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文摘
目標目前尚不清楚維生素D狀況是否與癌症風險有關。我們使用實驗室研究了這種關係,管理和調查數據。
設計回顧性隊列研究。
設置所有保健設置在卡爾加裏,加拿大亞伯達省及周邊農村社區。
參與者病人檢測血清濃度從2009年到2013年沒有過去的癌症診斷但心電圖和身體質量指數從測試包括±3個月。年齡,性別,意思是小時的日光在月的測試與人口普查傳播地區2011年的社會經濟地位來衡量指標。
主要和次要結果的措施出院診斷為癌症,主要癌症(直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、皮膚)和其他癌症> 3個月從測試從2009年到2016年。Cox比例風險模型被用來研究協會與事件癌症在調整了潛在的混雜因素。交互測試用乘法計算。
結果在72 171例,有3439癌症診斷的平均5.9年。調整後,血清維生素D 25-OH四分位數的增加顯著增加任何癌症和主要的風險,但是,這是完全由皮膚癌的風險增加(Q4 vs Q1: HR = 2.56, 95%可信區間1.70到3.86,p < 0.01)線性趨勢。這個協會在加強與更高比例的非公民個人居住在社區,新移民,可見(白人)少數民族和那些沒有說加拿大官方語言(英語或法語)在家裏。
結論高維生素D狀況與皮膚癌的風險更大在一個大型社區人口因心血管疾病而接受調查。這種聯係可能是由於陽光照射和可以修改社區補充維生素D的變化。
- 流行病學
- 臨床化學
- 統計數據和研究方法
數據可用性聲明
合理的請求數據。
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本研究的優點和局限性
我們組裝一個大社區病人連接病人的回顧性隊列研究實驗室,全國性調查和醫院高公共行政數據在時間和醫學興趣缺乏維生素D,以及相應的檢測率高血清濃度的實驗室。
鏈接允許我們控製身體質量指數,一個糊塗的濃度D-chronic疾病關係和探索協會根據基層社會經濟因素的變化與維生素D補充使用。
作為我們的研究僅限於病人收到了心電圖,它可能不是generalisable所有患者。
介紹
缺乏維生素D被定義為血清25-OH(羥基)維生素D濃度< 50 nmol / L,1 2導致減少膳食鈣和磷酸鹽的吸收和增加的風險,成人兒童佝僂病和軟骨病。1相反,維生素D中毒通常被認為發生超過250 nmol / L-when血鈣過多的症狀開始出現。3
維生素D缺乏相對普遍,特別是在北緯地區人們經驗沒那麼強烈的太陽輻射,花更多的時間在室內由於寒冷的冬天經曆長時間的黑暗。4在加拿大,33%的居民可能缺乏維生素D。5因此,仍存在顯著的興趣是否缺乏維生素D與許多常見diseases-particularly癌症。
薈萃分析的前瞻性群組研究表明,缺乏維生素D會增加多種類型的癌症的風險,包括癌症,6結直腸癌、7膀胱癌8頭部和頸部癌症,9肝癌10也因癌症死亡。11這些協會已經被解釋為在體外和體內維生素D的活性形式的影響(1,25哦2二羥維生素D),促進細胞分化,減少癌症細胞生長,促進細胞死亡(凋亡),減少血管生成。12然而,協會也可能的混雜因素的存在解釋了與維生素D缺乏和更高的患癌症的風險。
例如,肥胖是一個水槽和血清濃度的稀釋劑13以及幾種類型的癌症的危險因素。14因此,調整一些衡量肥胖的(例如,身體質量指數(BMI))通常被認為是必要的控製偏差在血清流行病學研究體內25 -羥維生素D濃度和癌症的風險。1有趣的是,低社會經濟地位(SES),同時也缺乏維生素D的一個危險因素15和癌症,16很少控製可能是因為它是非同尋常的測量在流行病學研究。
曆史性的流行病學研究結果的有效性的不確定性從而導致美國醫學研究所表明,維生素D狀況之間的關係的證據,不屬於骨骼的慢性疾病不符合標準建立因果關係。1然而,維生素D狀態仍然可以是一個有用的和方便的癌症風險標記如果它與癌症風險是獨立於其他一般因素和測量中觀察到大量的獨立生存的個體。
因此,我們的目標是(我)檢查血清濃度之間的關係(維生素D的主要傳播形式)和患癌症的風險在一個大型社區的人口,(2)調整重要的混雜因素如肥胖和SES和(iii)測試協會是否修改這些和其他因素。
材料和方法
病人和公眾參與
由於設計的研究,因為我們沒有收集原始數據,我們沒有涉及到病人或公共設計、行為或彙報我們的研究。
人口,主要暴露變量和協變量
我們使用了歐洲核子研究中心(堪薩斯城,密蘇裏州,美國)年實驗室信息係統(LIS)來識別那些血清濃度的結果與一個測試日期從2009年12月8日到2013年4月1日。這個數據庫包含所有實驗室結果病人測試在卡爾加裏,加拿大亞伯達省(~ 140萬人口)以及周圍的農村社區。的這項研究中,人體內25 -羥維生素D測試我們任何命令醫生的高可用測試卷(16 ~ 000 /月)反映了強勁的公共和醫療缺乏維生素D的興趣。對於這些患者,我們保留數據隻對那些有一個心電圖因為這些病人自報的身高和體重計算進入李家BMI(體重公斤/ (m高度)2)。然後我們提取的年齡、性別和省級醫療數字鏈接到醫院行政結果數據和郵政編碼。維生素D狀況是與日曬有關,我們也計算平均小時的日光在人體內25 -羥維生素D的測試基於公開數據為每個人。17這樣做的好處是,我們可以調整人體內25 -羥維生素D對短期的變化與季節性變化在陽光照射的時間測試。所有血清濃度進行了測試DiaSorin (Saluggia、意大利)聯絡總人體內25 -羥維生素D自動免疫分析平台,主要是檢測人體內25 -羥維生素D3。18這個試驗是驗證的性能使用指南的臨床實驗室標準協會(美國馬裏蘭州安納波利斯結)。總不精確是大約7%,結果從外部能力調查樣本維生素D的外部質量評估方案都同齡群體意味著總容許誤差區間內(< 20 nmol / L:±5 nmol / L;≥20 nmol / L:±15 nmol / L)。
普查傳播區域(CDA)水平的SES共獲得自2011年加拿大全國家庭調查郵政編碼後CDA轉換。我們提取比例的CDA居民(i)加拿大公民,(ii)最近的移民,(3)可見(白人)少數民族(iv)那些說語言除了英語和法語(加拿大官方語言)在家裏,(v)那些擁有高等教育,(vi)那些目前采用和CDA(七)家庭收入中值。
結果
住院出院診斷和日期從放電文摘數據庫和國家獲得門診通過阿爾伯塔省衛生服務報告係統。癌症事件被定義為第一個和最負責任的(主要)診斷的癌症(國際疾病分類,十修改代碼:C00.x-C97.x),如果病人出院活著還是死於醫院。我們進一步細分“任何癌症”到“主要癌症”19(乳房(C50.x),結腸直腸(C18.x-C21.x)、肺(C33.x-C34.x)、前列腺(C61.x)和皮膚(黑色素瘤:C43。x, non-melanoma: C44。x, C46.x)20.特定的腫瘤(乳腺癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌和皮膚)和其他癌症的定義以外的任何癌症的主要癌症。在分析的時候,結果數據,直到2016年12月31日。
數據清理
我們隻有第一個測量人體內25 -羥維生素D來捕捉曆史維生素D狀況,更有可能與癌症有關的風險比維生素D狀況後補充,以應對缺陷的早期診斷。患者如果BMI是衡量刪除超過±3個月從人體內25 -羥維生素D測試或在頂部和底部的百分位數。癌症患者發生之前或人體內25 -羥維生素D測試3個月內被淘汰建立暫時性和減少或治療行為變化的影響(包括補充)對亞臨床或以前的疾病。所示的隊列設計圖1。
隊列的設計。血清濃度的測量是在2009年和2013年之間。2011年普查傳播地區社會經濟地位反是測量。體重指數、體重指數。
統計分析
病人特征列表根據血清人體內25 -羥維生素D濃度的四分位數。線性趨勢對個人層麵數據使用線性和邏輯回歸進行評估。協變量線性趨勢CDA-level SES評估使用泊鬆回歸CDA占患者的聚類,並使用一個三明治估計量方差計算。
癌症血清濃度四分位數和事件之間的關係是評估使用Cox比例風險模型,隨著時間的推移,人體內25 -羥維生素D從測試到目前為止的癌症診斷或審查(2016年12月26日),隨訪時間。分析主要的和特定的癌症,包括其他的癌症,那些沒有結果感興趣的還包括那些沒有任何其他癌症的診斷。我們調整了年齡、性別、體重指數、平均小時的日光在月的測試和CDA-level SES協變量在不同的模型。協變量模型調整CDA-level SES CDA占患者的聚類,並使用一個三明治估計量方差計算。因為我們八個獨立的癌症檢查結果,Bonferroni調整(0.05/8)應用於減少名義意義p < 0.05, p < 0.00625閾,以減少錯誤。我們測試了每個變量的比例風險假設協變量插入時間(例如,人體內25 -羥維生素D四分位數×日誌(時間))模型。如果時間不達到標稱的意義,他們包括在所有分析結果對於一個給定的模型。21
對濃度D-cancer聯係到了Bonferroni-corrected閾值的意義,我們探索可能的交互使用乘法術語反是Cox模型,使用名義意義閾值和評價它們。為了方便起見,協會被這些協變量的中位數分層。最後,我們進行了靈敏度分析,我們排除了參與者25-OH維生素D濃度100 nmol / L或更高版本,因為這些人可能更容易服用維生素D補充劑。22
所有數據分析使用統計分析軟件(SAS V.9.4)。
結果
排除後(圖2),有72 171名患者進行分析和3439年癌症診斷(主要= 1719;乳房= 518,結直腸= 317,肺= 192,前列腺= 330和皮膚= 362(黑色素瘤= 58,non-melanoma = 304);其他= 1720)在一個平均5.9年的隨訪。癌症診斷後發生的平均3.0年。有2849 CDAs。大約有31%的患者維生素D不足(即,人體內25 -羥維生素D血清< 50 nmol / L)。
病人排除導致分析隊列。體重指數、體重指數。
平均年齡和月期間的白天測試與血清濃度顯著增加四分位數,而男性的比例和平均體重指數顯著降低。我們還發現,人體內25 -羥維生素D血清在冬天最低當測試(值= 61 nmol / L)和夏季(值= 69 nmol / L)。在CDA-level SES,意味著加拿大公民的比例,與高等教育,采用個人和家庭總收入中值顯著增加人體內25 -羥維生素D與四分位數而新移民的平均比例,可見少數民族和那些在家使用非官方語言顯著下降(表1)。所有的癌症病例的比例顯著增加人體內25 -羥維生素D在四分位數(表1;趨勢p < 0.001)。
三個Cox比例風險模型被用來進一步評估協會的人體內25 -羥維生素D和癌症風險:模型1:調整了年齡,模型2:模型1調整性別、體重指數、平均月期間的白天測試和模型3:模型2調整CDA-level SES反是。維生素D四分位數達到比例風險的假設(即無顯著交互時間)在每個模型中,然而幾個反是不協變量,因此模仿使用時間在每個模型。
在調整了年齡,與任何癌症協會,主要癌症、乳腺癌和皮膚癌Bonferroni意義超過了閾值(表2;趨勢p < 0.00625)。進一步調整性別、體重指數、平均每天數小時的日光月測試期間導致協會與乳腺癌成為Bonferroni與閾值(表2)。協變量的額外調整CDA-level SES導致任何癌症,主要癌症和皮膚癌剩餘重大Bonferroni閾值。重要的是,與主要癌症不再是重大後刪除的皮膚癌病例(趨勢p = 0.15),證實這種聯係是由該協會與皮膚癌,這是最強的。與之相比的血清濃度最高四分位數的參與者患皮膚癌的幾率也高了2.56倍為協變量調整後。類型的皮膚癌的分析產生了類似的non-melanoma協會,但是黑素瘤協會並不重要,要麼significance-perhaps閾由於少量黑色素瘤在我們的研究中(n = 58;結果未顯示)。
我們觀察到四個名義上重要的人體內25 -羥維生素D四分位數之間的相互作用和CDA-level SES反是皮膚癌的風險(表3)。CDA-level非公民的比例增加,新移民,可見(白人)少數民族和那些沒有說官方語言(英語或法語)在家裏,人體內25 -羥維生素D的個體層麵的關聯和皮膚癌症的風險更大。
切除11 154名參與者與人體內25 -羥維生素D濃度的至少100 nmol / L刪除大量的癌症病例的四分之一,血清維生素D濃度(任何癌症:−66%,主要的癌症:−66%,乳腺癌:−59%,結直腸癌:−70%,肺癌:−74%,前列腺癌:−67%,皮膚癌:−66%,其他癌症:−66%)。雖然這並沒有改變我們的總體結果,對任何和主要癌症不再重要,Bonferroni閾值,並與前列腺癌和其他癌症協會不再borderline-significant或重要的名義門檻。隻剩下皮膚癌的協會重大Bonferroni閾值,和實際上是加強人力資源/四分位數變化1.33;95%可信區間1.17到1.50;趨勢p < 0.001)。重複使用血清的敏感性分析人體內25 -羥維生素D作為連續變量產生了相同的結果。
討論
在一個社區人口調查心血管疾病的患者,高血清人體內25 -羥維生素D增加患皮膚癌的風險。本協會成為更強的非公民的CDA-level比例,新移民,可見(白人)少數民族和那些不在家說官方語言(英語或法語)增加。對前列腺癌和其他癌症很弱,可能是因為機會。
維生素D(維生素D2維生素D +3),可皮膚合成維生素D3)從7-dehydrocholesterol和紫外線(UV)輻射或通過飲食(維生素D2或維3),經曆了兩個羥基化的生物活性1,25-dihydroxyvitamin D (D2+ D3;骨化三醇)。231,25-Dihydroxyvitamin D與維生素D受體結合目標組織,導致增加鈣和磷酸鹽的更新從小腸,通過加強和增加鈣動員骨破骨細胞活動。23然而,人體內25 -羥維生素D (D2+ D3)反映出一個人的真正的維生素D狀況從內生和外生的來源,因為它長半衰期(大約2 - 3周和4 - 6小時,25-dihydroxyvitamin D),其高濃度(大於1 1000倍,25-dihydroxyvitamin D)及其抗代謝變化。23
在動物實驗中,1,25 dihydroxyvitamin D細胞具有重要影響,可能降低癌症的風險或減緩其發展。12這些都被認為是證據表明血清濃度與癌症風險之間的聯係中確定流行病學研究表示因果關係。然而,流行病學研究容易測量的或殘餘混雜因素與維生素D缺乏和增加患癌症的風險(如肥胖、SES低)。他們也容易反向因果關係,特別是因為低血清濃度在一定程度上可能是不健康的一個標誌。24日25日這可能導致患者亞臨床癌症或其他疾病成為缺乏維生素D。基因變異,適度降低人體內25 -羥維生素D,在大多數情況下,不會增加患癌症的風險在孟德爾隨機化研究中,代謝途徑這傾向於支持這一假設。然而,在隨機對照試驗中,維生素D補充稍微降低癌症死亡率。29 30例如在維生素D和歐米伽- 3試驗(至關重要的),每天2000 IU維生素D的補充3顯著降低的風險轉移或致命癌症與安慰劑相比,這個效果是更強的個體正常BMI(即< 25公斤/米2)。31日綜上所述,而維生素D狀態之間的關係和癌症發病率可能部分是由於混淆和反向因果關係,維生素D狀況可能有因果聯係從癌症死亡風險。
有一個完善的維生素D狀態之間的關係和日曬。32例如,血清人體內25 -羥維生素D濃度可能超越100 nmol / L在個體執行擴展戶外活動在美國中部。33然而,這個濃度是難以實現在不補充地方白天時間短(如在更高緯度)和陽光是較弱的(例如,在低海拔)。22陽光照射的也是最重要的風險因素皮膚黑色素瘤和non-melanoma cancer-particularly個體與淺膚色。34這是因為在陽光紫外線輻射誘發皮膚合成維生素D,並賠償其DNA由黑色素沒有采取足夠的保護措施。35正如預期的那樣,人體內25 -羥維生素D濃度較高的血清與皮膚癌的風險更高的前瞻性群組研究在最近的薈萃分析。36雖然結果孟德爾隨機研究表明這不是一個因果關係,37 38血清人體內25 -羥維生素D濃度仍可能是有用的作為一種皮膚癌風險標誌,因為它的濃度與日曬有關。
在我們的研究中,我們發現了一個積極的協會之間的血清濃度和皮膚癌的風險,這是不變但強大的個體CDAs更高比例的非公民,居住在新移民,可見少數民族和那些不在家說官方語言。這可能是因為生活在這些社區的人不太可能服用維生素D補充劑,39 40這將使他們的血清人體內25 -羥維生素D濃度比supplementation-resulting代表陽光照射在一個強大的整體與皮膚癌的風險。有趣的是,切除患者25-OH維生素D濃度的100 nmol / L或更高版本加強了與皮膚-顯示我們可能確實刪除個人更有可能是服用維生素D補充劑。在非哺乳婦女的一項研究中,每日口服補充5000 IU /天1月上調血清濃度高於100 nmol / L。41
本研究有一些優勢。首先,我們使用輔助數據可用來組裝一個大型社區患者的回顧性隊列而做出一些限製和排除,以減少偏見。第二,雖然這人口隻包括病人心電圖,任何病人體內25 -羥維生素D測量是合格的列入。在測試期間,我們的實驗室經曆了非常大量的血清濃度testing-likely因為大量維生素D的興趣。第三,我們調整了幾個潛在的重要的混雜因素,包括的意思是白天在月的測試中,BMI和基層SES和檢查的變化顯示血清濃度與癌症風險之間的聯係。
本研究也有一些局限性。首先,基於二次數據,我們有一個有限數量的變量和測量時無法控製。重要的是,我們不知道如果病人補充維生素D。補充人體內25 -羥維生素D提升血清中缺乏維生素D的人,包括那些因為低日照不足,因此在低患皮膚癌的風險。包括這些人在我們的研究中會削弱強大生物的關係,我們和其他人之間觀察到的陽光照射,人體內25 -羥維生素D血清濃度和皮膚癌的風險。因此,我們可能低估了真正的協會study-especially因為我們觀察到變化在這個協會根據社區因素相關的補充使用,並加強這種聯係後刪除患者血清人體內25 -羥維生素D濃度100 nmol / L或更高。我們還包括隻有一個測量血清人體內25 -羥維生素D的患者在我們的研究中。然而,即使是一個單一的測量可能是有用的在平時代表地位由於其溫和的、數量化(槍兵的R,組內相關係數= ~ 0.6)在相似的時期作為我們的研究。42使用第一個測量也可能更好代表曆史維生素D狀況更可能與癌症有關的風險比最近的變化響應診斷不足的補充。有趣的是,我們沒有發現任何改變在我們協會根據人體內25 -羥維生素D之間的運行時間測試和癌症診斷結果表明我們的單措施可以充分估計維生素D狀況。其次,作為我們的研究是觀察性的,我們不能確定濃度D-cancer是因果關係。然而,這不是一個客觀的研究也不是它甚至可以實現的。第三,盡管我們不包括參與者沒有BMI和心電圖,我們覺得獲得BMI是至關重要的減少bias-even如果是基於自我報告。我們隻保留參與者BMI測量在一個短的時間內(±3個月)從人體內25 -羥維生素D測量最大化其體內25 -羥維生素D濃度的相關性。然而,由於ecg用於確定心血管疾病的存在,我們的人口會對心血管疾病和癌症風險升高,因為許多心血管疾病的風險因素也癌症的危險因素(例如,不良的飲食習慣)。43
結論
高維生素D狀況與皮膚癌的風險更大在一個大型社區人口因心血管疾病而接受調查。這種聯係可能是由於陽光照射,可能由社區的變化修改補充。
數據可用性聲明
合理的請求數據。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
卡爾加裏大學的這項研究是通過聯合衛生審查倫理委員會(25065年倫理ID)。本文研究是按照世界醫學協會道德規範(赫爾辛基宣言》)。
引用
腳注
推特@ldekoning
貢獻者LdeK、司法院和CN設計研究。LdeK獲得數據。客戶至上、碼和LdeK進行了統計分析。司法院,LdeK碼和CN解釋數據。LdeK和司法院起草了手稿。司法院、碼、CN LdeK極度修訂和批準了最終版本的手稿。LdeK監督這個項目,獲得資金和充當擔保人。
資金這項工作是支持的部分資金來自阿爾伯塔的MSI基礎LdeK格蘭特(# 871),和夏季獎學金獎項從卡爾加裏司法院實驗室服務和卡爾加裏大學的。
免責聲明所有的資金來源沒有參與這項工作。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。