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摘要
簡介胰腺癌是全球癌症死亡的主要原因。這種疾病的篩查有可能提高生存率。在目前的篩查模式下，對無症狀成年人群進行篩查是不可行的。但是，建議對高危人群的個體進行篩查。我們的研究旨在提供資源和數據，為新發糖尿病(NOD)患者胰腺癌篩查策略提供信息。
方法與分析英國胰腺癌早期檢測計劃(UK-EDI)是一項全國性、前瞻性、觀察性隊列研究，旨在招募2500名年齡在50歲及以上的NOD患者(診斷後<6個月)，每6個月隨訪一次，為期3年。對於研究的資格，糖尿病的診斷被認為是臨床測量血紅蛋白A1c≥48 mmol/mol。將在基線和隨訪時收集詳細的臨床信息和生物標本，以支持分子、流行病學和人口統計學生物標誌物的開發，以便在高危NOD組中早期發現胰腺癌。將評估早期檢測NOD患者胰腺癌的社會經濟影響和成本效益。英國edi NOD隊列將為未來進行的早期檢測研究提供生物資源。
倫理與傳播英國- edi研究已由倫敦-西倫敦和GTAC研究倫理委員會審查和批準(參考文獻20/LO/0058)。研究結果將通過在國內和國際研討會上的演講和在同行評審的開放獲取期刊上發表來傳播。
- 胰腺疾病
- 糖尿病和內分泌學
- 肝膽的腫瘤
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
英國早期檢測計劃將產生英國第一個新發糖尿病患者隊列，專門設計的目的是促進胰腺癌的早期檢測。
該研究旨在獲得胰腺癌患者和對照組的診斷前數據和生物標本。
預診斷樣本和數據將用於現有早期檢測生物標誌物的驗證和未來生物標誌物的發現。
這項研究將應用健康經濟模型來量化在新發糖尿病患者中早期檢測胰腺癌的成本和收益。
預計2500人隊列中約1%將患有潛在胰腺癌，產生有限數量的病例樣本。
簡介
胰腺導管腺癌(PDAC)在所有常見癌症中具有最暗淡的生存前景。英國目前的5年生存率為7.3%，40年來僅略有提高。1 2晚期疾病是高死亡率的主要原因，約85%的患者由於局部晚期或轉移性疾病而不適合潛在的治愈性治療。如果手術可行，總生存率顯著提高。3.早期發現快速幹預是改善預後的關鍵。由於發病率相對較低，全人群篩查作為早期發現PDAC的途徑是不合理的。4建議對部分高危人群進行篩查;然而，目前這種情況隻占少數(約10%)。5仍然需要明確其他高危人群的特征，以便製定能夠捕捉更大比例病例的定向篩查策略。6
大約40%-65%的PDAC患者在診斷時患有糖尿病，7 - 10大多數為新發病(<3年)。8 10 - 13在這種情況下發生糖尿病是PDAC的副腫瘤表現，1450歲以上的新發糖尿病(NOD)患者被廣泛認為是PDAC的最高風險群體。6胰腺癌相關糖尿病(PDAC-DM)在這一組的患病率約為1%。15因此，篩查所有NOD患者是不可行的，因為任何測試都需要近乎完美的特異性來避免大量的假陽性。迫切需要在NOD個體群體中豐富PDAC-DM的方法，以幫助開發新的、實用的篩查策略。
PDAC-DM是3c型糖尿病(T3cDM)的一種形式，這一分類還包括慢性胰腺炎相關的糖尿病，以及其他病因。16日至18日T3cDM與快速惡化的血糖控製和顯著的體重減輕有關。10 12 19根據研究設計的不同，T3cDM在糖尿病患者中的患病率存在不同的估計值，從1.8%到9.2%不等。16 20 21分子生物標誌物以及流行病學和臨床特征能夠區分NOD中的T3cDM或PDAC-DM，有助於篩查。迄今為止，大多數旨在識別早期PDAC生物標誌物的研究都使用了來自已診斷為PDAC患者的樣本和相關數據，因此，這些研究受到腫瘤發生過程中的晚期變化的影響，而這些變化在早期疾病中沒有出現。需要量身定製的診斷前隊列，以提供必要的樣本和相關數據，以支持對這一高危群體的有效早期發現途徑。
英國胰腺癌早期檢測計劃將生成一個NOD患者隊列，提供必要的臨床信息和相關生物標本，以指導NOD中PDAC-DM篩查策略的開發，確保其在區域醫療保健係統中的適用性。
方法與分析
研究背景
英國早期檢測倡議(UK-EDI)研究是一項全國性、前瞻性、觀察性隊列研究，招募年齡在50歲及以上的NOD患者，以促進PDAC篩查途徑的開發。這項研究將與更大的國際努力相一致，包括在美國的研究22以及歐盟。英國edi研究由利物浦大學的利物浦臨床試驗中心主辦。
研究日期
2021年1月18日至2024年3月31日。
研究設計
英國- edi研究有七個工作包(wp)，以建立英國- edi隊列(WP1，圖1)．其他WPs包括按照實驗室良好臨床實踐(GCP)標準保存血液樣本(WP2)，驗證現有有前景的生物標誌物，以區分T3cDM(包括PDAC相關DM)與T2DM (WP3)，詢問流行病學和人口統計學因素以進一步分層NOD人群中PDAC的風險(WP4)，進行新的生物標誌物發現(WP5)，成本效益分析(WP6)以及管理和吸引利益相關者(WP7)。英國edi研究的主要目的是收集和詢問關鍵數據，以促進NOD高危人群中隱匿性PDAC的早期發現。
英國胰腺癌早期檢測計劃(UK- edi)計劃大綱。NOD，新發糖尿病;PDAC，胰導管腺癌;2型糖尿病;T3cDM, 3c型糖尿病;WP，工作包。
出於實用的原因，英國edi研究不包含成像部分。美國正在進行一項類似的試驗，旨在提高NOD患者可操作PDAC的檢測，包括一個成像臂。23在這項研究中，豐富的新發胰腺癌糖尿病(ENDPAC)算法根據年齡、體重和糖尿病參數的變化對NOD患者進行風險分層。23ENDPAC得分高的個體被分層到幹預組。
參與者識別方法
英國- edi研究將建立一個代表英國人口的全國性隊列，在初級和二級保健機構進行招募，包括糖尿病專家中心和初級保健中心。在一項內部試點研究中，我們建立了從初級保健部門識別NOD患者的途徑，並在二級保健部門進行招募。24在英國- edi研究中，參與者將在初級保健場所確定並在初級保健環境中招募，或者在初級保健場所確定並在當地二級保健招聘中心招募。電子健康記錄的使用將有助於每個月在每個環境中確定合適的參與者。參與者可直接向二級保健服務機構報告NOD的緊急情況，這些人將被招募到二級保健機構。參與者也可能來自糖尿病和內分泌科、肝膽和胰腺外科、消化內科等專科住院團隊。篩選框架是靈活的，以考慮到英國各地的本地服務組織(圖2)．
英國edi研究招募和參與者隨訪示意圖。EMIS, Egton醫療信息係統(電子醫療記錄係統);糖化血紅蛋白;UK- edi，英國胰腺癌早期檢測計劃。
研究時間表
符合條件的個人將獲得一份參與者信息表，說明英國- edi研究，並在簽署知情同意書之前有機會詢問問題。在基線訪視時，將詢問患者完整的病史、用藥史和手術史，包括人口統計學、社會統計學和人體計量學數據。參與者還將被問及之前6 - 12個月期間的一係列症狀，這些症狀可能表明PDAC的早期跡象。參與者將被問及體重變化的具體情況，包括在體重管理計劃的背景下。生活質量評估將通過健康相關的生活質量問卷(歐洲生活質量研究基金會:EQ-5D-5L)進行，25糖尿病管理將通過糖尿病自我管理問卷(DSMQ)進行收集。26DMSQ是一種評估與血糖控製相關的糖尿病自我護理活動的工具。血液樣本將用於測量糖化血紅蛋白(HbA1c)，研究血漿和血清樣本將根據GCP實驗室標準進行生物銀行，以便進行轉化研究。站點還可以提供其他血液學和生化血液結果，包括全血細胞計數，肝功能測試，尿素和電解質，以及血脂譜，如果這些是用於常規糖尿病護理。並不是所有參與者都需要補充血液測試結果。
在基線隨訪後6、12、18和24個月進行隨訪。在基線和每次隨訪時收集生活質量、DSMQ和病例報告表數據。在36個月時，將搜索NHS數字以確定入選隊列中PDAC診斷事件的數量。
英國- edi隊列的關鍵臨床和轉化特征，包括時間框架，在表2．
目標
主要的
主要目標是招募年齡在50歲或以上的NOD患者(HbA1C≥48 mmol/mol，(6.5%))加入定製的標準化隊列，在獲取分子、流行病學和人口學因素的同時，確保樣本的標準化收集和生物庫，以促進PDAC的早期發現。
二次
次要目標是驗證碳水化合物抗原19-9 (CA19-9)和其他已經確定的具有區分T3cDM(包括PDAC相關)與T2DM潛力的新標誌物，並確定在NOD患者中早期診斷PDAC的經濟影響。
探索性
機會性和探索性目標是研究分子、流行病學和人口統計學因素，以進一步分層PDAC的風險，並使用UK-EDI隊列進行生物標誌物發現。
統計方法
樣本大小
我們的目標是招募2500名年齡在50歲及以上的NOD患者，隨訪36個月。從成本和實際可能性來看，2500人的目標規模是務實的。預計在3年隨訪期間，0.8%-1%的患者將被診斷為PDAC。15
因此，英國- edi隊列預計將產生大約21-25例PDAC診斷(或17-20例20%的磨損)。本研究將提供英國NOD患者PDAC發生率的數據，並將作為未來工作的基準/參考點。
確定臨床/生物學亞組與PDAC診斷之間的關聯的正式冪計算是困難的，因為尚不知道任何亞組的多大比例將劃分可用的患者群體。
英國- edi隊列將有助於更大的國際努力，旨在確定在50歲以上新診斷為糖尿病的患者中檢測可切除的PDAC的可行性。23
數據分析方案
主要研究終點是新診斷DM後3年內臨床診斷的PDAC。在隊列研究過程中，測量臨床特征，包括血糖控製(HbA1c)以及5個時間點的生物學和流行病學指標，將有助於了解英國NOD患者PDAC的發生率。
對PDAC診斷的分析將采用縱向方法進行，評估生物學和流行病學標記物的影響，同時調整相關臨床特征。
生物標誌物的驗證將包括受試者操作特征曲線分析，以確定生物標誌物的性能特征。進一步的探索性分析將使用多元技術進行，如主成分和層次聚類分析，以降低數據的維數，並分別識別數據中自然形成的組。
二次分析將集中於使用時間-事件方法檢測PDAC的時間。檢測PDAC的概率將使用Kaplan-Meier方法計算跨子組。將使用聯合生存/縱向建模技術納入生物學和臨床特征。包括臨床、流行病學和生物標誌物數據在內的詳細信息將用於建立PDAC風險評分，或驗證新出現的風險評分。
為了評估早期診斷NOD患者PDAC的成本效益，將繪製臨床路徑圖並進行文獻回顧，以確保模型中填充了相關的當前數據。研究問卷將用於更新和校準與PDAC病例與對照組相關的數據模型。在隊列水平上，將構建一個馬爾可夫模型，以納入關於如果早期發現個體會發生什麼情況的假設。此外，將開發一個離散事件模擬模型，以捕捉每個個體水平上的隨機變化。將使用更新的馬爾可夫模型和仿真模型分析早期診斷的影響。對於在NOD實施的未來篩查方案中更早發現的個體，一個關鍵的不確定性是將被診斷的疾病階段。根據文獻資料，將對包括流行病學、臨床和生物標記物數據在內的一係列情況進行概率敏感性分析。
患者和公眾參與聲明
利物浦胰腺患者和公眾參與小組對研究的概念和設計做出了貢獻，他們繼續參與本研究的管理。在試驗指導委員會中有非專業代表，以確保該研究仍然是可接受的和與患者相關的。
倫理與傳播
倫理批準
UK- edi由英國衛生研究管理局批準，並於2020年2月14日由倫敦-西倫敦和GTAC研究倫理委員會批準。該手稿的細節代表了2021年9月9日批準的議定書的V.5。
這項研究將根據1998年《人權法》、2018年《數據保護法》、2000年《信息自由法》、GCP原則、《關於人類誌願者參與生物醫學研究的赫爾辛基宣言》(1989年香港修訂版和1996年10月南非薩默塞特西部第48屆大會，2013年10月更新)和《英國衛生和社會保健研究政策框架》進行，個人同意參加研究。根據英國《通用數據保護條例》，他們將被告知數據是如何記錄、收集、存儲和處理的，以及數據可能被轉移到其他國家。
數據管理注意事項
數據管理將通過利物浦臨床試驗中心進行，並將責任委托給利物浦大學。該研究有專門的試驗經理、數據經理和試驗統計學家，並將由試驗管理委員會和試驗指導委員會監督。數據管理將通過利物浦大學GCP實驗室的REDCap數據庫和專用的實驗室信息管理係統(LIMS)進行，通過每個患者在每個時間點使用的每個試劑盒的唯一代碼進行鏈接，其代碼將存儲在REDCap和LIMS上。
傳播計劃
研究結果將通過在國內和國際研討會上的演講和在同行評審的開放獲取期刊上發表來傳播，其中適當的數據將通過開放獲取存儲庫提供。我們將與慈善機構、患者和公眾參與團體以及其他相關利益相關者合作，廣泛傳播結果，並確保我們的發現以可訪問的格式發布。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
作者非常感謝所有參與這項研究的參與者的支持。圖1和圖2是用BioRender.com創建的。
參考文獻
腳注
推特@UKEDI1
LO和MS貢獻相當。
貢獻者EC、LO、WG、CH、RVDM、LA、RT、TP、DP和PG構思並設計了該研究。LO, MS和EC起草了這份手稿。RH、MS、EC、WG、RJJ、CH、WR和VC-G起草了研究方案。RJ負責統計設計和分析。EC是首席調查員。所有作者都對最終的手稿做出了貢獻，並同意提交的手稿的所有內容。
資金這項工作得到了英國癌症研究中心的支持，資助號為C7690/A26881。
相互競爭的利益EC、LO、WG、CH、PG被命名為GB專利GBGB1806002.0的發明人;PCT/GB2019/050998，由利物浦大學提交，涵蓋了脂聯素和IL-1Ra作為胰腺癌早期檢測的生物標誌物的測量。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;提交前需經過同行評審，以獲得倫理和資金批準。