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摘要
客觀的這項薈萃分析評估了晚期釓增強(LGE) mri檢測到的心肌纖維化與糖尿病患者主要不良心腦血管事件(MACCEs)和主要不良心髒事件(mace)風險的相關性。
設計根據流行病學觀察性研究薈萃分析聲明的指導方針進行係統回顧和薈萃分析。
數據源我們檢索了截至2021年8月27日發表的Medline、Embase和Cochrane by Ovid數據庫。
合格標準前瞻性或各自的隊列研究，如果他們報告了1型或2型糖尿病患者MACCEs/ mace的HR和95% ci與lge - mri檢測到心肌纖維化的患者相比，如果文章是用英語發表的。
數據提取與綜合兩位綜述作者獨立提取數據並評估納入研究的質量。合並的hr和95% ci使用隨機效應模型進行分析。采用森林樣地和I2統計數據。
結果這項薈萃分析納入了8項涉及1121例1型或2型糖尿病患者的研究，隨訪時間為17至70個月。LGE-MRI檢測到心肌纖維化的存在與MACCEs風險增加相關(HR: 2.58;95%可信區間1.42 ~ 4.71;p=0.002)和mace (HR: 5.28;95% CI 3.20 ~ 8.70;P <0.001)。亞組分析顯示，LGE檢測到的缺血纖維化與MACCEs相關(HR 3.80, 95% CI 2.38 ~ 6.07;P <0.001)。
結論這項研究表明，LGE-MRI檢測到的缺血性心肌纖維化與糖尿病患者發生MACCEs/ mace的風險增加有關，可能是風險分層的影像學生物標誌物。LGE-MRI是否提供了關於MACCEs/ mace的增量預後信息，而不是傳統心血管危險因素的風險分層，還需要進一步研究。
- 放射學及影像學
- 心血管成像
- 磁共振成像
- 糖尿病和內分泌學
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本薈萃分析按照流行病學觀察性研究的薈萃分析指南進行。
所有納入的研究都不是基於社區的流行病學研究，而是來自發達國家。
由於相關研究數量有限，未進行左室射血分數降低和非缺血亞組分析。
簡介
糖尿病正在成為一個全球性的健康問題，據估計，到2045年，將有6.93億人患有糖尿病。1糖尿病患者缺血性心肌纖維化和非缺血性心肌纖維化的發生率高於非糖尿病患者，其發病機製已被廣泛證實。2 - 5糖尿病患者未識別的缺血性心肌纖維化表型已得到充分研究，與重大心髒不良事件(mace)風險增加4-8倍相關。２ ３然而，即使沒有心肌缺血，高血糖、氧化應激和炎症也可能導致糖尿病患者彌漫性間質和非缺血性心肌纖維化。6 - 8此外，彌漫性間質性心肌纖維化可增加非缺血性心肌纖維化的風險，並與糖尿病患者左室功能障礙的風險增加有關。9日10然而，非缺血性心肌纖維化可能是風險分層的生物標誌物，尚未被係統地描述。3個9
在心肌纖維化的探測器中，晚期釓增強MRI (LGE-MRI)是在體內鑒定和量化局灶性心肌纖維化最可靠的工具，可以在沒有電離輻射的情況下區分缺血性和非缺血性纖維化。11 - 13LGE-MRI是一項很有前途的技術，它可以提供比普通MRI更多的組織學信息來闡明心肌活力的複雜病理生理途徑。3.雖然LGE-MRI檢測彌漫性心肌纖維化的敏感性和準確性受到限製，但T1-mapping MRI技術在量化心肌纖維化方麵的作用已得到驗證。12日13此外，最近的指南建議MRI可被認為是糖尿病患者心血管風險分層的成像技術。14日15這可能突出了LGE-MRI在糖尿病患者風險分層中的作用。
LGE-MRI顯示約19%無症狀糖尿病患者心肌纖維化。2盡管多項研究表明，LGE-MRI檢測到的局灶性心肌纖維化可以預測糖尿病患者的MACCEs，但局灶性心肌纖維化對重大心腦血管事件(MACCEs)的預後價值尚不清楚。3月16日此外，以前的大多數研究都是單中心研究，受到少量事件的限製。因此，我們進行了一項薈萃分析，以評估LGE-MRI檢測到的左室心肌纖維化與糖尿病患者未來MACCEs和mace的相關性。
方法
本薈萃分析按照流行病學觀察性研究的薈萃分析指南進行。22日23日
數據源和搜索
我們搜索了Ovid Medline、Ovid Embase和Ovid Cochrane圖書館數據庫，以查找截至2021年8月27日發表的符合條件的研究。搜索策略包括以下關鍵詞:“糖尿病”、“糖尿病”、“MR”、“心髒磁共振”、“CMR”、“釓”、“LGE”、“預後”、“診斷”、“預測者”和“死亡”。奧維德搜索策略的細節可在在線補充表S1-S3．此外，隻有發表在同行評審期刊上和用英語發表的文章被包括在內。
研究選擇
所有文章都由兩名審稿人(ZY, RX)獨立篩選，任何分歧都通過協商一致解決。納入標準如下:設計為前瞻性或回顧性隊列研究;人群為糖尿病患者，采用LGE-MRI檢測心肌纖維化暴露;結局采用複合終點，包括全因死亡率、心腦血管疾病、晚期冠狀動脈重建術和不穩定型心絞痛住院治療;研究報告了HR和95% ci，隨訪時間≥12個月。我們排除了綜述、摘要、動物研究、病例報告和橫斷麵研究。此外，如果病例報告超過一次，我們納入了信息最全麵的研究。審稿人首先獨立篩選標題，然後是摘要，最後是全文。
數據提取和質量評估
我們從每項納入的研究中提取了以下數據:作者、發表年份、樣本量、研究設計、年齡、lge - mri檢測的心肌纖維化狀況、隨訪時間、結局和HR (95% CI)。此外，如果研究報告了使用調整模型的人力資源，我們提取了調整後的人力資源。
所有納入的研究均為前瞻性或回顧性隊列設計，我們使用紐卡斯爾渥太華量表(NOS)來判斷研究的質量，因為該工具通常用於元分析中評估隊列研究的質量。24日25日該量表最多使用9分，涉及三個因素:患者選擇(0-4分)、可比性(0-2分)和結局(0-3分)。26我們將研究質量分為低(0-3分)、中等(4-6分)和高(7-9分)。
數據綜合與分析
在這項薈萃分析中，結局指標是經lge - mri檢測到心肌纖維化的糖尿病患者與未經lge - mri檢測到心肌纖維化的糖尿病患者之間未來不良心髒和/或腦血管事件的發生率。我們將主要終點定義為macace，包括心肌梗死(MI)、全因死亡率、冠狀動脈和頸動脈血管重建術、心力衰竭、室性心律失常、不穩定型心絞痛、心腦血管死亡和腦血管疾病。次要終點為mace，包括全因死亡率、心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、不穩定型心絞痛和室性心律失常。此外，心肌纖維化的類型分為缺血纖維化和非缺血纖維化，如前所述。3.
我們使用隨機效應模型將調整後的hr與95% ci合並。此外，我們通過將總事件數除以隨訪期中位數來計算年化事件率。為了分析納入研究的異質性，我們使用森林圖和I2統計。27我們分配了I2研究異質性低、中、高分別為0~25%、50%、75%。考慮到納入研究的異質性，我們通過省略一篇文章來評估單個研究的影響，進行敏感性分析。特別是，亞組分析的結果和心肌纖維化的模式。此外，采用漏鬥圖來評估納入研究的發表偏倚。28使用Stata V.12 (StataCorp)進行分析。P值為兩麵，0.05為顯著水平。
患者和公眾參與
沒有病人參與。
結果
研究特點
總共分析了8項研究，包括1121例糖尿病患者(中位年齡從52歲到67歲;67%為男性)，接受LGE-MRI檢查，隨訪時間為17至70個月。8項研究，6篇文章2 17-21報告糖尿病病程，平均糖尿病病程15年。共6項研究2 3 16 19-21報告左室射血分數，平均左室射血分數為57.78%。在六項研究中，通過視覺分析評估了lge - mri檢測到心肌纖維化的存在。2 3 18-21所有納入的研究都報告了多種臨床結果。所收錄文章的主要特點表現在表1．
在八項研究中，有六項研究月16日(75%)在單個中心進行(德國，n=2;美國,n = 2;日本，n=2)，以及兩項研究２ ３在多個中心進行(美國，n=1;歐洲,n = 1)。五篇文章2 3 17 20 21(62.5%)報告調整後的人力資源。七個研究2月16日報道了缺血性纖維化患者，其餘一例研究3.報道了缺血性和非缺血性纖維化患者。
在8項符合條件的研究中，7項NOS評分在7到9之間，總體平均NOS評分為7.5。整體而言，上述分析顯示納入的文章質量較高(表1)．在確定的研究中，根據漏鬥圖的可視化分析，沒有發表偏倚的風險(在線補充圖S1)．
lge - mri檢測心肌纖維化的患病率和年化事件率
在8項研究中，LGE-MRI檢測到心肌纖維化的患病率在15% - 62%之間，總樣本中LGE-MRI檢測到心肌纖維化的患病率為38.09% (n=427)。此外，在中位隨訪3.4年期間，糖尿病組共發生164起事件(n=1121)。糖尿病患者maces的年化事件率為4.3%。
此外，還有3項研究2 19 21共報道了301例糖尿病患者，其中19.27% (n=58)的糖尿病患者經lge - mri檢測到心肌纖維化。在平均3.9年的隨訪中，lge - mri檢測到心肌纖維化的糖尿病患者中發生了27起事件。糖尿病患者和lge - mri檢測心肌纖維化的年化事件率為11.94%。
主要心腦血管不良事件和主要心髒不良事件
共有8項研究報道了MACCEs或mace的結果，LGE-MRI檢測到的心肌纖維化的存在是糖尿病患者MACCEs和mace的一個強有力的預測因子(隨機效應HR 3.87, 95% CI 2.58至5.80;p < 0.0001) (圖2)．異質性較低(I2=15.1%， p=0.311)。此外，一次排除一項研究進行的敏感性分析未顯示HR值有任何顯著變化。
通過LGE檢測心肌纖維化對MACCEs或mace風險的影響的森林圖和彙總估計。LGE，晚期釓增強;MACCEs，主要心腦血管不良事件;MACEs，主要的心髒不良事件。
在MACCEs的結果分析中，有3篇文章17 20 21納入該亞組分析，包括64例經lge - mri檢測到心肌纖維化的參與者和165例未經lge - mri檢測到心肌纖維化的參與者，隨訪期間共發生64例MACCEs。LGE-MRI檢測到的心肌纖維化與糖尿病患者MACCEs風險增加相關。通過隨機效應模型獲得的合並HR為2.58 (95% CI 1.42至4.71;p=0.002)，無異質性證據(I2= 14.1%;p = 0.312) (圖2)．
為了探討糖尿病患者心肌纖維化與mace療效之間的關係，我們納入了五篇文章2 3 16 18 19提供了mace的亞組結果分析。結果表明，糖尿病患者存在lge - mri檢測到的心肌纖維化與mace的風險顯著增高相關。與發現分析一樣，通過隨機效應模型獲得的合並HR為5.28 (95% CI 3.20至8.70;p<0.001)，無顯著異質性(I2= 0%;p = 0.643) (圖2)．
為了進一步驗證結果的穩健性，我們將所有納入的研究按調整後或未調整後的HR進行分組。在糖尿病患者中，經LGE-MRI檢測到的心肌纖維化與MACCEs和mace的風險增加相關，在一項亞組分析中，有或沒有調整HR。通過隨機效應模型獲得的合並hr為3.52 (95% CI 2.02至6.16;我2=35.8%)和4.63(95%置信區間2.35 ~ 9.14;我2= 0%),分別為。各研究之間無顯著異質性(在線補充圖S2)．
為了評估心肌纖維化模式的影響，我們進一步計算了糖尿病來源與不同心肌纖維化模式的合並HR。在糖尿病患者中，LGE-MRI檢測到的缺血性纖維化與MACCEs和mace的增加顯著相關(隨機效應HR 3.80, 95% CI 2.38至6.07;我2= 26.4%)。在我們的薈萃分析中，沒有研究報告非缺血性纖維化與MACEs風險之間的關係以及單獨的MACEs;因此，我們無法進行meta分析來評估非缺血性纖維化與MACCEs/ mace之間的關係(在線補充圖S3)．
糖尿病患者左室射血分數正常且LGE檢測心肌纖維化的MACCEs和mace合並HR的六項研究的森林圖。LGE，晚期釓增強;MACCEs，主要心腦血管不良事件;MACEs，主要的心髒不良事件。
為了確認保留左室射血分數的患者是否也有類似的結果，我們對六項研究進行了亞組分析。在患有糖尿病且左室射血分數為>50%的患者中，LGE-MRI評估的心肌纖維化的存在與MACCEs和mace顯著相關。通過隨機效應模型獲得的合並HR為3.98 (95% CI 2.22至7.25;p<0.001)，研究之間存在中等程度的異質性(I2= 37.9%;p = 0.153) (圖3)．
討論
在這項薈萃分析中，LGE-MRI評估的糖尿病患者心肌纖維化(主要是缺血性纖維化)的患病率增加，發生率為38.09%，並且與MACCEs和mace的風險增加有關，即使左室射血分數持續存在。此外，LGE-MRI檢測的缺血性心肌纖維化對糖尿病患者未來mace發生的預測價值高於MACCEs。然而，在本研究中，非缺血性lge - mri檢測到的纖維化與糖尿病患者的MACCEs/ mace之間的關係尚未闡明。因此，LGE-MRI的缺血性心肌纖維化可能是預測糖尿病患者不良預後的影像學生物標誌物。
在我們的薈萃分析中，結果支持了先前的研究，即糖尿病患者在LGE-MRI中檢測到的心肌纖維化更高，尤其是缺血性纖維化。重要的是，在我們納入的研究中，有症狀的糖尿病患者心肌纖維化的發生率高於無症狀的糖尿病患者。2 3 17此外，糖尿病患者中未被識別的缺血性心肌纖維化被認為是導致預後不良的生物標誌物，可能比傳統的心血管危險因素提供更強的預後價值。2 17我們薈萃分析中納入的所有研究都涉及患有未確診心肌梗死的患者，這意味著他們可能代表著較高的風險人群。目前的指南建議，MRI可作為無症狀糖尿病患者中或高風險心血管疾病的風險工具。14然而，目前尚不清楚lge - mri檢測到的心肌纖維化是否表明低心血管風險的糖尿病患者患mace的風險增加。值得注意的是，在我們的薈萃分析中，LGE-MRI檢測到的局灶性缺血心肌纖維化似乎預測了更高的MACCEs/ mace發生率，糖尿病患者和LGE-MRI檢測到的心肌纖維化患者中MACCEs/ mace的年化事件率為11.94%。此外，缺血性心肌纖維化的存在表明，即使在無症狀的糖尿病患者中，死亡/心肌梗死的風險也高出8倍。2值得注意的是，ECG等其他技術在檢測心肌纖維化方麵的準確性和敏感性低於LGE-MRI。35 36因此，這一發現可能突出了LGE-MRI在有症狀的糖尿病患者中篩查心血管風險的價值。
糖尿病患者發生心肌纖維化的風險增加，影響這種關係的因素有多種。首先，糖尿病患者發生冠狀動脈疾病和心肌功能障礙的風險較高。37-39此外，高血糖代謝、微血管疾病和心髒自主神經病變也參與了心肌纖維化的機製。4 40 41然而，許多研究表明，糖尿病患者肥胖、內髒脂肪、高脂血症和胰島素抵抗的發生率較高，可能損害心肌功能。6 42 43此外，上述多種危險因素會增加心肌纖維化負擔。此外，心肌纖維化在糖尿病患者中普遍存在，並可能與心血管疾病的高風險相關。
雖然局灶性心肌纖維化在未來轉化為不良結局，但尚不完全清楚，幾種潛在機製可能導致MACCEs/ mace。第一，糖尿病患者更容易發生心肌纖維化，而心肌纖維化與室性心律失常、心力衰竭相關。3 44-46其次，糖尿病和心肌纖維化患者通常有更大的微血管並發症負擔，如心肌缺血，這增加了MACCEs/ mace的風險。16個47此外，LGE-MRI檢測到的心肌纖維化，特別是心內膜下纖維化，提示糖尿病患者過去曾發生過心內膜下梗死，提示未來發生mace的風險較高。48 49此外，糖尿病受試者由於心肌纖維化而有較高的左室和左房重構。7 45 50因此，LGE-MRI檢測到的心肌纖維化在未來極有可能導致不良後果。
如前所述，LGE-MRI已成為一種用於評估心肌纖維化的強大的非侵入性成像方法。11盡管有兩項研究20 21納入我們的薈萃分析表明，LGE-MRI檢測到的缺血心肌纖維化並沒有增加MACCEs的發生率，我們的薈萃分析表明，存在LGE-MRI檢測到的缺血心肌纖維化使糖尿病患者未來的MACCEs/ mace的HR為3.80。這可能是由以下原因解釋的:在患者登記時，患者數量有限，心血管疾病患病率較高。的確，檢測心肌纖維化可用於臨床評估糖尿病患者的心肌損傷和心血管風險分層。迄今為止，隻有一項通過LGE-MRI篩查無症狀糖尿病的研究表明，糖尿病伴缺血心肌纖維化的全因死亡率和心肌梗死的風險增加了8倍。2LGE-MRI檢測糖尿病患者缺血性心肌纖維化的發生率高於非糖尿病患者。3 30雖然有幾項研究報道了LGE-MRI檢測糖尿病患者缺血性心肌纖維化的預後價值，但尚未對非缺血性心肌纖維化的預後價值進行研究。因此，糖尿病合並缺血性心肌纖維化患者可能需要積極管理心腦血管危險因素。針對糖尿病患者非缺血性心肌纖維化預後的研究較少，需要更多相關研究。
然而，我們的元分析有一些局限性。首先，在我們的元分析中，有兩項研究20 21來自同一組患者，但報告的結果不同。然而，當我們排除上述任何一篇文章時，合並的HR和異質性沒有顯著變化。其次，糖尿病患者心肌纖維化的發生率沒有通過社區流行病學研究獲得。因此，在本研究中，心肌纖維化的患病率可能更高，該研究彙集了包括糖尿病高風險或平均風險人群的研究。第三，之前的一項研究發現，非缺血性lge - mri檢測的心肌纖維化與心肌質量增加、心肌細胞外體積增加和舒張參數受損有關。7然而，由於缺乏信息，未進行亞組分析來評估非缺血性心肌纖維化對糖尿病患者MACCEs/ mace的影響。非缺血性LGE-MRI病變及其預後需要進一步研究。第四，本薈萃分析中選擇的大多數研究報告了調整後的HR，所選研究中對不良結果的各種調整可能會影響合並結果。但所選研究的異質性較低，不存在發表偏倚。這可能會加強合並結果的臨床意義。最後，糖尿病病程對lge - mri檢測心肌纖維化的患病率和發病率的增加價值未被揭示。然而，糖尿病病程在心血管風險評估中起著核心作用。14 51因此，需要開展前瞻性研究，評估糖尿病病程與心肌纖維化之間的關係，並確定通過LGE-MRI篩查糖尿病患者心肌纖維化的最佳時間，以進行風險分層。
結論
在糖尿病患者中，LGE-MRI檢測到心肌纖維化的存在，特別是缺血性病變，與MACCEs/ mace的重要和增加的風險顯著相關。這項薈萃分析強調了LGE-MRI在幫助預測複雜糖尿病患者的MACCEs/ mace方麵的潛在作用，特別是那些伴有心髒並發症和心肌纖維化高風險的患者。雖然我們報道了LGE-MRI檢測到的缺血性心肌纖維化是改善糖尿病患者風險分層的一個強有力的風險標記物，但LGE-MRI是否在MACCEs/ mace方麵比傳統心血管危險因素的風險分層提供了增量的預後信息，還需要進一步研究。
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
因為這是一個審查，我們沒有我們沒有向華西第二大學醫院機構倫理審查委員會申請這篇文章的倫理批準，豁免了這項研究。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
參考文獻
腳注
ZY和RX是共同第一作者。
Z-gY和Y-kG貢獻相同。
貢獻者Y-kG是整個研究完整性的擔保人。ZY和RX構思了這項研究，並參與了設計和協調，並起草了手稿。對概念和設計的貢獻:J-rW, H-yX, HF, L-jX和M-xY。數據分析與解釋:LZ, L-yW, HLi, HLiu。獲得資金:Z-gY和Y-kG。Z-gY和Y-kG對結果進行了解讀，對手稿進行了批判性的修改，並幫助批準了最終版本。所有作者都閱讀並批準了這篇手稿。
資金國家自然科學基金(No. 81771887, 81771897, 81971586, 81901712)資助;四川省青年創新團隊計劃項目(2017TD0005);四川大學華西醫院135卓越學科項目(No.;ZYGD18013)。
相互競爭的利益沒有宣布。
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