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摘要
簡介由於依賴隨機對照試驗的局限性，強調了真實世界數據(RWD)在豐富衛生技術評估(HTA)證據方麵的潛在益處。盡管人們對RWD的興趣越來越大，但關於RWD如何應用於HTA的係統研究卻非常有限。本方案的主要目的是以透明和可重複的方式從國家健康與護理卓越研究所(NICE)的評估中提取相關數據，以確定NICE如何在腫瘤藥物評估中納入更廣泛的證據。
方法與分析2011年1月至2021年5月期間發布的評估按照納入標準進行。為本研究新開發的數據提取工具包括經濟評價的關鍵組成部分。信息是根據提取規則從識別的評估中提取的。數據提取工具將由另一位研究人員獨立驗證。將對提取的數據進行定量分析，以調查RWD在評估中的應用程度。這是第一個能夠全麵、係統地提取數據，以審查RWD使用情況的協議。
倫理與傳播這項研究於2019年11月14日(17315)由倫敦衛生和熱帶醫學學院倫理委員會批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上。
- 腫瘤學
- 衛生經濟學
- 衛生服務行政和管理
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數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
該協議能夠以透明和係統的方式提取數據，用於研究如何將真實數據(RWD)用於國家健康與護理卓越研究所(NICE)的評估，包括經濟評估可能使用RWD的所有不同方式。
這項研究有助於係統地了解過去10年在NICE評估中RWD的使用。
因為它關注的是癌症，所以研究方法和最終的發現在某種程度上是針對癌症的。
該議定書可以進行修改，以反映不同國家的衛生技術評估情況，盡管提取議定書並不完全適用於其他衛生技術評估機構的實踐，因為該議定書的大部分內容反映了NICE的評估過程。
由於數據提取是基於四種主要類型的評估文件，因此有可能遺漏與RWD有關的一些相關信息，但不太可能。
簡介
在過去的幾年裏，在醫療保健決策中，對真實世界數據(RWD)的興趣有所增長。1衛生技術評估(HTA)是指對衛生技術的臨床效果和成本效益進行係統評估。2 3衛生技術包括藥物、醫療設備、診斷、外科手術，以減輕健康問題和提高生活質量。4HTA需要有效和可靠的信息來評估這些技術。隨機對照試驗(rct)提供了主要的信息。5然而，由於新一代療法提出了一些評估挑戰，因此滿足rct的所有信息需求具有挑戰性。例如，當治療方案迅速擴大時，越來越不可能存在包含所有相關比較對象的隨機對照試驗。此外，rct的傳統設計可能不太適合新技術，例如那些針對罕見基因突變的技術，在這些技術中很難從臨床相關人群中招募患者。6此外，隨機對照試驗通常有嚴格的納入標準，降低了概括性。7從rct中獲取HTA所需信息的另一個障礙與生存外推有關。為了將隨機對照試驗的生存數據納入健康經濟模型，需要進行外推。8試驗持續時間越短，確定最合適的外推就越具有挑戰性。如果隨機對照試驗的生存數據基於非常有限的觀察期，那麼生存曲線的外推很可能無法預測長期效應。9
rct依賴的局限性突出了RWD在豐富HTA證據方麵的潛在好處。10這項研究的重點是由國家健康與護理卓越研究所(NICE)在HTA中使用RWD。尼斯在嚴格開發和應用科學方法來評估新的衛生技術以為其決定提供有力和公正的理由方麵獲得了國際聲譽。11更重要的是，NICE以其流程的透明度、對變化的響應性和使用最佳可用證據的承諾而聞名。12相關文件的結構便於識別關鍵信息，文件可在NICE網站上查閱。因此，對這些評估的審查可以提供決策所用證據的全麵信息。2020年4月，NICE表示打算在製定NICE指南時整合更廣泛類型的數據。13雖然它主要是一份意圖聲明，但在NICE實踐中並不是一個新的發展，因為NICE在製定其衛生技術指南時已經納入了各種已發表的科學證據。例如，英國審計數據(TA255, 2012)、醫院事件統計數據(TA559, 2018)和注冊數據，如愛丁堡卵巢癌數據庫(TA598, 2019)、監測、流行病學和最終結果計劃(TA562, 2019)已用於製定NICE技術評估(TA)指南。雖然在NICE指南中已經使用了廣泛的數據，但對於RWD如何使用以及在哪裏使用，以及在哪些情況下RWD被接受為相關的理解有限。需要進行研究以係統地調查RWD的使用模式，並了解其在NICE評估中使用背後的驅動力。
一些研究人員回顧了HTA機構的實踐14日15或報告在HTA中使用RWD。16然而，係統的研究很少。重要的信息缺失，例如他們如何在沒有選擇偏差的情況下納入文獻，哪些部分的證據被審查，他們是否明確定義了RWD，並證明或解釋了為什麼這個定義是相關的，以及在不同的實踐情況下如何比較不同的HTA係統。羅伯茨等討論了RWD在彌合證據差距方麵的潛在作用。17然而，他們通過一些例子說明了RWD的使用，而不是在使用RWD時提供當前實踐的更全麵的圖片。Bullement等最近回顧了RWD如何告知NICE的單個助教癌症藥物。18雖然本研究采用了更係統的方法來審查RWD的使用，但沒有提供數據提取表，作者隻關注真實世界的證據(RWE)如何影響成本效益分析，而不是如何使用RWE來支持或建立評估。由於本研究中所提供的關於審查過程的信息有限，目前尚不清楚所提供的信息是否提供了RWD使用的全貌。Bullement等包括2011年4月至2018年10月發布的113項單一技術評估(STAs)。隨著時間的推移，對RWD的興趣越來越大，它可能會錯過近年來的相關信息。需要此提取協議來幫助係統地從評價中提取數據，提高分析結果的可靠性，並允許更詳細地描述RWD的使用和分析影響其使用的因素。
為了降低數據采集不係統的風險，需要通過協議來保證數據提取的一致性。該方案的主要目的是以透明和可重複的方式從NICE評估中提取數據，以回答“NICE如何在腫瘤藥物評估中納入廣泛的證據”。“如果沒有適當的理由和操作規則，數據的提取可能不一致，有導致分析偏差的風險。”期望提取的數據是客觀的，較少的偏見。通過整合這些數據，後續的分析可以為RWD如何在NICE測試中使用的問題提供更可靠的答案。此外，該協議促進了豐富數據集的開發，該數據集不僅可以突出RWD已被使用的位置，還可以突出HTA過程中已使用的證據類型，符合NICE對納入廣泛證據的興趣。這些數據可以被分析來回答幾個研究問題，包括“RWD如何在NICE評估中使用”和“哪些因素與RWD使用的可能性增加有關”。
方法與分析
NICE評估文件的確定遵循納入標準(圖1)．信息是根據提取規則從識別的評估中提取的。詳細的提取規則可以在在線補充文件1．提取工具包括與證據相關的信息，如主要臨床證據特征和經濟評價模型等信息。使用該工具，將收集有關成本效益分析中哪些部分使用了RWD的信息。計劃對RWD和回歸分析的使用強度進行分析。數據分析預計從2022年1月開始，到2022年12月完成。
包含/排除標準。STA，單項技術鑒定。
RWD的定義
在NICE中提取RWD使用信息之前，需要明確RWD的定義。RWD是涵蓋廣泛類別數據的傘形術語。盡管RWD在文獻中被越來越多地提及，但對其定義並沒有達成共識。RWD的常用定義之一是美國食品和藥物管理局(FDA)的定義。19另一個被廣泛引用的關於RWD定義的研究是Makady等．1每個定義都具有用於數據提取的相對較大的操作靈活性。例如，公司有時會將1期臨床試驗表示為RWD。然而，這些數據很難為討論RWD在HTA中的使用提供見解。要求數據同時滿足這兩個定義有助於減少對RWD的隨意解釋。因此，本研究使用了一個定義，結合了Makady探索的收集RWD的研究設計的類別等以及FDA對RWD的定義側重於常規收集的數據。在本研究中，RWD被定義為從非實驗環境中常規收集的與患者健康狀況和/或醫療保健服務相關的數據。
第一步:評估選擇
研究的第一步是確定符合資格標準的NICE TA指南。助教指南可於NICE網站(www.nice.org.uk)．本研究重點研究了四類鑒定文件，最終範圍、製造商提交、證據審查小組報告和最終鑒定確定。審查這些文件，以確定RWD是否用於確定經濟評價的任何組成部分。
數據源
本研究僅包括腫瘤藥物的STAs。圖1顯示包含和排除標準。一個目的是了解RWD在評估過程中是如何以及在哪裏被使用的。因此，評估過程必須相同。然而，STA和多重技術評估(MTA)過程有很大的不同。MTA有不同格式的評估文件，以評估用於一種或多種疾病的幾種藥物或治療方法。在MTA過程中收集相同的信息具有挑戰性，因為不同的參與者負責製作和審查主要證據。20.此外，sta是實踐中的主要形式，占腫瘤學評估的93%。mta的數量很少，隻有18個腫瘤評估，限製了mta和STAs在RWD使用方麵的比較範圍。因此，本研究的重點是評估單一治療的STAs。它還將分析限製在2011年1月至2021年5月之間發布的評估，以便有足夠長的時間來捕捉RWD如何使用的潛在變化，但也認識到早些年的sta可能不太感興趣，因為對RWD的熱情基本不存在。在這裏，指南發布日期指的是最終鑒定確定文件(FAD)的發布日期，FAD可以被視為證據綜合過程的終點(在沒有成功上訴的情況下)。
分離操作
根據納入和排除標準，評估被確定。在這些評估中，一些TAs有一個以上的臨床指征或涉及聯合治療。在評估中，不同的患者群體可能使用了不同的證據。因此，這些評估被臨床條件或治療線分開，並進行審查，以避免丟失信息。例如，用於複發鉑敏感卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌維持治療的奧拉帕尼(NICE TA620)針對不同的適應症有兩個單獨的推薦。雖然有BRCA1或BRCA2突變的患者，並有三個或更多療程的鉑基化療有資格接受治療，但有BRCA1或BRCA2突變的患者，並有兩個療程的鉑基化療，可以使用癌症藥物基金內的治療。因此，這些指標被單獨納入分析。
步驟2:數據提取
製定了詳細的方案來指導每次評估的基本數據提取，以便以係統和可重複的方式調查RWD在NICE TAs中的使用。該方案旨在從製造商提交的報告(製造商的成本效益分析)和最終評估文件(委員會首選的模型)中提取關於在何處使用RWD的信息，並確定委員會在這些評估中支持使用RWD的程度，並了解哪些因素與支持或不支持其使用有關。圖2顯示數據提取模板的結構。綜上所述，提取工具由一般信息、解釋變量和結果變量三部分組成。興趣的結果是RWD的使用。結果變量記錄了對經濟評價的不同要素使用或不使用RWD。基本案例分析和敏感性分析中的信息將分別提取。該工具包括經濟評估的所有重要因素。該研究將分析數據，以調查在NICE評估中使用RWD的模式，以及幾個因素與RWD使用之間的關聯。解釋變量是根據第4步:數據分析中提出的假設提出的。提取模板中的所有項以及如何對它們進行編碼在術語表(在線補充文件1)．為了傳達要提取的信息類型，術語表中提供了一些來自預備審查的示例。
數據提取框架。* MS的公布日期:製造商提交文件中注明的製造商提交的日期。ERG，證據審查小組;FAD，最終鑒定確定文件;隨機對照試驗。
參數和非參數的使用
該協議區分了兩類結果變量，參數化和非參數化RWD使用。RWD的參數化使用是使用這些數據來定義經濟評估中特定變量的數值，而非參數化使用是使用數據來開發模型結構或確定評估的範圍。例如，當RWD用於估計生存期時，這將被計算為與臨床結果相關的參數使用(總生存期/無進展生存期)。由於成本-效果分析可以使用不同的數據，因此分別審查和記錄幹預組和比較組的參數使用情況。RWD非參數使用的一個例子可以在palbociclib對先前未經治療、激素受體陽性、her2陰性、局部晚期或轉移性乳腺癌的評估中找到(NICE TA495)。在這一評估中，該公司使用了來自醫療記錄研究的信息，以確定在經濟模型中假設的後續治療。本案例被認為是非參數使用，因為RWD用於指定處理順序，而不是後續處理的數量和成本。
參數化和非參數化RWD的使用和不同的類別所示圖2通過強調可能使用RWD的不同方式，促進更一致的數據提取，並在測試有關RWD使用的假設時提供更大的靈活性，並探索測量RWD使用強度的方法。
編碼
提高數據提取可靠性的一個關鍵問題是要識別多少不同的變量，以及如何精細地劃分對這些變量的潛在響應。為了不丟失信息，一種選擇是使用許多具有二進製響應的不同變量。另一種選擇是合並許多變量，但具有多級響應。該編碼係統的優點包括避免信息丟失，並將評估過程中使用的“相似”信息分組在一起，以建立RWD使用模式。這與在編碼中不使用多個響應的原因密切相關。模板采用“包含所有並結合瑣事”的方法。它有助於包括所有可能使用RWD數據的相關變量，而且還可以通過合並不必要的瑣碎變量來更簡潔地列出變量，以便可以具體分析提取結果。根據RWD的參數化和非參數化兩種類型，仔細搜索可能使用數據的區域。作為提取結構的主幹，區分兩個類別有助於係統地搜索每個組件。在參數化使用下，對臨床效果、健康效用和成本以及醫療資源的使用進行了徹底的審查。 After sorting variables, they were aggregated if the information is minor and can be categorised into one variable. The area where aggregation is mostly required is resource use. In order to reflect routine clinical practice, especially the cost part has naturally incorporated RWD into the analysis. Estimates of unit costs are usually informed by the National Health Service (NHS) reference costs (a form of RWD) and thus in order to provide a more sensitive measure of the use of RWD the extraction template focuses on resource use (with respect to cost). However, the measures of resource use are not fully differentiated. Different health technologies include different elements of resource use reflecting their characteristics. Distinguishing all resource use is not an accurate way to understand why and how RWD were used. Although all individual resource uses are not identified, some resource uses, which can be critical in appraisals are differentiated. Variables such as volume of treatment or dose adjustment have potentially critical impacts on the result of economic evaluation. Therefore, these variables are separated from overall resource use.
步驟3:驗證數據提取工具
數據提取工具將由另一名研究人員獨立地重複評估隨機樣本(占所有評估的20%)的數據提取。這種驗證需要檢查數據提取的可複製性和提取工具的清晰度。研究人員之間的任何分歧都將通過討論來解決。驗證過程後的同行討論不僅對檢查該方案的清晰度很重要，而且對調查因信息不清楚而引起的任何偏差也很重要。這將有助於查明在數據提取中可能出現更高程度的主觀性的地方。
第四步:數據分析
提取的數據將以兩種不同的方式進行定量分析。首先，計數和比例將總結RWD在評估中使用的位置和方式。這將通過對RWD使用強度的分析來補充，以探索RWD使用模式隨時間的變化以及癌症類型的差異。除了描述性統計之外，還將研究年份和RWD使用強度之間的關聯。其次，將進行回歸分析，以調查哪些因素與公司提交的RWD使用較多有關。作為方案開發的一部分，對一些評估文件進行了審查，以確定與RWD使用潛在相關的因素。確定了五個因素，並製定了關於RWD使用增加的假設(圖3)．
關於增加使用真實世界數據(RWD)的假設。國家健康和卓越護理研究所;TA，技術鑒定。
方法論的問題
這種數據提取協議的設計，在評估中可靠地重複提取信息，將使我們能夠更係統地審查使用RWD的證據，而不是通過進行幾個案例研究來獲得。然而，可以預見一些方法上的挑戰。本節將討論這些挑戰以及如何緩解這些挑戰。
問題1:信息表述不清楚
總的來說，NICE評估清楚地描述了證據綜合中使用的數據。然而，有時搜索過程可能沒有很好的記錄，信息的確切來源可能不清楚。進行了係統的文獻綜述，以確定評估中的所有相關證據。臨床有效性證據被仔細檢查和詳細描述，明確納入和排除研究的原因。另一方麵，對資源使用和費用信息的係統檢索通常列舉了各種研究，並附有書目信息和摘要，但有時缺少對保健費用的次要組成部分的批判性審查。雖然製造商提供了評估結果，但一些製造商提交的材料沒有明確說明是否使用了某項研究來確定構成健康狀態成本的資源使用要素。然而，對於所使用的證據，主要是關於資源使用的證據，似乎很少有明確的聲明。
問題2:聚合級別
一個重要的問題是最合適的聚合級別。這在醫療保健費用方麵得到了最好的說明。有可能為每一項費用(區分全科就診、住院頻率等)設置一個變量，表明使用或不使用RWD。在相反的極端，可以有一個單一的成本變量，它表明RWD是否用於成本的任何元素。度量越聚合，信息損失就越大，但成本的某些要素比其他要素重要得多，如果不嚐試聚合，使用RWD的潛在分析將大大增加。目前的方案試圖平衡不同級別聚合的利弊，方法是將幾個要素合並為健康狀態成本變量，但區分成本的其他重要組成部分，如治療量、劑量調整和不良事件的資源使用。
問題3:對RWD的定義沒有共識
本研究使用的RWD定義合並了FDA和Makady的定義等．本研究中使用的定義的獨特之處在於從“非實驗性研究”中“常規收集”數據。雖然這一定義為本研究提供了一個具體而明確的定義，但對於RWD的最佳定義尚未達成共識。即使是相同的定義也可以有不同的解釋。例如，一些研究人員將FDA定義中的常規收集解釋為“在常規護理中收集”，而另一些人則將其解釋為“數據收集的頻率”。“其他研究人員可能更喜歡RWD的其他定義，所提取的數據也會受到所選RWD定義的影響。”雖然考慮了使用RWD的多個定義，但它會產生實際問題，例如增加潛在分析的數量，並使數據提取時間更長。盡管所選擇的定義可能會受到其他持不同觀點的研究者的質疑，但各種定義在很大程度上是重疊的。因此，當使用不同的定義時，提取的數據不太可能出現明顯的分歧。
設計以減輕方法問題
已經設計了一些操作規則，以盡量減少數據提取中遇到的方法問題可能帶來的偏差。首先，“不清楚”被單獨記錄，以便對RWD的使用提供更準確的描述。然而，出於數據分析的目的，我們預期將這些實例視為“無RWD”，因為代碼不清楚不能獨立分析。此外，在分析中有一個不明確的類別不太可能提高數據質量，因為我們預計這個問題將在很少的評估中出現。此外，評估文件中沒有明確記錄的信息通常對證據綜合來說不是重要信息。這種方法(提取所有相關信息，為分析提供有意義的數據)也與本研究使用二進製代碼進行分析的原因密切相關。將代碼級別分解為幾個小部分可以促進數據提取。然而，這更有可能增加複雜性，因為微不足道的信息是單獨記錄的。提取的瑣碎數據應該基於另一個操作規則進行解釋。它的誤差會增加，尤其是在檢驗假設時。 For these reasons, the benefit of using multilevel codes does not outweigh the benefit of binary codes while separation is much more time consuming. Instead of adapting multilevel codes, this study will adopt an alternative approach, an intensity analysis which helps to identify important differences within the diverse patterns of use of RWD. When looking at the pattern of use of RWD, the intensity of use will be analysed. Simply counting the number of times RWD are used is not an accurate way to understand why and how RWD were used. Alternatively, this study focuses on variables which are potentially important determinants of cost-effectiveness in appraisal. Variables such as survival outcome, volume of treatment and choice of comparators are more likely to influence estimated cost-effectiveness. Especially, the survival outcome is the most important information in both clinical and cost-effectiveness as well as one of the controversial areas where to use RWD. The intensity analysis is a framework to show whether RWD are used in these components alongside the quantity of the use of RWD. It can offer more benefits in deeper understanding of the use of RWD than counting all miscellaneous uses of RWD.
優勢和局限性
據作者所知，這是第一個調查RWD在NICE評估中使用程度的研究方案。它允許提取信息的實踐是可複製的、係統的和透明的。加強數據提取的可重複性和透明度，可以通過更準確地解釋和使用調查結果，最大限度地了解隨鑽測量的使用情況。該協議可能與研究人員或HTA機構有關，他們旨在了解英國HTA如何使用各種數據資源。對使用該協議生成的數據進行分析，可以提供10年來RWD在NICE評估中的使用情況的詳細情況。此外，研究結果可以為NICE正在進行的工作增加價值，以擴大評估中使用的證據。
該方案有局限性，它已開發用於研究RWD在腫瘤藥物NICE評估中的使用。因此，數據提取方案可能不完全適用於其他疾病領域的評估或其他HTA機構的不同實踐。由於文檔根據每個國家的上下文有很大不同，因此提取與在英語上下文中相同的信息可能是不可行的。然而，許多區別具有更廣泛的應用，例如，RWD的參數和非參數使用，以及在經濟評估中可能與尋找RWD的使用相關的分類。此外，這些假設可能有更廣泛的應用。結果將具體到NICE，但除此之外，這項研究的結構有更廣泛的應用。雖然不能完全轉換，但該協議可以修改以用於其他HTA上下文中。最後，該協議主要關注四個主要文檔。相關RWD可能出現在澄清或技術參與階段。有可能有一些關於RWD使用的信息在四個主要文件中都沒有報道。 However, only a small number of such cases are anticipated. If RWD are critically used in a revised model and the committee thinks it is an important change, this evidence is likely to be addressed in the FAD.
倫理與傳播
這項研究於2019年11月14日(17315)由倫敦衛生和熱帶醫學學院倫理委員會批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
作者感謝Alec Miners博士和David Lugo-Palacios博士就數據提取的清晰度和驗證過程提供的有用建議。
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者兩位作者都為研究的概念化和設計做出了貢獻。JK起草了協議手稿。JC修改了手稿中重要的知識內容，並對方法論做出了貢獻。
資金JK由卑爾根大學癌症生物標誌物中心支持，由挪威研究委員會資助(223250)。資助者沒有參與方案的設計或提交方案發表的決定，他們也不會參與研究行為的任何方麵。
相互競爭的利益沒有宣布。
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