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摘要
簡介創傷性腦損傷(TBI)是青年人死亡和長期殘疾的主要原因。盡管TBI患者中貧血和紅細胞輸血的發生率很高，但最佳的血紅蛋白(Hb)輸血閾值尚不清楚。我們進行了一項隨機試驗，以評估與限製性輸血策略相比，自由輸血策略是否能改善臨床結果。
方法與分析麻球蛋白T創傷性腦灌注閾值我njury Optimizati在是一項國際實用的隨機開放標簽盲點臨床試驗。我們將納入重症監護室(ICU)收治的742名急性中度或重度鈍性TBI(格拉斯哥昏迷評分≤12)和Hb水平≤100 g/L的成年患者。患者按部位按1:1的比例被隨機分配到自由輸血策略(由Hb≤100 g/L觸發)或限製性輸血策略(由Hb≤70 g/L觸發)，從隨機分配到決定退出維持生命治療、ICU出院或死亡。主要和次要結果由對幹預措施不知情的訓練有素的研究人員集中評估。主要結局是格拉斯哥結局量表延長至6個月。次要結局包括總體功能獨立性測量、總體生活質量(EuroQoL 5維5級;EQ-5D-5L)， tbi特異性生活質量(腦損傷後生活質量;QOLIBRI)，抑鬱症(患者健康問卷;PHQ-9)和死亡率。
倫理與傳播本試驗由CHU de Québec-Université Laval研究倫理委員會(MP-20-2018-3706)和所有參與地點的倫理委員會批準。我們的研究結果將被公布，並與相關組織和醫療保健專業人員分享。
試用注冊號NCT03260478．
- 重症監護
- 成人重症監護
- 神經係統損傷
- 創傷管理
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
多中心國際招聘和我們務實的方法將提供普遍的發現。
盲法結果評估將使確定偏差最小化。
樣本量和滑動二分法分析將提高我們在給定人口規模下，以相似的功率檢測較小效應量的能力。
在重症監護室入院前，作為急性創傷初始複蘇的一部分進行的輸血將不納入協議。
簡介
創傷性腦損傷(TBI)是一個重大的公共衛生問題，是青壯年死亡和長期殘疾的主要原因。1對於這些患者來說，通常補償氧氣輸送變化的大腦自動調節功能受損，2使他們的大腦容易出現缺血和繼發性損傷。在缺乏高質量證據的情況下，一些專家建議保持較高的血紅蛋白(Hb)水平(>100 g/L)，假設它可以減少代謝窘迫和改善腦組織氧合。3 - 5自由輸血策略的采用具有重要的資源意義，因為大多數TBI患者會發展為貧血6大約三分之一的病人將在住院期間輸血。7
支持TBI患者輸血策略的證據仍然很少。在對神經危重症患者研究的係統回顧中，我們發現沒有足夠的證據支持使用特定的輸血閾值來改善發病率和死亡率。8最近的一項隨機對照試驗顯示，輸血紅細胞對中度或重度TBI患者的神經結局沒有影響，盡管預期的影響大小很大，而且大多數患者不貧血。9迄今為止，臨床實踐指南基於有限的證據，並沒有提供關於TBI患者輸血的明確建議。10 11因此，各中心內部和之間的輸血做法差別很大12日13；許多臨床醫生推斷，有證據支持限製性策略對非外傷性腦損傷的危重患者的非劣效性14日15而另一些人則主張在更有力的證據支持這一做法之前，采用自由輸血策略。16
在與加拿大重症監護試驗組(CCCTG)、圍手術期麻醉臨床試驗組和加拿大創傷性腦損傷研究聯盟(CTRC)合作下，我們設計了麻球蛋白T創傷性腦灌注閾值我njury Optimizati在(HEMOTION)試驗。我們的國際實用隨機開放標簽盲終點的主要目標17該試驗旨在評估自由輸血(高血紅蛋白閾值)與限製性輸血(低血紅蛋白閾值)策略是否能改善重症監護病房(ICU)收治的中度和重度TBI貧血患者的神經係統預後。次要目標將評估輸血策略對功能結局、生活質量、抑鬱和死亡率的影響。第三個目標將評估輸血策略對輸血相關並發症、感染、Hb水平、輸血紅細胞單位數、ICU和住院時間的影響。在此，我們根據SPIRIT聲明報告試驗方案。18該試驗已在ClinicalTrials.gov上注冊。
方法與分析
試驗設置和資格標準
HEMOTION試驗自2017年9月起在加拿大、英國、巴西和法國的1級和II級創傷中心進行。我們正在招募急性(受傷後24小時內入院)中度或重度(格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤12的ICU成年患者(≥18歲)。19鈍性TBI, Hb水平≤100g /L。我們排除ICU入院後接受輸血、有禁忌症或已知對輸血有異議或無固定住址的患者。我們還排除了符合神經學判斷死亡標準的患者，GCS為3並伴有雙側固定性瞳孔放大的患者，與出血性休克相關的活動性危及生命的出血患者，以及在篩查時已決定停止或退出維持生命治療的患者。在ICU入院前(如在急診室或手術室)接受輸血的患者，作為初始急性創傷複蘇的一部分，符合條件。每個參與地點的研究協調員每天對所有患有外傷性腦損傷的危重成人患者進行篩查，以確定是否合格。表1描述幹預、數據收集和結果評估的時間表。在最終報告中，我們將使用聯合標準報告試驗流程圖報告被排除的患者和不納入的原因20.（圖1)．
流程圖。GCS，格拉斯哥昏迷量表;Hb,血紅蛋白;ICU，重症監護室;TBI，創傷性腦損傷。
幹預措施的分配
在達到Hb≤100 g/L並且在現場調查員確認合格後，研究協調員使用一個安全的、基於網絡的、中央的、隱蔽的、計算機化的隨機化門戶，以1:1的比例將患者分配到自由(實驗)或限製性(對照)RBC輸血策略。隨機化是用4和6的可變排列塊完成的，按部位分層。渥太華衛生研究所(OHRI)方法中心的工作人員沒有參與試驗實施，他們編製了隨機序列。
幹預措施
一旦隨機化，在各自組中達到輸血閾值的患者中，3小時內開始試驗幹預，以避免長時間接觸低於該閾值的Hb水平。
實驗幹預:自由輸血策略
自由輸血策略組患者如果Hb≤100 g/L，則接受RBC輸血。這一閾值被證明可以有效地維持足夠的腦氧合，3 - 5被臨床醫生認為是可以接受的，照顧神經損傷的危重病人。16日21
控製幹預:限製性輸血策略
限製性輸血策略組患者僅在Hb≤70 g/L時接受紅細胞輸血。我們選擇這個閾值是因為它是研究最多的限製性紅細胞輸血閾值14日15並反映了目前無神經或冠狀動脈疾病的非出血危重病人的護理標準。11它也是護理腦損傷患者的臨床醫生經常使用和接受的閾值。16
治療時間
分配的輸血策略應用於整個ICU住院期間，直到ICU出院、死亡或決定退出維持生命治療(以先到者為準)。研究程序也在手術室實施，前提是患者仍住在ICU。當達到血紅蛋白閾值時，每次輸血一個單位，除非有活動性和不受控製的出血需要緊急護理。如果輸血後Hb水平仍然低於指定的閾值，則給予額外的紅細胞輸血。在兩組中，紅細胞在達到Hb輸血閾值後3小時內輸血。
Cointerventions
除了分配的輸血閾值外，沒有其他幹預措施。根據腦外傷基金會的指導方針，建議標準的治療策略。10
結果測量
我們的主要和次要預後指標在創傷性腦損傷患者中得到驗證，並與國家神經疾病和中風研究所開發的通用數據元素一致。22所有主要和次要結果由訓練有素的研究人員集中評估，對幹預措施不知情，以盡量減少數據收集期間的偏倚風險。我們選擇6個月評估，因為這是現代TBI試驗中最常用的時間框架，與恢複的平台期相對應。23第三階段結果在參與的地點評估，使用標準化定義(見在線補充附錄2)．
主要的結果
我們使用格拉斯哥預後評分擴展(GOSe)評估6個月時的神經預後。24GOSe量表是可靠的，對變化敏感25日26日在這一人群中是最廣泛使用的臨床和以患者為導向的結果。27-31它包括8個等級，從1(死亡，最不利的結果)到8(恢複良好，最有利的結果)。
二次結果
我們正在評估ICU、醫院和6個月死亡率。在6個月時，我們測量功能獨立性測量(FIM)。32FIM已經在TBI患者中應用了30多年，用於評估他們在康複過程中的進展。該量表對變化很敏感，評估進行18項基本日常活動(13項身體活動和5項認知活動)所需的協助量。33 34每個部分都有7分製，分數越高，獨立程度越高。我們還使用EuroQoL 5維5級(EQ-5D-5L)(通用量表)和腦損傷後生活質量(QOLIBRI) (tbi特異性量表)問卷評估生活質量。35-37為了評估抑鬱症，我們使用了自我報告的患者健康問卷(PHQ-9)，其中包括9個項目，用於評估過去2周內抑鬱症狀的頻率。38
高等教育的結果
我們正在捕捉ICU輸血的RBC單位數、最低每日Hb、感染、機械通氣時間、ICU和住院時間。我們也在評估與輸血相關的並發症。
數據收集
在入組時，研究小組收集基線特征、預隨機化聯合幹預和繼發性腦損傷發作，這些被定義為實踐指南建議治療幹預的閾值10(見表1和表2)．我們還收集了從合格到隨機化以及從隨機化到研究幹預實施的時間。每天，我們收集關於繼發性損傷發作和聯合幹預的數據。在ICU出院時，我們收集住院時間和機械通氣時間。出院時，我們收集住院期間發生的非神經外科手術、感染和輸血反應以及腦成像報告(CT和MRI)、住院時間、出院狀態和位置、預後評估文件、臨床醫生提供的中止維持生命療法的理由以及根據神經學標準死亡的發生情況。
為了減少隨訪的損失，我們正在收集患者及其家庭醫生和護理人員的完整聯係信息。當地研究協調員發送個性化提醒，並確認即將與患者進行的訪談。我們采用靈活的時間表進行集中結果評估。我們從公共登記處或通過聯係初級保健團隊獲得失去隨訪的患者的生存狀況。在我們之前的多中心tbi預後前瞻性隊列研究中，我們使用這些策略在6個月的隨訪中沒有損失。39
數據管理
HEMOTION協調中心，位於朱德Québec-Université拉瓦爾研究中心(Québec City, Québec, Canada)負責監督試驗協調工作。源文件保存在每個參與現場上鎖的文件櫃和辦公室中，現場調查人員及其授權人員可以進入。編碼信息輸入到基於網絡的電子數據庫中，並存儲在OHRI的渥太華方法中心，這符合加拿大衛生部的建議和基於紙質和電子文件控製係統的良好臨床實踐。人權高專辦人員可以安全地訪問所有試驗數據，但協調中心的工作人員對幹預措施的分配情況仍然一無所知。
樣本大小
我們的樣本量是根據將出現不良結果(GOSe≤4)的患者比例計算的。24 27 28假設對照組出現不良結果的風險為40%，27 28712例患者的樣本量將允許我們檢測到10%的絕對風險降低，冪值為80%，1型誤差為5%。我們的樣本量是保守的，因為它是基於簡單的二分截止和使用GOSe對TBI不利結果的最常用定義。基於模擬數據，滑動二分法將提高我們以95%的功率觀察計劃效應大小的能力。基於中期分析中觀察到的總樣本量，為了考慮到估計2%的退出率(同意退出和隨訪損失)，最終樣本量增加到742。40
統計方法
所有分析將根據意向治療原則進行，由對幹預不知情的生物統計學家進行，並使用95% ci進行報告。患者的特征將以適當的均值、中位數或比例來表示。主要結果將顯示為分位數特異性or，使用滑動二分法來解釋整個有序量表。使用滑動二分法，GOSe對不利結果的二分點根據基線預後風險而變化。這種方法已經被一些試驗論者所提倡41並在最近的TBI試驗中使用，以提高在相似功率下檢測較小效應量的能力。27 28我們將通過外部驗證的TBI預後和臨床試驗分析國際任務評估基線預後風險，包括入院特征(低氧血症、低血壓和CT掃描和實驗室結果)。42患者將根據其基線預後風險被分為至少三個分位數。如果6個月的GOSe≤3(即死亡、植物人狀態或較輕的嚴重殘疾)，則被歸類為預測預後最差分位數的患者將被視為預後不良。我們將使用多重imputation來模擬缺失的數據值，在各自的分析模型中使用自變量的imputation模型，與缺失數據的比例相對應的imputation數量，符合建議。43
我們將對主要結果進行以下次要分析:根據方案分析，缺少主要結果的患者的最佳-最壞情況，比例概率分析(前提是GOSe的分布符合比例概率假設，44以及利用χ分析GOSe作為二進製變量(GOSe≤4 vs >4)2檢驗與多變量邏輯回歸。在敏感性分析中，我們將比較使用多重imputation生成的結果與完整案例的結果。
機械通氣時間和住院時間將使用Cox共享衰弱回歸進行比較，以解釋死亡的競爭風險。45其他次要結果，包括輸血紅細胞單位數和最低日Hb，將使用具有適當鏈接函數和條件分布的廣義線性模型在組間進行比較。
亞組分析
我們將根據年齡、性別、TBI嚴重程度(中度與重度)、國家、是否存在心髒病、隨機分組前是否進行了減壓顱骨切除術或手術引流，以及ICU入院前是否進行了輸血，對主要結局進行亞組分析。我們將使用該工具來評估效果修正分析的可信度，以判斷子組之間明顯效果修正的可信度。46
數據安全和監控
我們采用了達摩克利斯研究小組的數據安全和監測委員會(DSMC)章程模板在線補充附錄3)．47DSMC包括一名國際輸血醫學專家，一名高級生物統計學家和流行病學家，以及一名具有神經危重症護理專業知識的神經學家。DSMC將定期獨立審查直接從渥太華方法中心收到的報告，包括盲法嚴重不良事件(SAE)報告、方案遵守情況、試驗管理指標(例如，入組、同意)。DSMC還將使用Haybittle-Peto標準盲目評估50%入組中期分析的主要結果(p<0.001)。48 49
嚴重不良事件
我們報告SAE的基本原理與在危重患者中進行學術試驗的聲明一致。50一些潛在的sae已經作為結果進行了報告先天的,而其他事件通常是預期的ICU事件。未被報告為研究結果或非常見ICU事件的潛在急性事件將被定義為任何隨機化後不良事件或事件，被確定為直接歸因於研究幹預，需要出院後住院或延長現有住院時間;導致持續或嚴重殘疾/喪失行動能力;或者導致先天性異常/出生缺陷;這是有生命危險的;這會導致死亡任何ICU醫生或現場調查人員標記為意外的事件都將被詳細描述。這些將被整理並提交給DSMC。
數據監控
HEMOTION協調中心團隊驗證輸入數據的完整性和準確性(例如，數據值的範圍檢查)，生成查詢並根據需要與站點進行通信。核查的頻率取決於場址登記率，登記率高的場址有一次以上的監測訪問。我們正在進行遠程持續監測活動，包括監測訪問(如有需要，可遠程或現場)，並將對每個場址進行最後的虛擬關閉訪問。
患者和公眾參與
加拿大腦損傷組織是一個非政府組織，其願景是提高獲得性腦損傷患者的生活質量，51參與了試驗設計，並參與了試驗的實施。患者和護理人員的參與確保我們的研究目標適合他們的需求。
審判監督
HEMOTION指導委員會由在TBI和神經危重症護理、神經外科、血液學、輸血研究、創傷、危重症護理和大規模多中心試驗方麵具有專業知識的共同研究者組成。來自不同機構的知識使用者及其代表亦是督導委員會的成員。這些組織是國家卓越研究所santé和社會服務加拿大麻醉師協會，加拿大血液服務和腦損傷加拿大。我們已經成立了一個執行委員會來處理日常的臨床和方法學問題。執行委員會由三名主要調查員組成，並得到項目經理和試驗協調員的支持。HEMOTION試驗是在CCCTG的支持下進行的，CCCTG是一個由醫療保健專業人員組成的包容性團體，旨在促進和協助在危重患者中實施研究者發起的、以患者為導向的多中心研究。該試驗還與加拿大圍手術期麻醉臨床試驗組和CTRC合作進行，CTRC的創建是為了加強加拿大科學家在麻醉學和圍手術期醫學方麵的合作，以及分別在TBI患者連續護理的不同方麵的合作。
倫理與傳播
研究倫理批準和同意程序
在每個參與中心開始試驗之前，我們獲得了研究倫理委員會的批準(見在線補充附錄4)．由於所有TBI患者暫時無法提供知情同意，因此需要從代理決策者處尋求初步同意(見《知情同意書》)在線補充附錄5)．如果沒有替代決策者，則在當地研究倫理委員會授權的情況下使用延遲知情同意方法，因為對患者的研究風險最小，並且所研究的輸血策略是許多中心常規護理的一部分12日13並且被護理這些病人的臨床醫生認為是可以接受的。16日21在沒有安全問題的RBC輸血策略試驗中，曾采用延遲同意方法。52 53如果患者恢複了同意的能力，則需要尋求繼續參與的同意。如果研究幹預因任何原因暫停，除非拒絕同意，否則我們將繼續收集數據。
協議的修正案
該方案過去和未來的所有更改都在實施前由研究倫理委員會批準。在獲得倫理批準並開始招募後不久，我們對方案進行了修訂，以詳細說明一個排除標準，修改了用於隨機化的排列塊的大小，指定了中期分析的數量，並縮短了向協調中心報告方案違反的時間框架(在線補充附錄6)．在2022年春季，我們實施了額外的修訂，並增加了樣本量，以補償隨機化後的排除、同意撤回和中期分析中觀察到的隨訪損失。我們詳細描述了規程偏離和違反的裁決過程，修正了一些行政細節(參與地點和國家的數量，更新的參考文獻)，並修改了用於滑動二分法分析的預後模型。
保密
通過編碼識別、密碼保護的文件和網站、上鎖的文件櫃和辦公室來保持機密性。直接標識符被刪除並替換為代碼。如果授權人員要求，現場調查員可以重新識別特定患者。代碼清單保存在每個參與現場的安全櫃和辦公室中，隻有現場調查人員及其授權人員才能訪問。電子數據在實際位於人力資源廳的數據中心中得到實際和實際的保護。
傳播
這項試驗的結果將通過發表手稿、會議報告和研討會與相關腦損傷組織和醫療保健專業人員分享。基於研究結果，本試驗將聘請知識翻譯專家製定實施策略，以覆蓋盡可能多的利益相關者和醫學界成員，以幫助減少輸血相關的實踐變化，從而促進TBI患者獲得更好的結果。
目前試用狀態
2017年9月開始招聘楚德Québec-Université拉瓦爾目前正在加拿大、英國、巴西和法國的34個招聘站點進行。招聘最初計劃於2021年春季結束。截至2022年3月，已實現75%的目標樣本量。由於COVID-19大流行和樣本量增加，預計招募工作將於2023年冬季完成。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們要感謝HEMOTION試驗小組成員，加拿大重症監護試驗小組，加拿大圍手術期麻醉臨床試驗小組和加拿大創傷性腦損傷研究聯盟的持續支持和合作。更重要的是，我們要感謝患者和他們的護理人員在參與HEMOTION試驗中做出的重要貢獻。
參考文獻
腳注
推特@AlexisTurgeon_ @HEMOTION_trial @CCNT_ULAVAL， @RZarychasnki， @shane_w_english， @abdocherty79， @KarenBurnsk， @jgordonboyd， @Ball， @LamontagneFran5， @MaudeStOnge， @Moore， @NSTrauma， @drfoxrob， @LauzierFrancoi1
貢獻者AFT, DAF和FLau最初設計了試驗並起草了手稿。LC、M-PP、RZ、SE、AD、TW、DG、AHK、DS、KEAB、JGB、JCM、DJK、IB、PCH、FLam、OC、MS-O、PLB、LM、XN、AR、KK、RSG、VL和AF-R參與了協議並對重要知識內容進行了修改。所有作者都同意了手稿的最終版本。
資金HEMOTION試驗由加拿大衛生研究院(CIHR)的同行評議撥款(PJT #148934和FDN #148443)資助。CIHR在試驗的設計、實施、數據解釋和試驗結果的傳播中沒有任何作用。AFT是加拿大重症監護神經病學和創傷研究主席，Flau, LM, MS-O和Flam是Québec-Santé研究基金會(FRQS)的工資支持獎的獲得者。RZ是Lyonel G以色列血液學研究主席。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;提交前需經過同行評審，以獲得倫理和資金批準。
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