABR方案，總輻射劑量為48 Gy，無明顯劑量相關不良反應，對局限性RCC患者是安全可行的。另一項研究13建議使用5組分和35戈瑞的總輻射劑量治療不能手術的轉移性腎癌患者。現有的SABR與IVCTT聯合治療RCC的先導試驗結果顯示了安全性，劑量為40 Gy，分5份。32大多數SABR協議通常使用3-5個分數。33 34我們選擇腫瘤血栓作為放療的靶器官，不包括腎癌組織，以避免放療後因水腫、纖維化等原因導致腎髒難以手術分離。由於腫瘤血栓的生長水平通常與十二指腸的水平部分相一致，如果服用腫瘤血栓的根治劑量，就會發生十二指腸穿孔。基於已有的研究結果和限製器官毒性，我們的試驗設計采用了更保守的總輻射劑量-30 Gy，分為5個組分。
術前放療是否會增加手術難度是另一個重要問題。已有研究表明，直腸癌術前放療不會增加手術難度和術後並發症的發生率。35基於此，我們認為合理的新輔助放療方案不會增加RCC和下腔靜脈腫瘤的手術難度。考慮到充血和水腫36 37由於腫瘤鄰近組織在放療後短時間內可能增加手術風險，我們決定放療後6-8周進行手術。此時瘤周水腫會減輕，腫瘤不會因為延遲太久而繼續生長。
本試驗的臨床意義如下:(1)Mayo III-IV分級可降低手術難度、出血量、輸血率及圍術期並發症。一些梅奧IV級的病例可能需要心髒手術幹預來完成手術治療，38術前放療可能使患者不需要做心髒手術;(2)對於Mayo II-IV分型，術前放療+手術可能優於單獨手術，可延長生存期，降低複發率。(3)當腫瘤血栓大範圍侵犯下腔靜脈管壁時，術前放療可保留下腔靜脈管壁。
腫瘤放射治療後的病理改變已被證明對其他腫瘤的預後具有重要意義。22 39直腸癌等腫瘤有明確的分級標準，根據放療後腫瘤殘留程度分為四個等級。不同的分級對應不同的預後。本研究是目前世界上唯一一項聚焦腫瘤血栓的術前放療研究，也是放療後病理改變預後價值的開創性研究。因此，本研究試圖初步探討腎腫瘤血栓放療後的變化，並根據不同的病理變化判斷腫瘤的預後。
我們希望通過這項研究為進一步的大型試驗收集可能的治療數據。
試驗狀態
協議版本號:2018-04-17。V.2.30。
招聘於2018年5月1日開始，將於2022年3月完成。
倫理語句
病人同意發表
致謝
作者感謝北京大學第三醫院泌尿外科和放射腫瘤科的全體工作人員。
參考文獻
補充材料
-
補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
YL, ZL和RP是共同第一作者。
貢獻者項目開發:ZL、RP、JW、HW、LM;編寫研究方案:YL、ZL、RP、RX;寫了這個手稿:YL, ZL和RP。所有作者都已閱讀並批準此手稿，並確保這是事實。
資金這項工作得到了北京大學的支持。在研究過程中產生的費用來源於以下資助:BMU2017YS001-2為北京大學“雙一流”優勢學科建設項目。
相互競爭的利益沒有宣布。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。