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介紹心血管疾病(CVD)與全身炎症有關。秋水仙堿,抗炎藥物,減少心血管疾病的發病率。牙周炎,牙齒支持組織的慢性局部的炎性疾病,引發全身炎症,導致炎症的風險。牙周炎治療可以減少炎症的標誌,但是,沒有證據是否抗炎藥物結合牙周治療可以減少炎症的風險。這個試驗的目的是探討影響牙周治療的單獨或結合抗炎劑在牙周炎患者的炎症和CVD在8周。
和分析方法60參與者是嚴重牙周炎、冠狀動脈疾病和炎症的風險增加(> 2 mg / L靈敏度高C反應蛋白(hsCRP)水平)將從三級轉診醫院招募在澳大利亞在並行設計、單盲、隨機對照試驗。基線hsCRP水平,血脂和牙周評估將為每個參與者隨機之前完成1:1:1:1比4武器之一如下:(a組)牙周治療和秋水仙堿;(B組)牙周治療;秋水仙堿(C組)或(D組)控製/延遲牙周治療。牙周治療將提供三個訪問,將提供0.5毫克的秋水仙堿作為一種日常的平板電腦。參與者將在8周跟蹤測量主要和次要結果和完成後續的調查問卷。hsCRP水平主要結果的區別是,二級結果的差異血脂水平和牙周參數和招聘轉化率的可行性措施,完成比例和試驗的安全性和耐受性。
道德和傳播這項研究已通過當地衛生區西悉尼人類倫理委員會(協議編號為2019 / ETH00200)。結果將發表在同行評議的期刊和會議。
試驗注冊號碼ACTRN12619001573145。
- 心髒病學
- 口腔醫學
- 生理學
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本研究的優點和局限性
這是第一個研究調查係統性炎症標誌物的變化在心血管疾病患者使用抗感染和抗炎治療(治療牙齦疾病)單獨或結合係統性抗炎藥物。
自我報告的問卷是否適合招聘參與者與牙周炎心髒病病房將測試和未來的多中心研究將提供一個藍圖。
招聘轉化率的可行性和研究完成率將建立使用預定的可行性目標。
試點研究的設計意味著發現不能被用來製造的結論對幹預措施的有效性降低係統性炎症。
由於臨床幹預的性質,不可能盲目交付或接收的幹預。
介紹
牙周炎
牙周炎是一種慢性感染微生物的軟、硬組織支持的牙齒。1牙周炎的患病率從30%到55%不等,隨著年齡的增加,峰值在第五和第六年的生活。2 3引發的慢性牙周炎的炎症反應是持久化齦下的細菌存款,慢慢進步,在大多數情況下無痛。4治療,牙周炎可能導致的損失牙齒周圍支持骨骼和結締組織最終導致牙齒的鬆動和牙齒脫落。4牙周炎的後果可能會損害生活質量和可能導致心理壓力由於破壞美學,並降低咀嚼功能。5
冠狀動脈疾病和炎症
動脈粥樣硬化的病理生理學是傳統歸因於增加脂質沉積在動脈壁的表麵導致減少或完全阻塞血液流動引發心肌、腦梗死等心血管事件。6越來越多的證據表明,炎症在動脈粥樣硬化的所有階段中發揮著關鍵作用,從早期病變的形成血栓。7炎症標記物的高度,尤其是C反應蛋白(CRP)與動脈粥樣硬化的風險增加有關,8在心肌梗死(MI)的幸存者梗死複發和死亡的風險增加,由於冠心病(CHD)。9因此,減少炎症的風險是積分改善心血管疾病(CVD)相關的結果。
減少係統性炎症
Canakinumab抗炎血栓形成的結果研究表明,針對炎症,通過直接抑製interleukin-1β在急性心肌梗死的幸存者與c反應蛋白水平升高≥2 mg / L,導致的主要不良心血管疾病事件略有下降。10然而,canakinumab不是一個具有成本效益的治療和嚴重不良事件(節約),如敗血症和致命的注射是在這個試驗報告。10另一種抗炎藥物以減少心血管疾病事件是秋水仙堿,一種anti-tubulin藥物常用的治療痛風。秋水仙堿具有廣泛的作用機製與canakinumab相比,包括抑製微管蛋白聚合,白細胞炎症通路和變更的差別導致對這些基因的響應能力。11秋水仙堿已經明確顯示減少靈敏度高c反應蛋白水平(hsCRP),12這是一個標記為未來建立心血管疾病事件。13此外,隨機對照試驗(相關的)的低劑量的秋水仙素(0.5毫克)在慢性冠狀動脈疾病患者在低劑量的秋水仙堿試驗和心血管試驗結果表明,雖然秋水仙堿秋水仙堿可以降低心血管事件的整體風險MI幸存者,死於心血管造成重大影響或MI沒有顯示。14日15有趣的是,非特異性抗炎與甲氨蝶呤治療心血管炎症減少試驗已被證明對心血管的結果沒有影響或減少炎症標記物。16證據,因此,還不支持常規抗炎藥物作為心血管疾病的二級預防和管理提出了一個問題關於是否幹預進一步上遊也許是必要的。17
盡管hsCRP秋水仙堿是良好的影響,對脂肪的影響是不確定的。研究短期暴露(30天)秋水仙堿沒能證明產生重大影響慢性冠狀動脈疾病患者的血脂水平。18然而,在飲食的齧齒動物模型誘導hyperlipidaemia, 5周的秋水仙堿治療已被證明會降低血漿脂質。19因此需要進一步的臨床研究。
牙周治療的目的是減少炎症和溫和的證據支持減少血清炎症標記物,如c反應蛋白治療牙周炎。20.盡管證據迄今為止並不表明牙周治療降低血脂。20.牙周炎已被證明是與dyslipidaemia有關,因此,進一步的臨床研究牙周治療對血脂的影響。21
生物機製連接牙周炎和冠狀動脈疾病
牙周炎、口腔局部的慢性炎症反應,與動脈粥樣硬化的風險增加,係統性炎症標記物的增加。22口腔細菌進入血液直接由於瞬態菌血症出現在正常的日常活動,如吃飯、刷牙或使用牙線23並提出在動脈壁引發動脈粥樣化形成。24在動物模型中,致病口腔細菌與牙周炎已確定在atherothrombotic組織和誘導內皮功能障礙。25此外,一些致病口腔細菌可以侵入宿主吞噬細胞,允許運送到遙遠的器官細菌導致動脈粥樣化形成這些網站一旦吞噬細胞的沉積。26最後,牙周炎可以觸發急性期反應導致係統性炎症標記物的釋放,包括c反應蛋白。24
牙周治療的研究
觀測研究表明牙周炎始終與適度增加患冠狀動脈疾病的風險-這個協會是劑量依賴性,更嚴重形式的牙周炎與心血管疾病的風險增加有關。282014年介入研究的係統評價22和2018年30.已經證實的影響牙周治療對減少炎症標記物包括c反應蛋白。此外,最近的敘事評論報道,多個相關證明牙周治療,或牙周治療與抗生素等輔助艾滋病減少炎症標記物和循環脂質。31日
增加對治療心血管疾病的抗炎藥物和牙周炎治療的證據確鑿的積極影響係統性hsCRP水平,比較有興趣的影響牙齒和口腔消炎治療c反應蛋白水平。牙周炎治療的事實沒有係統性不良副作用,相比之下,那些報道canakinumab orcolchicine使一個有吸引力的治療選擇減少係統性炎症的負擔。準備一個新的隨機臨床試驗使用的端點CVD測試招聘可行性研究是至關重要的,建立一個確定的樣本大小和試驗安全研究調查如何牙周炎治療單獨或結合係統性抗炎藥可以減少係統性CRP水平。
這個飛行員個隨機對照試驗的主要目標是確定hsCRP水平變化,在基線和8周的隨訪。此外,本研究將決定改變脂質和牙周參數之間的基線和8周隨訪,評估招聘轉換的可行性,試驗完成,試驗幹預措施的安全性和耐受性。
對未來個隨機對照試驗,我們假設,牙周炎是一個上遊的炎症的風險來源,而且,非手術牙周治療是一個上遊的方法,可以減少心血管疾病的係統性炎症和合並後的事件。此外,我們假設,牙周治療與秋水仙堿hsCRP下降將導致更大的比自己的治療模式。
和分析方法
研究設計和設置
這項研究是一個並行設計、單盲,飛行員個隨機對照試驗和一個8周隨訪調查的影響牙周治療和秋水仙堿治療在降低全身炎症(hsCRP)。這項研究將在韋斯特米德韋斯特米德醫院和口腔健康中心的西悉尼當地的衛生區域的一部分在新南威爾士,澳大利亞。這個試驗的設計和方法符合統一標準報告試驗相關的聲明。32參與者將被從韋斯特米德醫院心髒科病房和牙周治療(在過去的兩三個牙科訪問)將提供一個慣例牙科診所威斯特中心口腔健康。本研究的第一個參與者招募了2022年6月23日,我們預計在12個月內完成。
研究人群
60參與者將被從一個心髒科病房內三級教學醫院在悉尼,澳大利亞。參與者將接受員工在心髒病房醫療資格(成人(≥18年),急性冠脈綜合征/穩定心絞痛在病曆記錄,目前他汀類藥物治療和hsCRP > 2 mg / L)。篩查牙科合格標準將是一個兩步的過程,第一部分將在心髒科病房使用自我報告進行口腔健康相關的問卷調查。33參與者有資格如果他們有≥15齒,沒有接受治療的牙齦(齦下的縮放和根規劃)在過去的6個月,中度到重度牙周炎與探索(≥20牙周袋的口袋深處> 4毫米和邊際牙槽骨喪失> 30%)。34研究人員將確保滿足合格標準之前,參與者被邀請為臨床牙周分析,這將決定牙周診斷,從而完成篩選過程,形成基線評估的一部分。表1提供一個彙總的合格標準。一係列的招聘過程中提供圖1。
招聘過程的總結。參與者在心髒病學篩選病房,確保他們滿足醫療納入/排除標準,知情同意簽署之前自我報告的完成口腔健康調查問卷。如果問卷表明患牙周炎的參與者將被邀請參加一個基線評估將包括一個口試,人體測量和醫療曆史措施將被記錄和血液測試將安排。如果參與者滿足牙科包含/排除標準他們會隨機治療武器。靈敏度高C反應蛋白(hsCRP),腎小球flitration率(GFR),慢性腎髒疾病(CKD),電子病曆(eMR)。
隨機
將分層隨機年齡、性別和牙周狀況的牙周檢查和記錄索引(PSR)。將計算機生成隨機分配表和研究電子數據捕獲(搬運工),一個安全的網絡密碼保護軟件平台將用於配置每個組的參與者。參與者將通過電子郵件聯係,將自動化和通過搬運工時建議他們參加治療的訪問。參與者將隨機1:1:1:1比成一個四臂的審判。分配基線評估後會發生,研究者進行基線和隨訪評估將失明組分配。不能盲目的參與者或牙醫治療由於牙科治療的本質。
幹預措施
參與者將被隨機分為四臂如下:(A組)牙周治療和秋水仙堿;(B組)牙周治療;秋水仙堿(C組)或(D組)控製/延遲牙周治療。治療牙周治療組(組A和B)將在2周內發起隨機和將由牙醫治療三周1和2的研究期間訪問。同樣,秋水仙堿治療秋水仙堿治療組(C組)將提供0.5毫克每日平板8周的研究期間。對照組和秋水仙堿組(組C和D)將獲得牙周治療8周後隨訪(圖2)。一個校準和訓練口腔健康治療師,盲目的治療分配將執行基線和8周隨訪評估。
研究流程圖。
非手術治療牙周
牙周治療將提供三個訪問。訪問1將包括動機和指令和supragingival菌斑清除口腔衛生。訪問2發生後1周將訪問1和將包括齦下的儀表的一側的嘴。齦下的治療將會提供在當地的鎮痛和涉及的組合驅動超聲波和手工具沒有限製設置為會話的持續時間。訪問3會發生第二天,按照兩級(24小時內)口中協議35另一邊,將包括齦下的儀表的嘴。最終將完成後續訪問8周後訪問1重複基線的措施。參與者未能參加訪問將通過電話隨訪和治療將不出席記錄的原因。所有非手術牙周治療後將由訓練有素的牙科專業人士提供標準治療指南和標準操作程序。35
抗炎治療
秋水仙堿治療將為參與者提供平板電腦0.5毫克/天口服一次8周。研究指定醫生會開秋水仙堿和藥物將被免費分發一個私人藥房位於韋斯特米德醫院根據研究協議。參與者將被要求保持日誌記錄每日攝入量。合規將通過一個藥丸計數確定平板電腦的數量,返回到藥房在研究結束的時期。
研究結果和數據收集
參與者將在8周跟蹤測量主要和次要的結果。這個試點試驗的主要結果的差異hsCRP措施。二次結果血脂水平的差異和牙周參數和可行性措施。試驗設計來估計病人的比例符合我們的可行性標準合理的信心。36 37該研究將進行最終的審判沒有修改如果這些判斷可行性標準得到滿足,包括招聘轉化率和完成率。此外,該試驗將報告時間招聘和試驗的安全性和耐受性。
評估的物理措施
物理和人體測量將記錄護理人員在早晨之前,參與者的第一餐,包括體重(公斤),身高(厘米),心率/分鍾(次)和血壓(毫米汞柱)。體重測量將使用電子天平,參與者將被要求穿衣服和脫鞋最小。身高將采取措施使用測距儀與鞋子移除。心率和血壓的措施將記錄一個自動化機器由專業護理人員在參與者坐著休息了。身體質量指數計算用身高和體重的措施。
評估炎性負擔:hsCRP和血脂的變化
兩個禁食10毫升靜脈血樣本將被從肘前的靜脈收集參與者的注冊護士在基線和隨訪。血液樣本將被發送的分析hsCRP皇家王子阿爾弗雷德醫院實驗室,悉尼和血脂分析(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇)在韋斯特米德醫院實驗室。hsCRP分析將Cobas 8000,模塊化的分析器和血脂將分析西門子Atellica immnunoassay和臨床化學分析儀。
評估臨床口腔衛生措施:牙周參數的變化
所有臨床參數將被記錄在6個地點每齒(distobuccal, mid-buccal、近中頰的distopalatal, mid-palatal, mesiopalatal)使用一個佛羅裏達的調查38(表2)。
以下信息為每個參與者將報道:(A)的牙齒,(B)的意思是牙周袋深度,(C)的意思是臨床依戀水平,(D)的百分比的網站調查口袋深處1 - 3毫米,4 - 6毫米和> 7毫米,(E)的比例與防噴器網站,(F)牙周階段和年級,(G)斑塊和出血指數(H)刷牙,牙齒之間的清洗頻率。
評估的可行性措施
參與者成功招募到的比例試驗和試驗參與者成功完成的比例將與我們預定的可行性條件。
此外,我們將報告參與者損失的百分比作為篩選失敗和篩選失敗的原因會被識別。招聘所花費的時間也將提供。參與者的比例在1 - 2周內開始治療的隨機將報道,和比例的參與者完成每個non-completion提供治療訪問以及原因。
參與者評估試驗的安全性和耐受性
最後8周期間,參與者將被邀請參加完成一係列李克特的結構化問卷反應和開放式的問題在審判他們的經驗。參與者將被要求評價的可接受性學習過程,他們如何能夠推薦任何AEs的審判別人,詳情後治療幹預措施包括任何治療後並發症的嚴重程度。
過程評價
篩選日誌將被保存在訂單記錄原因同時為個人資格或者是誰拒絕參與。檢查日誌也會記錄每周的參與者招募數量和時間完成招聘。治療記錄將保存在訂單記錄第一次治療的時機訪問後隨機和任何原因延誤,錯過了治療的訪問和任何沒有出席的原因訪問或不遵從的藥物。評估的安全試驗,AEs和節約將收集到的數據訪問和在最後的8周的隨訪中治療作為治療的一部分。參與者將被要求非起始問題以確定他們是否已經開發出一種新的醫療或牙科條件或有一個現有的醫療或牙科病情的惡化。
統計分析計劃
這項研究的統計計劃將研究完成之前確定。hsCRP差異的分析,脂質和牙周參數將根據意向處理原則分析參與者的胳膊已經分配給他們。統計顯著性水平將被設置在p < 0.05。主要分析將執行調整後的分析評估hsCRP組之間的差異,血脂和牙周參數基線和隨訪之間使用二進製日誌二項式(分類)的方差分析結果和持續的結果。協變量用於調整分析將包括年齡,性別,PSR代碼,吸煙狀況、牙周階段和牙齒的數量。結果測量可以在基線(hsCRP、血脂和牙周參數)也將包括在統計模型中。未經調整的分析將評估使用X組之間的差異2測試二進製(分類)結果和獨立樣本t持續的結果。
可行性措施將為百分比,意味著和SD,是合適的。結果將比預定的可行性標準來確定是否需要修改協議之前的多中心試驗。
樣本大小
這個試點研究不確定供電的影響牙周治療和/或秋水仙堿治療係統性炎症,這個問題將會在一個更大的權威回答審判。15每臂研究的樣本量選擇基於初步研究建議當不存在之前的研究,以此為基礎樣本量的計算,包括提供20%的損耗率。39本研究的數據將被用來估計方差為主要試驗使樣本大小的計算。
本研究設計的可行性標準如下:
數據管理
研究數據將被收集和儲存使用搬運工工具悉尼大學主辦。44 45訪問搬運工數據基地將由主要研究者,需要控製機構登錄憑證。數據分析,數據文件將存儲在悉尼大學研究數據存儲,這是一個安全的平台舉辦的大學研究數據存儲。訪問這些數據文件將由主要研究者,需要控製機構登錄憑證。鑒定數據將用於任何分析和出版物和數據將被保留一段時間的研究完成後5年。
病人和公眾參與
參與者的反饋試驗評估調查和信息收集與安全性和耐受性試驗將提供重要的病人參與未來試驗多中心試驗的設計。
道德和dissemiation
倫理批準
研究發起人是西悉尼當地的衛生區。這個試驗的設計和實施將由一個研究小組(作者)從悉尼大學的威斯特應用研究中心。讚助商不會參與收集、管理和分析數據。這項研究將符合國家衛生和醫學研究理事會的人類研究中的倫理指南。倫理批準這個審判已經從西方獲得悉尼當地的衛生區人類研究倫理委員會(協議編號:2019 / ETH00200)協議版本7日期為2022年7月19日。書麵知情同意將從所有參與者(在線補充材料1任何數據收集或幹預發生之前)。研究結果旨在告知一個更大的設計,最終審判。試驗注冊號碼是ACTRN12619001573145和已注冊的前瞻性與澳大利亞和新西蘭(14/11/2019)臨床試驗注冊中心(ANZCTR)(參考在線補充材料2試驗數據集)。臨床試驗通知(卡通),這項研究已經從治療獲得商品管理(ct - 2021 CTN - 03 319 - 1 v1)。這項研究由悉尼大學內部資金。
傳播
這項研究結果將發表在同行評議期刊和國內外在口腔健康和心髒病學會議。個人參與者的數據將deidentification後,9個月開始和結束5年公布結果後,研究人員提供一種方法論上聲音的建議。這個試驗的結果將用於提煉研究協議,建立樣本大小和將允許規劃一個更大的多中心試驗。
倫理語句
病人同意出版
確認
作者承認提供的技術援助悉尼信息學中心,悉尼大學的一個核心研發中心。
引用
腳注
貢獻者純種犬,我、SG和RA:概念和試驗設計:SK和LC:試驗的設計,起草和修改的手稿。子宮頸上皮和我:修訂和最終批準出版的手稿。
資金支持作者的博士後研究位置SK Bella-Schwarz基金會的捐贈。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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