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目標我們評估了安全、耐受性、藥物動力學、初步抗腫瘤活性和藥效學danvatirsen反義寡核苷酸目標信號傳感器和轉錄激活3 (STAT3),單一療法和danvatirsen + durvalumab antiprogrammed細胞死亡配體1單克隆抗體,在先進的固體惡性腫瘤患者。
設計第一階段,開放研究有兩個軍團。
設置在日本兩個中心。
參與者≥20歲的日本人,組織學證實堅實的惡性腫瘤,肝細胞癌除外,耐火材料標準治療。
幹預措施在隊列1中,患者接受danvatirsen單一療法;在隊列2中,患者接受danvatirsen + durvalumab聯合治療。
主要和次要結果的措施主要終末點是基於安全性和耐受性不良事件(AEs)。二次端點藥物動力學,免疫原性、抗腫瘤活性和藥效學。
結果11個病人分配到治療和包括在分析中。Danvatirsen劑量減少隊列2中隻需要對肝髒功能異常(丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST) / gamma-glutamyl轉移酶(γGT)增加),中性粒細胞計數減少和血小板減少。一個病人經曆了三年級ALT、AST增加,嗜酸性粒細胞作為dose-limiting毒性的新外觀。AEs被報道在90.9%(10/11)的患者。通常AEs因果相關報道danvatirsen是血小板減少(60%(3/5))和ALT AST /γGT增加(50%(3/6))在組1和2,分別;沒有一個是durvalumab有因果聯係。一個嚴重AE發生在隊列1(胰腺炎;不相關的研究治療)。一例ALT AST /γGT增加發生在隊列2中,導致停藥。沒有AEs導致死亡。 Danvatirsen did not accumulate in plasma after multiple dosing. In cohort 2, three patients had disease control at 12 weeks and one had unconfirmed partial response. STAT3 expression tended to decrease regardless of monotherapy or combination therapy.
結論Danvatirsen被日本先進的固體腫瘤患者耐受性良好作為單一療法並結合durvalumab。沒有出現新的安全信號。
試驗注冊號碼NCT03394144;ClinicalTrials.gov。
- 臨床藥理學
- 遺傳學
- 臨床試驗
- 腫瘤學
數據可用性聲明
合理的請求數據。這手稿中描述數據基礎研究結果可以獲得符合阿斯利康的數據共享政策描述https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這項研究是第一個報道的安全性和初步療效數據結合danvatirsen / durvalumab在日本病人治療。
基於之前的第一階段研究結果在亞洲,我們排除肝細胞癌患者提出,通過這樣做,我們將避免可能的混雜因素,促進毒品hepatoxicity的檢測。
樣本量太小,有限的抗腫瘤活性和免疫原性的解釋結果。
介紹
信號傳感器和轉錄激活3 (STAT3)信號被認為是司機的癌症發展和進展通過目標基因的轉錄表達參與細胞周期進程和細胞凋亡的調控。1 2STAT3在腫瘤發生和調節免疫反應產生多效性的行動對抗癌症。它調節許多基因的表達極度參與腫瘤細胞的生存和發揮作用的函數non-tumour腫瘤微環境細胞參與免疫逃避、血管生成和轉移。1目標STAT3雖然已經進行了很多嚐試,通過與小分子抑製劑直接抑製3或通路抑製,4個5STAT3已經證明困難的目標。6
16-nucleotide Danvatirsen (AZD9150)是一個強大的,2.5代反義寡核苷酸,選擇性地目標STAT3的表達下調STAT3 RNA在不同的細胞類型。7Danvatirsen增強抗原呈遞細胞功能和調節腫瘤細胞增殖。8幾個臨床試驗提供了早期臨床證據的抗腫瘤活性和耐受性danvatirsen嚴重預防淋巴瘤患者和肺癌。9日10在最近階段1/1b danvatirsen單一療法的研究肝細胞癌(HCC)患者在亞洲,danvatirsen管理在劑量遞增方案從1毫克/公斤。肝毒性(海拔肝轉氨酶)是dose-limiting毒性(DLT)和最大耐受劑量(MTD)是2毫克/公斤(未發表的數據)。dlt主要是歸因於HCC-related肝損害的患者。基線肝髒功能障礙可能使它很難考慮觀察肝毒性之間的關係和danvatirsen的安全性和耐受性。沒有顯著差異danvatirsen藥物動力學(PK)觀察這些病人和非亞洲患者之間在先前的研究(未發表的數據)。
由於惡性腫瘤的侵略本性,danvatirsen治療的目的是表達下調磷酸化STAT3在腫瘤相對迅速。因此,一個初始負荷劑量是danvatirsen的組織管理,以確保足夠的積累。Danvatirsen單一療法3毫克/公斤理想體重(IBW)的劑量(對應於固定劑量200毫克的劑量開始11)在D5660C00004(可容忍的NCT02499328未公開的數據)和伊希斯481464 - cs1試驗10對安全性和耐受性非固體腫瘤和血液學的惡性腫瘤患者。IBW-based劑量的影響(3毫克/公斤)和固定劑量(200毫克)是評估通過比較模擬穩態參數使用人口PK模型。仿真結果表明,IBW-based和固定劑量方案取得了類似的平均穩態參數。因此,danvatirsen 200毫克每周支持審判經驗和臨床PK數據,除了肝癌患者。
Durvalumab是一個完整的人單克隆抗體,抑製細胞程序性死亡配體1 (PD-L1)。通過綁定到受體PD-1 CD80、durvalumab能增強t細胞識別和響應對癌細胞。12全球Durvalumab批準用於治療局部晚期非小細胞肺癌放化療基於數據從太平洋試驗後,13和用於結合依托泊苷+卡鉑或順鉑作為一線治療extensive-stage小細胞肺癌基於數據從裏海審判。14除了這些跡象,durvalumab顯示在其他固體腫瘤臨床抗腫瘤活性,13包括乳腺癌、15它目前正在廣泛研究廣泛的固體腫瘤和血液學的惡性腫瘤。12
的目標使用danvatirsen和durvalumab作為互補的抗腫瘤策略是阻礙腫瘤的免疫逃逸機製床(danvatirsen),促進t細胞反應(durvalumab)。9日16階段1 b / 2和第二階段研究先進的固體惡性血液病患者複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(RM-HNSCC)評估的抗腫瘤活性durvalumab + danvatirsen可能與durvalumab單藥治療相比。17 181 b / 2期研究報道客觀反應率(ORR)的26%,反應時間(金龜子)沒有達到,17而第二階段研究報告或者16.2%和10.3的金龜子18;這兩項研究是小、金龜子,沒有解釋的或短。值得注意的是,不同的樣本大小,病人特點和學習特點排除之間的直接比較研究。到目前為止,與durvalumab danvatirsen的組合(或任何其他之前anti-PD-1和/或PD-L1療法)在日本病人沒有被研究過。本研究旨在評估安全、耐受性、PK、初步的抗腫瘤活性和藥效學danvatirsen單一療法和danvatirsen結合durvalumab日本先進的固體惡性血液病患者。
材料和方法
研究設計
這是第一階段,非盲研究2018年1月30日至2019年4月12日在日本的兩個中心。圖1顯示了研究設計。在這項研究中,我們應用一個3 + 3 two-cohort劑量遞增方案中,三到六名可參加組1和所需的六人組2。隊列1由病人danvatirsen單一療法,隊列2由病人danvatirsen + durvalumab聯合治療。安全審查委員會(SRC)評估的安全性和耐受性danvatirsen單一療法或結合durvalumab研究。SRC決定是否擴大隊列1,進入隊列2或如果它是適當的停止研究招生。研究包括一個7天的引入階段,裝載200毫克劑量的danvatirsen被管理在天−7日5和−3。引入階段和周期的DLT時期由1。
(一)研究設計。(B)劑量的時間表。一個加載劑量在7天−5−3周期1天1。DLT dose-limiting毒性;q4w,每4周。
機構審查委員會批準了研究協議和相關文件。本研究根據執行道德準則在赫爾辛基宣言中提到的,這是符合國際協調委員會/良好的臨床實踐,適用的監管要求和讚助商的生物倫理政策。在招生,所有病人提供書麵知情同意參與這項研究。這項研究是在ClinicalTrials.gov注冊。
治療
Danvatirsen(組1和2)管理通過每周200毫克小時輸液(第一天)四周周期在最初的7天引入階段。Durvalumab(組2)1500毫克每4周後注入danvatirsen的管理。
關於劑量danvatirsen修改標準,如果一個病人經曆了臨床上重要的和/或不可接受的毒性(包括相關的DLT danvatirsen評估期間),藥品管理局被打斷或劑量減少,管理和支持治療是必需的。21天的恢複期是允許給定danvatirsen長半衰期的組織。如果毒性解決或恢複到一個較低的常見術語標準的不良事件(CTCAE)年級21天內發病,病人顯示臨床效益,研究治療使用以下劑量可以重新修改標準。CTCAE 3級不良事件(AEs),如果AE回歸二年級在21天內,劑量水平降低到200毫克每2周。如果需要另一個中斷,劑量水平下降到150毫克每2周。如果基準實驗室異常值開始治療的患者,治療可能會重啟一次返回實驗室值預處理的水平。4級AEs,如果AE回歸二年級在21天內,劑量水平降低到150毫克每2周。如果二年級4 AE發生,或3/4級AEs持續超過21天,永久停止治療,病人又安全。最多兩個劑量減少被允許個別病人。如果不能容忍第二劑量減少,研究治療永久停止,病人又安全。 For durvalumab, dose modification was not allowed. Durvalumab administration was scheduled on day 1 of each 4-week cycle.
藥物治療(包括研究)都是記錄在電子病例報告形式。所必需的其他藥物病人的安全和幸福是自由裁量權的人員。病人可以繼續接受研究治療,隻要他們繼續展現臨床效益(根據研究員),除非病人證實進行性疾病,臨床惡化和/或任何進一步從治療中獲益,經曆了不可接受的毒性或其他原因停止。
病人
合格的參與者被日本男性或女性患者,年齡≥20年,與組織學證實固體惡性腫瘤(肝細胞癌除外),耐火材料標準療法或標準治療方案的存在,有一個體重> 30公斤,東部合作腫瘤組性能狀態得分為0或1,可衡量的疾病,預期壽命> 12周,足夠的器官和骨髓功能,是女性或男性願意使用有效避孕研究入口和20周後結束之前,懷孕和生育的女性潛在負麵測試。
排除標準主要是未經處理的/不穩定中樞神經係統的參與;任何並發化療、放療、免疫治療或生物,或激素治療癌症;毒性相關的治療之前,除了脫發和厭食症;免疫介導的AEs,之前接受免疫治療;免疫疾病,需要係統性的治療在過去的2年;炎症性腸病;原發性免疫缺陷;心血管疾病;嚴重係統性疾病或其它嚴重或不受控製的並發症;腹水或胸腔積液; other malignancies; bowel obstruction; active infections or any other condition that, in the opinion of the investigator, could interfere with patient safety or study evaluations.
主要終點:安全性和耐受性
安全評估根據AEs,嚴重的AEs(節約),實驗室發現,生命體征和心電圖數據。死亡,AEs導致中止治療,其他重要AEs和AEs的特殊利益團體也評估。AEs被醫學詞典分類監管活動V.22.0係統器官類(SOC),首選項(PT)和CTCAE品位。
耐受性是評估基於dlt,通常定義為起始的發生與毒品有關的AEs danvatirsen直到周期1和評估等級≥3根據美國國家癌症研究所CTCAE。異常中列出在線補充信息。
二次端點
藥物動力學
評估的措施是danvatirsen的濃度和non-compartmental藥代動力學參數,如曲線下的麵積、最大血漿濃度和濃度的劑量間隔。相同的評估做了danvatirsen + durvalumab聯合治療。PK參數進行評估後,初始劑量(導入階段的−7天)和後重複劑量(第一天的周期2)。在裝運期間,等離子體濃度不確定在第二和第三天5和−−3劑量,分別。
免疫原性
免疫原性評估是基於數量和比例的患者可檢測antidanvatirsen抗體和antidurvalumab抗體。靜脈血樣采集初始劑量的第1天周期1,周期2,隨後偶數周期。樣本評估antidanvatirsen使用定量的存在為antidurvalumab抗體ELISA方法和使用驗證橋接免疫測定(發現部門成像儀配備2006 MSD V.4.0發現工作台;內消旋,馬裏蘭州羅克維爾市)。
抗腫瘤活性
抗腫瘤活性評估基於奧爾,疾病控製速度和金龜子。腫瘤反應評估根據修改後的反應在實體腫瘤(RECIST) V.1.1評估標準,19修改占獨特的反應疾病免疫治療後可能出現的進步。20.腫瘤評估進行篩選,在周期1天1,每6周,直到第12周,然後每8周治療直到最後的訪問。
藥效學
藥效學反應是評估STAT3 RNA擊倒的血液。血液樣本的評價(2.5毫升)STAT3 RNA擊倒(danvatirsen)收集病人篩查,第七天的引入階段,每天1和8的周期1,所有後續周期的第一天,治療結束時的訪問。RNA STAT3的表達測量使用nanoString nCounter係統(nanoString技術,西雅圖,華盛頓)。
病人和公眾參與
病人和公眾參與的設計、實施、報告或傳播計劃的研究。
統計分析
大約12個患者對招生計劃:三到六可評價的日本先進的固體惡性血液病患者所需隊列1,和六個可評價的患者需要隊列2。病人總數取決於可用的數據在每個隊列和SRC的決定。
安全分析集包括所有病人至少一個劑量的danvatirsen或durvalumab。功效分析集包括所有線性的可衡量的疾病患者在基線按照RECIST V.1.1標準接受至少一個劑量的治療研究。PK分析集包括所有治療的患者報告danvatirsen或者durvalumab血漿濃度和不重要的AEs或協議偏差可能影響PK。藥效學分析集包括所有病人提供生物樣品進行藥效學研究。
沒有安全數據進行推理測試。安全數據總結使用描述性統計。摘要統計信息的意思是,算術平均值(PK),中位數,SD、最小、最大和觀察。藥代動力學、免疫原性和藥效學變量進行分析對於所有患者可用的數據;缺失的數據沒有估算或發揚光大。抗腫瘤活性的評價,如果目標損傷測量失蹤,響應分為可評價的。使用的統計軟件分析SAS V.9.4或更高(北卡羅來納州卡裏SAS研究所)。生物統計學,阿斯利康進行統計分析。
結果
病人的性格和特點
的12個病人登記,11(組1、五個病人;組2,6個病人)被分配到接受研究治療(圖2)。一個病人沒有分配到接受研究治療因為篩選失敗。研究治療中斷是由於疾病進展為5例(100%)患者在隊列1和5個(83.3%)病人隊列2中。在隊列2中,一個(16.7%)病人停止研究治療由於三年級AE肝髒功能異常(丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST))。五個病人在隊列1和6個病人隊列2中包括在安全、PK、免疫原性、抗腫瘤活性和藥效學分析集。
耐心的性格。
關於在基線人口統計學和臨床特征(表1),更多的男性比女性患者參加了兩個組別。患者的平均年齡68年(41 - 77),平均體重為64.3公斤(44.5 - -91.6)和平均身體質量指數為25.7公斤/米2在隊列1和22.3公斤/米2在隊列2中。最常報道的腫瘤位置是冒號(兩個(40%)病人在隊列1;一個(16.7%)病人隊列2中)和食管(兩個(40%)病人在隊列1;三個(50%)病人在隊列2)。所有的食管鱗狀細胞癌腫瘤。體重、年齡和身體質量指數是軍團之間的可比性,但疾病特征組之間的不均勻分布對腫瘤的成績。
研究端點
安全性和耐受性
沒有劑量減少danvatirsen在隊列1中。在隊列2中,劑量減少danvatirsen報告有三個(50%)病人:一個病人(16.7%)與三年級肝髒功能異常(ALT AST / gamma-glutamyl轉移酶(γGT)增加),一個病人(16.7%)與三年級中性白細胞計數減少,和一個病人(16.7%)三年級血小板減少。的相對劑量強度(RDI) danvatirsen隊列1中為100%,在隊列2 91%。沒有劑量的幹擾,減少或修改durvalumab在隊列2中,durvalumab RDI的100%。關於耐受性,一個DLT報道一個(16.7%)病人隊列2中與三年級肝髒功能異常事件(ALT、AST、γGT增加)和新出現的嗜酸性粒細胞(> 5%),表明danvatirsen單一療法與固定劑量及其結合durvalumab容許日本在這個人口。
總共有18個AEs報道4例(80%)患者在隊列1中,和28 AEs報道6例(100%)患者隊列2 (在線補充表1)。六個AEs認為是因果相關研究報道治療三個(60%)病人在隊列1中,和19個AEs認為因果相關研究報道治療6例(100%)患者在隊列2中。至少一個AE CTCAE年級≥3報道三個(60%)病人在隊列1和6個(100%)病人在隊列2中。
胰腺炎SAE之一,被認為是與學習無關的治療,據報道一個(20%)病人在隊列1中,和一個三年級AE(肝髒功能異常(ALT、AST、γGT增加)導致停止報道一個(16.7%)病人隊列2中。沒有AEs導致死亡或其他重要AEs報道。一個病人死於每個隊列,這兩種情況下的死亡原因是疾病進展。
SOC,最常報道的AEs在隊列1調查(四個(80%)病人)和在隊列2中,調查和一般疾病和政府網站條件(四個(66.7%)病人,每個)。PT,最常報道的AE血小板減少為三個(60%)患者在隊列1和肝髒功能異常(ALT、AST、γGT增加)三個(50%)病人隊列2中。
表2總結了最常見的分數≥3 AEs。最常見的SOC (CTCAE等級≥3)是代謝和營養障礙為組2組1和調查。更多的病人隊列2中報道CTCAE等級≥3 AEs比在隊列1。沒有重大安全異常報告有關三級實驗室轉變,ecg和生命體征。
藥物動力學
在200毫克單一靜脈輸液後超過1小時−7天的引入階段,等離子體濃度danvatirsen在隊列1和隊列2拒絕bi-phasic時尚、速度分布階段和緩慢消除階段(在線補充圖1)。的幾何平均血漿濃度danvatirsen(組1)輸液結束後迅速下降,同樣的單劑量藥代動力學資料確定引入階段−7天(在線補充圖1 b在等離子體),表明沒有積累danvatirsen管理多個劑量。danvatirsen的幾何平均血漿濃度稍低,周期2,第一天比引入時期(在線補充圖1 c)。我們比較的藥代動力學參數danvatirsen軍團1和2之間在線補充表2)。個人價值在隊列1組2中相應的值的範圍內,表明danvatirsen和durvalumab之間沒有顯著的藥物相互作用。
免疫原性
23個樣本,四人確定為潛在積極篩查試驗,其中兩種是danvatirsen抗體確認為陽性。值得注意的是,這兩個積極的樣本來自同一病人在隊列2中。有一個八層的滴定度增加從第一天的周期4(滴定度:100)周期的第1天6(滴定度:800)。這個病人沒有任何節約但卻提出一個三年級的AE血小板減少。初始劑量danvatirsen在這個病人的血漿濃度分別為37.7,46.2,41.1和80.4 ng / mL的周期1天,2,分別為3和5。這個病人的最佳目標響應穩定疾病≥6周。所有17個樣品評估durvalumab抗體均為陰性。
抗腫瘤活性
療效參數總結在線補充表3。沒有確認完全緩解(CR)或部分響應(PR)被記錄在這項研究。沒有病人取得了客觀的反應,和三個(50%)病人隊列2中疾病控製在12周。
在隊列2中,公關是一個病人中觀察到穩定疾病≥6周報道5例(83.3%)患者。進展報告5例(100%)患者在隊列1中。其中,四個(80%)病人RECIST進展,一個(20%)病人死於疾病進展。
病人隊列2中提出了從基線目標病灶大小降低49.1%(肝轉移),這是評估未經證實的公關(圖3)。這個病人有食管癌和轉移性淋巴結病變肝淋巴和膽囊。在研究隨訪期間患者死於疾病進展(肝髒和遙遠的淋巴結)。組2 (n = 5),平均每分在12周從基線目標病灶大小為17.59(分鍾:−40.4%,馬克斯:90.0%)。
變化百分比目標治療患者的病灶大小。(一)群1 (danvatirsen單一療法)。(B)組2 (danvatirsen加上durvalumab聯合治療)。
藥效學
均值(SD)的基線變化百分比STAT3在第一天的周期2,穩態藥物濃度達到時,隊列1−25.14(10.6)(隻有兩個隊列1中五個病人的治療水平足夠長的時間來衡量STAT3在周期的第一天2),和−31.1(8.8)為組2 (在線補充圖2)。
STAT3表達減少的總體趨勢是持續觀察,無論患者接受danvatirsen單獨或結合durvalumab。STAT3表達減少了danvatirsen觀察周期的第1天1和持續的影響通過管理時期。
討論
這是第一個研究評估安全、抗腫瘤活性,PK和藥效學danvatirsen單方管理以固定劑量,和danvatirsen結合durvalumab日本先進的固體腫瘤患者。Danvatirsen單一療法和Danvatirsen + durvalumab聯合療法被本研究人群耐受良好。未發現新的danvatirsen或durvalumab AEs。結合對日本患者被發現是安全的,在第一階段報告的結果是一致的b / 2 RM-HNSCC患者的研究。171/1b研究階段的亞洲/日本的肝癌患者,在每具屍體是danvatirsen的管理體重劑量通過3小時輸液,報道的MTD danvatirsen劑量是2毫克/公斤(未公開的數據)。值得注意的是,本研究中的患者接受danvatirsen通過注入一個小時和200毫克的MTD(即對應3毫克/公斤劑量)。此外,根據前一階段1/1b研究結果,我們提出,通過將肝癌患者排除在目前的研究中,我們將消除混雜因素來評估研究與毒品有關的肝毒性。雖然肝毒性是一個DLT在這第一階段的研究中,患者較低頻率的肝癌患者肝毒性與先前的研究。毒性的差異歸因於已經損害肝髒功能的肝細胞癌患者在前麵研究(未發表的數據)。的安全性和耐受性danvatirsen 200毫克固定劑量被證實,我們推斷固定劑量不會影響安全。
最常見的AEs可能相關danvatirsen隊列1中血小板減少,肝髒功能異常,定義為ALT AST /γGT增加,在隊列2中。其他danvatirsen研究也報道減少血小板計數和轉氨酶升高。9 10 17盡管其他一些反義寡核苷酸也與血小板減少有關,研討會danvatirsen引起的血小板減少症的治療被認為是與目標相關的抑製STAT3,類似與Janus激酶抑製劑效果觀察。24值得注意的是,這些AEs時可逆的管理與劑量中斷和中斷1 b / 2期研究的報道danvatirsen結合先進的固體惡性腫瘤複發轉移性HNSCC durvalumab。17
Danvatirsen等離子體濃度下降兩相的方式,快速分布階段和緩慢消除階段。danvatirsen多次給藥後,在等離子體沒有積累。danvatirsen之間沒有顯著的藥物相互作用被發現(反義寡核苷酸)和durvalumab(單克隆抗體),可能是因為這些藥物有不同的消除路線。應該注意的是,人口PK分析danvatirsen支持平劑量開關報道,比賽並不是一個明顯的協變量danvatirsen的PK。11
一個病人發達antidanvatirsen抗體。值得注意的是,這個病人的初始劑量血漿濃度danvatirsen 1的周期1天,2、3和5高於整體幾何方法在隊列1中。盡管這個病人麵對三年級血小板減少,沒有節約報道。因此,antidanvatirsen抗體的存在似乎並沒有影響到病人的安全性和PK。
在目前的研究中,沒有報道證實了CR病例或公關。在12周,沒有一個病人隊列1中實現了疾病控製,而隊列2中3例患者達到疾病控製。病人隊列2中先進的食管癌和轉移性腫瘤在遙遠肝髒和淋巴結有一個未經證實的公關,提出最大減少(減少49%)在目標病變(肝轉移)大小從基線和金龜子約6周。病人死於研究後續由於疾病進展。這些研究結果表明,在抑製STAT3持續在這個病人(數據未顯示),抗腫瘤活性不是。
STAT3擊倒,觀察danvatirsen無論患者接受danvatirsen單一療法或結合durvalumab。STAT3表達的減少danvatirsen觀察周期1,第一天的效果是在某些情況下保持政府時期。這個發現意味著STAT3可能差別持續對這些增強的抗腫瘤活性durvalumab通過調製腫瘤微環境中免疫抑製的機製。然而,沒有一個病人疾病控製實現,STAT3擊倒不足或其他免疫抑製機製幹擾的持續影響danvatirsen和預防功效。
雖然我們沒有探索特定耐藥機製可以使danvatirsen無效,許多免疫抑製機製已經在文獻中報道。25可能的耐藥機製考慮癌症細胞內在生物學表型的腫瘤微環境,和病人的生物,25這可能獨立行動或以複雜的方式相互關聯的,導致耐藥性。這還需要進一步的研究來確定治療抵抗的機製25STAT3抑製。
本研究的主要局限是病人樣本很小,可能影響結果的解釋。此外,患者不同類型的固體腫瘤,並嚴格進行預處理。最後,我們沒有在本研究評估無進展生存,不能進一步評估治療療效的患者未經證實的公關。
結論
Danvatirsen被日本先進的固體腫瘤患者耐受性良好作為單一療法,結合durvalumab。沒有提出新的安全信號danvatirsen或durvalumab。結合治療durvalumab沒有導致相關交互也沒有很大程度上影響danvatirsen的PK。抗體danvatirsen隻檢測到在一個病人,但不能得出明確的結論小樣本大小。盡管沒有收到danvatirsen單藥治療的患者中臨床效益,一些利益在一個病人接受danvatirsen結合durvalumab。STAT3擊倒了這個病人,符合的潛在貢獻danvatirsen病人的臨床反應。danvatirsen和durvalumab是可以忍受的。抑製STAT3結合抑製PD-L1可能是一個互補的抗腫瘤策略。
數據可用性聲明
合理的請求數據。這手稿中描述數據基礎研究結果可以獲得符合阿斯利康的數據共享政策描述https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
本研究涉及人類參與者和批準國家癌症中心醫院IRB: K0682和國家醫院組織IRB四國癌症中心:2017 - 31所示。參與者給知情同意參與這項研究之前的部分。
確認
作者要感謝Keyra馬丁內斯鄧恩,醫學博士Edanz,日本,為寫作提供醫療支持,這是由阿斯利康株式會社通過EMC株式會社,日本大阪,日本,in accordance with Good Publication Practice guidelines (http://www.ismpp.org/gpp3)。
引用
補充材料
腳注
貢獻者TN和YK參與數據采集和數據的解釋。特遣部隊和公裏參與的解釋數據。紐約參加的設計研究和解釋數據。KS參與的概念和設計的研究和解釋數據。特遣部隊接受全部責任和/或工作行為的研究中,對數據的訪問,決定發布控製。所有作者導致起草、批判性審查和手稿的最終批準,並負責數據報告的準確性和完整性。
資金這項工作是由阿斯利康株式會社,日本大阪。
相互競爭的利益從阿斯利康株式會社TN已收到撥款在進行研究的;贈款Taiho製藥有限公司,義製藥株式會社、有限公司MSD株式會社小野製藥有限公司,百時美施貴寶株式會社、禮來日本株式會社,一個nd Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., outside the submitted work. TF is an employee of, and reports stock ownership in, AstraZeneca K.K. NY is an employee of AstraZeneca K.K. KS is an employee of, and reports stock ownership in, AstraZeneca K.K. KM is an employee of, and reports stock ownership in, AstraZeneca K.K. YK has received grants and honoraria from Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., and Ono Pharmaceutical Co., Ltd.; honoraria from Bayer Yakuhin, Ltd., Sanofi K.K., Eli Lilly Japan K.K., and Bristol-Myers Squibb K.K.; and grants from Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., AstraZeneca K.K., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd., Amgen K.K., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., AbbVie GK, and GlaxoSmithKline K.K., outside the submitted work.
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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