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介紹輻射誘導肺損傷(日利)是一種最clinically-challenging毒性和dose-limiting因素和/或胸部放療後食管鱗狀細胞癌(ESCC)。對日利有限的有效保護藥物,減少損傷的主要策略是嚴格遵守dose-volume限製正常的肺。日利可表現為急性放射性肺炎與細胞損傷,細胞因子釋放和招聘炎性浸潤,細胞因子和隨後的慢性放射性肺纖維化。Pirfenidone抑製炎性細胞因子的生產,scavenges-free自由基,減少羥脯氨酸和膠原蛋白的形成。因此,pirfenidone可能是一個有前途的藥物預防日利。本研究旨在評估pirfenidone預防的療效和安全性日利本地先進ESCC患者接受化療。
和分析方法本研究的目的是作為一個隨機,安慰劑對照,雙盲,隻有第二階段試驗和探索是否添加pirfenidone放化療治療期間(CCRT)可以防止局部晚期患者日利ESCC不適合手術。合格的參與者將在1:1隨機pirfenidone和安慰劑組。主要終點是年級> 2日利的發病率。二級端點包括其他年級的發病率比年級> 2日利,日利發生,CCRT後肺功能的變化,完成CCRT,無病生存期和總生存期。隨訪期間將1年。如果結果滿足這個試驗的主要終點,三期多中心試驗與一個更大的樣本容量需要證實的證據的好處在日利pirfenidone預防。
道德和傳播本研究福建聯合醫院的倫理委員會批準(2021號yf001-02)。審判的結果將通過同行評議的雜誌上發表論文,傳播和國家和國際會議上演講。
試驗注冊號碼ChiCTR2100043032。
- 成人腫瘤
- 放射腫瘤學
- 成人放射治療
- 放射腫瘤學
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本研究的優點和局限性
這是第一個隨機對照試驗探討pirfenidone預防放射性肺損傷的臨床療效和安全性。
這是一個雙盲試驗,無論是病人還是醫生都知道治療分配。
這是一個第二階段試驗在一個單一的中心執行。
輻射的劑量通常是不一致的,患者不可切除的局部晚期食管鱗狀細胞癌接受50 Gy 60 Gy,和案例的過程中,爭取降期可射頻接收40 Gy由於手術切除的進一步選擇。
介紹
食道癌是第八個全球最常見的癌症。477年900例新病例報告每年在全球範圍內,近一半發生在中國,90%的人是食管鱗狀細胞癌(ESCC)。1的標準的照顧不可切除的局部晚期ESCC仍然放化療治療,3年總生存期(OS)率的30% - -37%。2 - 5因為肺部經常躺在治療輻射光束的路徑,輻射誘導肺損傷(日利)是不可避免的。日利是最常見的副作用之一,潛在dose-limiting毒性的放射治療食道癌,發生率約為10.7% - -35.14%。6尺11寸此外,輻射可以延遲甚至中斷放療期間日利,導致貧窮疾病的局部控製,增加財政負擔,甚至死亡。
盡管先進的放射治療技術,如調強放射治療(IMRT)優於傳統的二維和三維適形放射治療劑量測定法和器官保護,10 12許多患者仍出現不同程度的日利。13在臨床實踐中,沒有特定的日利除氧吸入治療,糖皮質激素在必要時政府和抗生素的應用。因此,防止日利比治療更大的臨床意義。雖然amifostine經美國食品和藥物管理局(FDA)放療保護,它不會有效地防止日利在治療食道癌。14日15此外,它的臨床應用是有限的,因為高成本和頻繁的副作用。因此,一些有效的防護策略對日利ESCC患者在放療期間可用。
Pirfenidone是一個活躍的小分子口服藥物,抑製轉化生長factor-β1超表達,減少血小板源生長因子和纖維母細胞生長因子的分泌,從而抑製成纖維細胞的生物活性。16日至18日藥效學研究證明pirfenidone產生滿意的肺部炎症和纖維化的影響。19日至22日2014年FDA批準pirfenidone治療特發性肺纖維化(IPF),23日24日利分享一些相同的病理表現。25日26日前一個在老鼠身上的研究表明,pirfenidone減弱日利。27第二階段的試驗是在招聘階段,旨在證實pirfenidone治療的療效日利(ClinicalTrials.gov,NCT03902509)。
沒有發表臨床數據來評估在日利pirfenidone的預防作用。因此,隨機,安慰劑對照,雙盲,隻有第二階段試驗的目的是檢查pirfenidone能否減少的發生日利局部晚期患者ESCC進行放化療治療(CCRT)。
方法
研究設計和參與者
這是一個隨機,安慰劑對照,雙盲,隻有,2期臨床試驗研究的潛力pirfenidone在預防日利不可切除的患者局部晚期ESCC診斷CCRT管理。參與者將在1:1 pirfenidone和隨機對照組。圖1描述了研究過程的概述。
研究過程的流程圖。
詳細的包容、排斥和退出標準中列出表1。
所有符合條件的患者應提供書麵知情同意和願意參與並完成研究,包括後續的。
預處理的評估和篩選
每個病人都必須完成以下考試並接受谘詢1或2周內發病前的試驗:
詳細的病史回顧。
體格檢查記錄身高、體重、生命體征和東部合作腫瘤組的性能狀態。
血液測試,包括全血細胞計數(CBC)、血清生化、凝血功能、乙型肝炎病毒(HBV)和乙型肝炎病毒DNA (HBsAg-positive患者)和食管的癌症相關的腫瘤標誌物癌胚抗原、癌抗原(CA) 199年,CA125、CA153、特異性神經元烯醇酶,鱗狀細胞癌抗原,可溶性細胞角蛋白19片段和α-fetoprotein。
心肺功能評估,包括心電圖、超聲心動描記法和肺功能評估。
上消化道內窺鏡檢查和活檢。
與靜脈成像,包括胸部/腹部CT對比和上消化道吞下葡甲胺diatrizoate之下,盆腔CT與臨床對比[18 f]氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描/計算機斷層攝影(CT)如果被患者接受,導致更精確的分期。
營養評估和谘詢。
戒煙谘詢。
放射治療
目標輪廓原則如下。腫瘤體積總值(製造)包括原發性腫瘤(GTVp)和區域淋巴結腫大(GTVn),由模擬CT掃描和其他診斷成像的方法。選擇性節點輻照(ENI)將用於臨床靶體積(CTV)描述。CTV GTVp被定義為初級腫瘤體積加上superior-inferior 3厘米邊緣擴張和0.5 - 1厘米徑向擴張包括paraoesophageal淋巴結。CTV GTVn將涵蓋所有涉及的淋巴結和鎖骨上區等高風險的淋巴引流區域super-thoracic和middle-thoracic部分。28規劃目標體積(PTV)製造中心和CTV將通過擴大創建統一的分別為0.5厘米。的推薦劑量PTV-CTV和PTV-GTV 50.4 Gy / 1.8 Gy / 28分數和60 Gy / 1.8 Gy / 33分數,分別。如果目標區域很大風險和器官無法實現,隻能執行PTV-GTV輻照或PTV-CTV照射治療radiotherapist所決定的。服用劑量應包括至少95%的PTV。正常組織耐受劑量限製中列出表2。治療所有病人將定位仰臥在沙發上,頭熱塑板固定,每天將獲得和設置成像治療之前糾正治療位置由車載圖像成像係統。IMRT治療計劃設計時建議。劑量計算的地區文物產生異質性,導致高劑量偏差。為了確保放射治療的質量交付,Acuros XB (V.15.5)劑量算法,據報道一樣準確或接近蒙特卡羅模擬方法將用於本研究。所有患者的治療計劃將被驗證使用Delta4幻影,和γ通過率3% / 3毫米的標準將會超過98%。
Resectability將由一個多學科小組重新評估在輻照41.4 Gy。如果手術切除是可行的,放療將停止和手術將輻射後4 - 8周終止執行。
化療
參與者將接受多西他賽60毫克/米2第一天靜脈注射順鉑在30毫克/ m2靜脈注射對天1和2兩個周期。聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子在CCRT建議嗜中性白血球減少症的預防。劑量修改將基於前一周期的CBC數據和生化標記。化療會繼續:(1)絕對中性粒細胞數≥1.5×109/ L;(2)血小板數≥100×109/ L;(3)年級< 2丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素基於共同的術語標準的不良事件(CTCAE)標準;(4)明確非毒性(脫發除外)回到1級或基線水平。這兩種藥物的劑量會下降了20%的三年級或更高的毒性。3或4級輻射肺炎,放療和化療並發將終止。
隨機和幹預
參與者將在1:1 pirfenidone或隨機對照組使用隨機數字表和基於手術耐受性或不合宜的分層。參與者和醫生將盲治療分配。相同的pirfenidone和安慰劑膠囊將由北京大陸製藥。外觀、氣味、味道和安慰劑的屬性是相同研究的藥物。每個膠囊含有100毫克的藥物或安慰劑。在第一周,劑量200毫克/次,3次/天。第二周的用量將會增加到300毫克一次,3次/天。在周3 - 12,劑量將進一步增加到400毫克一次,3次/天。Pirfenidone治療放療起始之日開始,持續12周。膠囊將在飯後或胃腸道pirfenidone的反應是最常見的不良反應。 Photosensitivity is another common adverse event. External use of sunscreen and avoiding the sun during medication can effectively reduce the incidence and severity of photosensitivity reactions. In case adverse events still occur or cannot be tolerated even after dose reduction, the drug will be temporarily discontinued for 1–2 weeks until the participant tolerates the symptoms. Once adverse events are alleviated or can be tolerated, the participant will retake pirfenidone. The physician can decide whether to stop the drug treatment according to the situation. Pirfenidone treatment will be permanently discontinued in case of severe adverse events, including liver dysfunction, jaundice, severe hypersensitivity and photosensitivity.
伴隨藥物
藥物可以預防或治療纖維化是被禁止的,包括amifostine和薩力多胺。參與者應避免並發使用增加pirfenidone的不良反應的藥物,如環丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。參與者還應該避免並發管理可以減少pirfenidone的功效的藥物,包括奧美拉唑、利福平。
端點
主要終點是2級或2級的發病率較高的日利全分析集和按方案集。日利將評估根據CTCAE V.5.029日在1年之內。二級端點包括日利任何年級的發生率、發生日利,放射治療後肺功能的變化,完成CCRT,無病生存和操作係統。
RLIL診斷建立基於臨床懷疑或放射性發現排除其他肺部疾病,如預先存在的疾病和肺部感染。它經常發生,沒有特定的症狀,改變生命體征、實驗室分析或影像學表現。熟悉曆史的輻射和日利識別上下文中的至關重要的定期隨訪。診斷和分級將由多學科高級醫生確診後,包括放射腫瘤學家、治療和放射科醫生。病史、物理參數、胸部CT掃描和以前的放療期間將在每個後續評估個人訪問時可用。日利將得分基於CTCAE V.5.0分類症狀和影像學表現將用於分類為五個等級。29日幹燥症狀、呼吸困難和咳嗽是最常見的症狀在急性肺損傷。30.偶爾發燒通常是輕微的,但高燒有時反映co-infectious肺炎。慢性輻射纖維化(RF)是一種緩慢進展呼吸道疾病,可以表現為呼吸衰竭。的身體症狀,體檢結果可能正常或包括胸膜摩擦音、濕羅音和整合的跡象。胸部成像,尤其是肺CT在基線和隨訪診斷和分級的關鍵。在急性期,通常出現放射治療後4 - 8周,CT圖像可能顯示滲出性變化等多個小片狀或flock-shaped磨玻璃密度陰影在輻照領域,與模糊邊緣和邊界不清楚周圍的肺組織。在整合階段,這通常發生放射治療2 - 3個月後,CT圖像可能顯示不完整的高密度合並在輻照領域,不是根據肺葉或肺段分布,伴有局部空氣支氣管的跡象。在纖維化階段,這通常發生放射治療後6個月,CT圖像可能顯示密度增強電網的影子,繩或不完整的形狀在輻照領域明確邊界,伴有胸膜增厚,肺減容,減少肺門、側血管紋理稀疏和補償側肺容積的增加。31-35
考慮抗炎和antifibrotic pirfenidone的性質,將得分在年級最大水平輻射肺炎病例的經驗(RP)和射頻。當一個案例展示了三年級RP和2級射頻,三年級主要終點將被記錄。pirfenidone是一種很有前途的藥物預防的RP和射頻,我們選擇1年觀察RP和射頻。
後續
幹預期間
CBC和生化資料將驗證一周一次。
體檢和營養評估得分將進行一周一次。
肺功能和胸部或腹部CT將23後進行分數評估腫瘤回歸和手術的資格。
後處理
將1年隨訪期間或直到死亡。所有參與者將在放療後1個月隨訪,每3個月之後,或根據需要臨床。常規隨訪包括臨床症狀的評估,CBC和腫瘤標記,對比增強CT和上消化道對比和肺功能評估。反複胃鏡檢查是推薦的第一年。疑似複發,體格檢查、放射學和病理檢查將被執行。
統計分析
根據作者的回顧性研究醫院和文學評論,7 8 36-38假設發生的等級≥2日利對照組是25%,和10% pirfenidone組。這個試驗被設計為一個隨機第二階段研究雙邊α為0.20和80%的力量,39使用通過軟件V.15.0.5計算樣本大小。從第二階段篩選設計、α水平高於0.05將用於下一階段3的設計。即使第二階段試驗成功,這樣一個積極的結果通常不被認為是最終沒有後續的3期臨床試驗。在這項研究中,36個參與者將被包括在每組的α-level 0.2和80%的力量。考慮的輟學率為20%,計劃招收88名參與者。
所有的分析都將執行SAS V.9.3(美國北卡羅來納州卡裏SAS研究所)。界將用於分析連續數據。的χ2測試和費舍爾的確切概率方法將用於比較分類數據。kaplan meier存活率將計算的方法,將使用生存率較和群體間的比較。生存的CI分布將根據格林伍德的公式計算。比例風險回歸模型對風險的評估將被用來推導小時。被認為具有統計顯著性P值< 0.05將。
數據收集和管理
所有臨床數據將被收集的研究助理和預先設計的電子表格中詳細記錄。所有書麵知情同意表格將被存儲在一個單獨的壁櫥,隻有研究人員將相關研究數據的訪問。所有的研究開發過程,確保數據保護和機密性。
傳播
結果將在國際同行評審會議和期刊傳播。
病人和公眾參與
病人和公眾都沒有參與的設計或執行研究或結果的措施。
討論
多年來,放療(RT)已被用於治療食道癌的治療或姑息措施。然而,日利是一種常見和嚴重的副作用的輻射,可以延遲或中斷抗腫瘤治療,導致可憐的局部控製的疾病,生活質量下降,甚至死亡。因此,預防性藥物的毒性和功效最大化最小化RT是必需的。到目前為止,fda唯一批準的amifostine cytoprotective代理,但有限的有效性和明顯的副作用阻礙它的臨床應用。14日15 34 35因此,醫藥製劑,臨床適用,特別是對於預防日利正在研製40-42Pirfenidone是一種小分子生物合成與抗炎藥物,antifibrotic和抗氧化性能,16 ~ 43這是FDA批準IPF的管理。23日24 44-46隨著日利IPF相似的發病機製和臨床表現,以炎性細胞浸潤,間質水腫,間質纖維化肺泡壁,26pirfenidone可能為預防和治療帶來希望日利,已在臨床前測試和試驗研究。27 47-49目前,治療的多中心研究階段Ⅱ日利pirfenidone正在進行(NCT03902509),但是沒有預防的臨床研究報道。這是第Ⅱ期研究旨在探索在日利pirfenidone預防的功效。
大多數已發表的數據日利來自肺癌。然而,解剖上的差異、發病機理和治療肺和食管腫瘤之間限製RP的外推預測模型對食管腫瘤肺腫瘤。這項初步研究旨在關注胸ESCC。此外,從當前國家綜合癌症網絡(機構)準則和專家建議,公差為肺不同劑量限度V20≤20%為食管和oesophagogastric結癌症,和V20≤35% - -40%為非小細胞肺癌。V20顯然,食道癌有更嚴格的限製,這可以通過食管腺癌(EA)治療計劃,因為它主要是在較低的胸區域在歐洲和美國的國家。但ESCC,50 51非常流行在中國和其他亞洲國家,通常是位於上層或中產食管。因此,相比之下,EA病例的RT麵積接近的肺部和腹部相對較好保護,胸ESCC患者肺部暴露的風險,可能需要特別注意。52因此,推薦的耐受劑量限度肺的V20≤28 - 30%, V5≤60%,意味著肺劑量< 15 Gy53在目前的研究。
,估計日利千差萬別食道癌的發病率為2級肺損傷研究從3.33%到35%,並為三年級肺損傷0%到21%。很可能由於不同的目標描述,輻射劑量、放療技術10 - 12 36 54-58和分類係統。以來最優節點輻射戰略共識缺乏輻照和成像診斷的準確性不足,59正/ CT在診斷是強烈推薦。此外,埃尼集團采用根據原發性腫瘤的位置。雖然50 Gy的劑量標準CCRT在多數西方國家,60 Gy使用現代輻射技術是臨床醫生在亞洲國家偏好的基礎上,認為50 Gy ESCC可能還不夠。53 60 61因此,60 Gy為PTV-GTV和50.4 Gy PTV-CTV將在本研究進行管理。然而,隻允許PTV-GTV或PTV-CTV照射在治療正常組織約束無法滿足時,由醫生決定。此外,由於食道的解剖特點,包括缺乏漿膜和眾多周圍器官的存在,大多數病人在這個試驗有cT4N胸+ M0食道癌。直到現在,一個標準的治療選擇cT4N + M0胸食道癌尚未建立,因此,明確化療(CRT)或放化療+ conversional爭取降期可射頻都接受了手術治療。61年新輔助和明確的CRT的主要區別是輻射劑量(41.4 Gy vs 50 - 60 Gy),這是影響日利發展的最重要因素。出於這個原因,分層隨機整群抽樣將申請兩組平衡。
考慮抗炎和antifibrotic屬性,16 ~ 432級或2級的發病率較高的日利是主要的端點檢測預防症狀的RP和射頻。日利的診斷挑戰由於微分或伴隨疾病,如感染和預先存在的肺條件的惡化。,特別是在某些情況下輻射梁通路中的肺炎補丁以及RP複雜與傳染性肺炎不能被識別。58此外,RP評分主觀性是有限的,尤其是在診斷二年級和三年級。因此,分類將證實了執照放射腫瘤學家指聯合專家谘詢。多學科小組由高級放射腫瘤學家,治療和放射科醫生在日利廣泛經驗。
總之,本研究設計試圖控製大部分的日利如上所述的重要危險因素。結果可能為預防日利提供了新的選擇。然而,由於樣本量有限,需要進一步的研究證實的療效pirfenidone預防日利使用多中心3期臨床試驗與一個更大的樣本量。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們感謝所有的患者都會參與這個試驗和所有參與醫生和調查人員投入自己的時間和激情的實現研究。我們感謝劉曉波李和張建平貢獻的修訂手稿。我們感謝中國大陸製藥提供pirfenidone和安慰劑膠囊。
引用
腳注
貢獻者BX,首席研究員負責研究設計,也修改了文章批判和批準最終版本出版。CC主要參與協議設計和寫作。BZ和YY負責統計分析和研究設計。CC和可負責手術的建議。DX, RC, SL和ZL做出實質性貢獻的設計研究。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金pirfenidone和安慰劑由北京提供大陸製藥(沒有授予數量)。研究由第四批醫院重點學科建設項目醫院福建醫科大學聯盟(2021號flk01ky)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。