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背景作為最常見的中風後遺症之一,卒中後認知障礙顯著影響17.6% -83%的幸存者,影響他們的康複、日常生活和生活的質量。改善認知能力在中風病人因此複蘇至關重要和緊迫。經皮的耳迷走神經刺激(TAVNS)是一種非侵入性、安全、有效的治療潛力巨大改善卒中後患者的認知功能。這個臨床研究將評估的有效性,有助於闡明可能的潛在機製,TAVNS改善卒中後認知功能。
和分析方法與這些相應平行的組織,隻有分配隱藏,assessor-blinded隨機對照臨床試驗。我們將分配88招募參與者TAVNS或虛假的組進行為期8周的幹預,每周5天,每天兩次會話持續30分鍾。血液測試將被執行和問卷發布在基線和8周、12周跟進。主要結果將認知功能評分的變化。次要結果將日常生活活動的變化,生活質量和血清中氧化應激指標。
道德和傳播倫理委員會的湖南中醫藥大學第一附屬醫院已批準協議(沒有。hn - ll - yjslw - 2022200)。研究結果將發表在同行評議的學術期刊,發表於科學會議。
試驗注冊號碼ChiCTR2200057808。
- 臨床試驗
- 譫妄和認知障礙
- 中風
- 康複醫學
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本研究的優點和局限性
第一隻有與這些相應平行的組織、assessor-blinded隨機對照臨床試驗,以測試的影響經皮的耳迷走神經刺激(TAVNS)卒中後認知障礙。
集成不同的結果來檢查的效果和潛在機製TAVNS在卒中後認知改善。
堅持心髒按壓自行TAVNS治療可能會影響研究結果。
因為刺激網站差異是顯而易見的,不完整的病人和訪問器致盲可能限製研究結果。
介紹
中風後遺症、卒中後認知障礙(PSCI)是常見的,影響中風幸存者的17.6% - -83%,根據評估時間,研究背景、人口結構和認知測試/截止。1PSCI是臨床綜合征的特點是認知惡化臨床腦血管事件之後,持續6個月;它不包括PSCI癡呆和更嚴重的形式,卒中後癡呆。2 3核心域包括執行功能受損、記憶力、注意力、語言和視覺空間的功能,這不僅導致殘疾,依賴和低生活質量,4但與高複發性缺血性中風的風險密切相關5和減少5年生存。2中風的巨大負擔繼續上升,6 7PSCI已成為越來越多的公共衛生挑戰,迫切需要解決。
目前,最相關的急性PSCI-prevention措施治療和預防複發。1然而,沒有明確成功的治療技術,和潛在的藥物尚未顯示療效降低或防止中風後認知惡化。乙酰膽堿酯酶抑製劑(AChEIs)和美金剛胺,批準用於阿爾茨海默病(AD),顯示一些血管性癡呆的臨床益處。8 9然而,最近的一項研究發現幾乎沒有證據表明,藥物治療,包括AChEIs和美金剛胺,幫助減少症狀或者PSCI患者癡呆進展緩慢。10藥物治療也引起副作用,如胃腸道問題(腹瀉、便秘),頭痛和頭暈。11因此,它是至關重要的發展可行的治療,減緩或停止PSCI進展。
迷走神經刺激(VNS)是美國食品和藥物管理局批準作為藥物治療的輔助部分癲癇、抑鬱和原發性頭痛疾患12;最近也承認有可能改善認知障礙。13日14迷走神經連接到孤束核(nt),去激活神經元的藍斑(LC)。這使去甲腎上腺素(NE)釋放在記憶形成海馬、基底外側杏仁核和內側前額葉皮質。15—因為去刺激已被證實能改善記憶能力,NTS-LC-NE通路被認為在內存中發揮關鍵作用增強,這可能是激活迷走神經刺激法。月19 - 21日在臨床實踐中,手腳有兩種類型:入侵(iVNS)和非侵入性(nVNS)。nVNS興趣更大,因為iVNS需要全身麻醉下手術,與潛在的治療相關並發症如心律失常、peritracheal血腫和聲帶功能障礙。22
經皮的耳迷走神經刺激法(TAVNS)是安全的,同時,非侵入性的選擇23激活迷走神經預測和迷走神經介導途徑iVNS相似。24耳迷走神經分支(ABVN)是唯一的迷走神經分支到達身體表麵,cymba和空洞的貝殼狀結構。25其傳入纖維通過頸神經節nt的迷走神經幹和項目。26功能性大腦成像顯示TAVNS iVNS激活模式相似,這表明前有效地激活迷走神經的軌跡和有可能產生類似的效果。27 28臨床研究也表明,TAVNS可以有效地提高癲癇患者的認知功能29日和抑鬱,30.和健康的人。31日32然而,在那些PSCI TAVNS是否有同樣的效果尚不清楚。
PSCI有一套複雜的目的,包括障礙的神經與血管的單位,33神經炎症反應34 35glymphatic通路,36並與AD病理與梗塞。37最近的研究表明,低血清超氧化物歧化酶(SOD)與急性缺血性卒中後認知障礙的風險高(AIS),這表明PSCI草皮可能是一個可修改的因素。38與此一致的是,兩個動物模型研究表明,iVNS增加血清SOD,衰減心肌缺血性損傷和腎缺血性損傷。39 40然而,這仍有待決定TAVNS是否有同樣的效果,是有效的,在PSCI。
在這個隻有隨機臨床試驗,我們的目標是評估在PSCI TAVNS vs騙局的功效。我們假設,與虛假的相比,TAVNS改善認知功能,日常生活活動(ADL)、生活質量和血清氧化應激指標。
方法
設計
本研究將在湖南中醫藥大學第一附屬醫院隻有,與這些相應平行的組織,分配隱藏,assessor-blinded隨機對照臨床試驗。倫理委員會的湖南中醫藥大學第一附屬醫院已批準協議(沒有。hn - ll - yjslw - 2022200)。
基線措施將包括人口統計信息、流行病學數據,神經心理學和血清氧化應激指標。數據相關的臨床症狀和認知領域(例如,中風的位置和體積)將收集和混雜因素納入分析。八十八年招募患者PSCI將被隨機分配到TAVNS或虛假的組在1:1治療8周,根據隨機數字表生成通過SPSS。立即postintervention(8周隨訪),12周後(提供後續),參與者將重複基線神經心理學量表和血清測量測試是否TAVNS改善認知功能和血清氧化應激水平。研究設計流程圖所示圖1和一個時間總結提出了表1。這個協議遵循建議的介入試驗指南。41一個標準協議項目:建議提供了介入試驗檢查表在線補充文件。
研究流程圖。AE,不良事件;TAVNS,皮耳迷走神經刺激。
病人和公眾參與
不會有病人或公眾參與進行研究。
樣本大小
樣本大小的計算是基於細微精神狀態檢查(MMSE)評分的改進,將主要研究結果指標。因為沒有研究評價的影響TAVNS PSCI MMSE評分,最小臨床相關的效應大小是未知的。計算樣本大小就根據我們的初步研究中,我們評估的有效性TAVNS (n = 5)和虛假的(n = 5) MMSE分數PSCI患者。根據這些數據,均治療張後MMSE得分差異和SDs TAVNS和虛假的組7±2.73和5.4±1.14,分別。估計樣本量計算使用公式:
((z n = 2α+ zβ)2σ2]/δ2
阿爾法(α= 0.05)和電力(1-β)= 0.9確定最小樣本需要每組38例。調整了一個潛在的研究退出率15%,共有88名參與者被要求每組(44)。
入選標準
入選標準是:(1)年齡45 - 75歲;(2)AIS診斷42經CT或MRI;(3)意識,生命體征穩定;(4)首次中風患者,2 - 4周內發病;(5)美國國立衛生研究院的中風尺度(署)得分5 - 15;(6)認知障礙,與MMSE評分≤26(7)同意並簽署知情同意參加。
排除標準
排除標準:(1)伴隨的障礙與認知障礙(如癲癇、廣告、腦外傷)或藥物使用史的認知障礙前中風;(2)嚴重的語言、視覺或精神障礙阻礙認知檢查;(3)嚴重的心髒,腎髒,肝髒或內分泌疾病;(4)酒精或藥物濫用;(5)參與另一個衝突的臨床研究和(6)目前服用藥物來改善認知功能。
撤回或退出標準
的參與者將被終止試用根據以下標準:(1)想要停止研究;(2)幹預不配合,結果評估或隨訪;(3)經曆一場嚴重的進一步的不良事件(AE)。
招聘和篩選
招聘廣告將在醫院通過海報公告板,傳單分布在康複和腦病部門,招聘站在湖南中醫藥大學第一附屬醫院。潛在參與者會根據納入及排除標準篩選確定入學資格。符合條件的患者將得到詳細信息由兩種訓練的研究助理。那些決定參與將被要求簽署書麵知情同意,之後將安排基線評估。
基線評估
將收集有關人口統計學和流行病學數據,包括性別、年齡、教育、吸煙、飲酒、疾病持續時間、行程位置和體積,署得分。認知功能將被評估通過MMSE和蒙特利爾認知評估(MoCA);修改後的Barthel指數(MBI)將被用來評估日常活動和36-Item短小精悍的健康調查(SF-36)將被用來評估生活質量。還將收集血液樣本量化血清氧化應激指標,包括SOD、穀胱甘肽(GSH)、活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)。
隨機和分配隱藏
基線評估後,合格的參與者將被隨機分配到TAVNS或虛假的團體在一個1:1比例。生成隨機分配序列使用房車。統一程序SPSS V.20.0 (IBM)由一個獨立的研究助理不會從事研究招聘、評估或幹預。治療師將會通知每個病人的分配和負責安排各項規定治療條件。從參與者分配結果將被隱藏,結果評估和統計分析師和不透露,直到完成最後的數據分析報告。
基礎墊層
病人,結果評估和統計分析人士仍將不知道病人研究分配。最小化的討論幹預,患者在不同的組將不會住在同一個病房。評估結果和統計分析師將參與幹預管理。評估員將避免尋求刺激的位置信息。組分配將編碼(A / B)和保存在密封,不透明信封由指定的研究助理。代碼標識符將選取完成後所有數據分析。
幹預
所有的參與者將繼續接受常規的醫療或康複治療,並定期與他們的初級護理醫師溝通將保持在整個研究。常規治療和康複將開發和實現的初級保健醫生按照中國中風協會指南缺血性腦血管疾病43和中國中風協會中風康複指南。44
刺激的地方
正確的ABVN竇房結緊密相連,和它的刺激可能導致心率的變化比刺激ABVN左邊45;因此,刺激將被應用到兩個組的左耳。TAVNS組刺激目標是左邊耳cymba半圓屋頂和虛假的組刺激目標是左耳垂(圖2)。這些網站被選中是因為cymba半圓屋頂ABVN投影密度最高(100%),而耳垂沒有。25此外,最近的一項研究比較不同TAVNS刺激網站的影響迷走神經誘發電位反應表明,cymba和外耳地區活躍TAVNS目標,在耳垂。46
(一)刺激設備(SDZIIb Huatuo)。(B)耳夾電極。(C) TAVNS (cymba貝殼狀結構)和虛假的位置(耳垂)刺激。TAVNS,皮耳迷走神經刺激。
幹預過程
TAVNS將通過電子針灸治療儀器管理由蘇州醫療器械製造工廠(SDZIIb、Huatuo、蘇州、中國、http://www.hwato-med.com)。首先,患者需要一個舒適的位置,坐著或躺。接下來,皮膚和左耳周圍將擦酒精,消除過剩油脂,保證最佳的導電性。耳朵電極片段將被放置在左邊cymba貝殼狀結構或耳垂,分別為TAVNS和虛假的團體。刺激參數將調整:(1)波形:兩相的,連續的,不對稱的平衡;(2)波寬度:200μs;(3)波密度:5赫茲;(4)強度:調整到最強烈的感覺個人可以忍受沒有痛苦,一般4 - 6馬;和(5)持續時間:30分鍾/會話,每天兩次,5天/周,8周。除了刺激位置,兩組的參數將是一致的,包括幹預持續時間和頻率。
幹預的質量控製
兩組住院期間所有幹預措施,將由訓練有素的人員。病人出院在年底前8周的幹預將被要求參加一個TAVNS培訓課程,研究人員將向他們展示如何操作TAVNS,包括刺激位置和參數設置。參與者是誰批準的教練熟悉TAVNS設備將用藥幹預在家裏,每天寫日記,並完成治療。
後續
幹預8周後,所有的參與者都將跟著另一個12周。在隨訪期間,所有的參與者可能會回到原來的生活方式但將被要求記錄日常活動、康複鍛煉和藥物使用。研究助理將進行每周一次的後續通過電話或視頻通話保持參與者興趣和保留。最後,所有結果指標將會重新評估隨訪結束時。
治療依從性
加強幹預堅持出院後,研究人員將通過微信發送提醒每天兩次治療,需要患者保持每日治療日記,包括每個治療開始時的細節,當它結束時,副作用和改進。定期評估也將檢查所有的日記,每周電話或視頻通話將整個治療期。參與者將獲得100元人民幣,如果他們成功地完成項目,無論小組分配。如果病人錯過治療連續兩周,或者超過兩周總,一個明智的討論和決定是否排除他們會發生。
結果評估
所有結果將以基線(−2 0周),幹預期後(8周),最後研究時期(20周)。所有的結果評估將由兩個神經病學家從湖南中醫藥大學第一附屬醫院,誰會知道參與者的分配。
主要的結果
MMSE(中國版)將被用來測量認知功能。47分的患者是一個簡短的問卷的分數≤26表明可能存在認知障礙。十個項目的重點是時間和地點定位、短期記憶、注意力和計算,記得,語言技能,重複,複雜的命令,閱讀、寫作和五角星形複製品。48然而,患者可能不適用於檢測臨床輕度認知損害和癡呆的跡象49個50;因此,美國華人博物館也將被使用。
美國華人博物館是一個簡短的,30號測試更高的分數表明更好的認知功能。規模評估全球認知能力的關注,命名,視覺空間的/執行功能、記憶、語言、視覺結構技巧,抽象,計算和方向。51當參與者收到少於12年的教育,將被添加到他們的總分。≤26分被認為是智力缺陷。修訂的中文版(北京版)被廣泛使用,具有較強的有效性和可靠性。
二次結果
MBI,常用的,標準化的規模,將被用於測量ADL。MBI包含10項總計100分,得分越高表明更大的日常保健。52
生活質量將是衡量醫療結果研究SF-36,目前最常見的臨床評價用於病人的生活質量和一般人群。的36-item SF-36(中國版)措施8健康概念,中國樣本的可靠性和有效性53;更高的分數表明更好的健康。54
靜脈血液樣本將收集測量氧化應激指標及其變化率兩組。在每個取樣,10毫升靜脈血將收集參與者的左肘前的靜脈和密封在真空采血管管與0.5毫米EDTA。整個血液樣本將離心機在2000 r / min在室溫下,離心10分鍾後上層清液血清將被轉移到個人,清潔管和儲存在−80°C進行分析。草皮將被測量焦棓酸自氧化(超氧化物歧化酶檢測裝備,富源、福建、中國);穀胱甘肽穀胱甘肽分析工具會根據製造商的指示(Sigma-Aldrich R。美國加州);活性氧ROS會分析工具包(Beyotime生物技術,中國上海);MDA會凝結在532 nm使用與硫代巴比土酸Teb Pazhouhan Razi公司工具包(德黑蘭,伊朗)。
安全性評價
AEs包括頭暈、痛苦和不愉快的感覺刺激點報道了幾個病人在先前的研究中,23雖然這些大多是暫時的和溫和的。這裏,如果任何AE發生在治療和隨訪期間,它將回應與適當的幹預和管理,通過病例報告和記錄形式。嚴重的AEs將立即報告研究倫理委員會確定撤軍是必要的。患者也可以撤回任何安全原因或如果它是在他們的最佳利益。
數據管理和監控
數據將被收集的結果評估使用打印病例報告形式,將獨立進入電子數據采集係統由兩個研究助理不是從事研究分配、治療或評估。電子數據係統將訪問醫院研究中心,負責研究數據監控和審計。所有私人參與者數據編碼和保護。研究完成後,所有文件將被安全地存儲5年了。
統計分析計劃
一位統計學家是冷漠與研究分配、治療和結果評價使用SPSS V.20.0將進行統計分析。丟失的結果數據將使用多個歸責方法外推。連續變量,Shapiro-Wilks分布正常測試將被執行,其次是對數轉換調整為非高斯分布的變量。正態分布連續變量將意味著,SD和非正常值,差。分類變量將頻率或百分比。
雙麵測試5%的顯著性水平將用於假設檢驗。對組間基線特征比較,連續變量將會使用t檢驗或Mann-Whitney U測試分析和分類變量會使用皮爾遜χ分析2或Fisher精確概率檢驗。單向方差分析重複措施(克魯斯卡爾-沃利斯檢驗)將用於測試主要和次要結果數據。如果綜合方差分析很重要,那麼Bonferroni-adjusted事後分析將被用來比較配對研究時期。皮爾森的χ2或Fisher精確概率檢驗將被用來分析氧化應激指標的改變率。測量臨床效果大小,我們將計算效果估計使用科恩的d。
道德
研究倫理委員會已經批準的湖南中醫藥大學第一附屬醫院,將嚴格按照《赫爾辛基宣言》。所有的參與者將提供書麵知情同意,經過至少3天的考慮。所有研究人員將在良好的臨床實踐訓練幹預前,取得更好的研究成果。原始數據將匿名和加密,確保隻有研究人員積極參與這項研究將獲得它們。
傳播
研究協議已經注冊並可在中國臨床試驗注冊中心網站(http://www.chictr.org.cn;不。ChiCTR2200057808)。積極的和/或消極的,研究結果將發表在同行評議的學術期刊。
討論
這將是第一個隨機對照試驗比較的有效性改善PSCI TAVNS vs虛假的幹預。它將探索TAVNS是否有效改善認知功能,日常運作和PSCI患者的生活質量。此外,血清中氧化應激指標SOD、穀胱甘肽、ROS、MDA將測量有助於解釋神經機製TAVNS改善PSCI (s)。研究結果可能會提前一本小說,安全、有效PSCI治療策略很少有副作用。
與迷走神經刺激法相比,TAVNS更為方便、經濟,有更少的副作用,已用於癲癇的患者,55抑鬱症56和耳鳴。57然而,在PSCI TAVNS的影響還沒有被測試。我們的刺激參數是基於發表的一項研究顯示,TAVNS可以幫助提高成人學習小說letter-sound關係的能力。58塔迦爾在他們的研究中,等報道,TAVNS 5赫茲和200年μs可以改善自動性和解碼任務的性能。58的參與者不同刺激強度他們能感知和容忍,將使用4 - 6馬刺激頻率,調整以下參與者的痛苦的容忍度。
值得注意的是,TAVNS治療持續時間在研究不同,59包括中風康複了10天,606周61年和8周。62年因為沒有研究到目前為止已經考察了TAVNS PSCI預防或治療的影響,我們的設計是基於評估的非文字記憶在癲癇患者的表現。莫頓等29日業績改進的非文字記憶後6周的手腳。考慮到我們TAVNS幹預將會在星期4卒中後,12周是廣泛推薦作為PSCI診斷時間點,它是合理的延長治療8周,以便我們可以檢查認知功能的變化。
認知功能往往在急性中風後在短時間內迅速下降,然後逐步(至少部分)恢複。1然而由於經濟複蘇的不可預測性和症狀出現延遲,標識通常是具有挑戰性的和費時的。在這項研究中,我們將限製包含參與者是卒中後出現2 - 4周,識別早期認知障礙。評估期也因此3 - 6個月卒中後,廣泛推薦的診斷時間。因此,我們的時間表將最佳解釋TAVNS幹預效果,並允許評估相對長期的療效。
限製
有幾個可能的研究局限性。首先,它是可能的,一些病人將在完成出院了8周的幹預。質量和堅持心髒自我管理幹預可能會影響主要或次要的結果。因此,我們將提供出院患者特殊TAVNS培訓和要求他們完成日常治療日記。第二,病人的生活方式的差異,治療和康複隨訪期間可能會影響結果。為此,我們將收集相關數據在隨訪期間,調整統計分析,根據需要。最後,病人和訪問器眩目的可能是不完整的,因為不同的刺激網站很容易辨認。
試驗狀態
2022年3月17日以來這個試驗已經注冊,並經倫理委員會批準的湖南中醫藥大學第一附屬醫院2022年4月。試驗於2022年5月1日開始,預計將在2023年6月底完成。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者Z-DL構思、設計和研究起草協議。H-JQ和X-QW寫幾個協議部分。C-CZ參與研究協調和實施。Y-JZ研究設計和修改後的協議。所有作者導致寫作協議描述和閱讀和批準提交的最終版本。
資金這項工作是由湖南省衛生委員會支持的科研項目(202114011882號)和湖南省中醫藥科研項目(No.2020004)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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