你在這裏

  • 家
  • 存檔
  • 11卷12日問題
  • 嵌合抗原受體t細胞療法針對法師A4肽和抗原* 02:01複雜不可切除的晚期或複發性固體癌症:協議多機構研究第一階段的臨床試驗

條文本

菜單條

下載PDF

腫瘤學
協議
嵌合抗原受體t細胞療法針對法師A4肽和抗原* 02:01複雜不可切除的晚期或複發性固體癌症:協議多機構研究第一階段的臨床試驗
  1. Satoshi時候1,
  2. Mikiya石原2,
  3. 拿俄米Kiyota3,4,
  4. Kimikazu Yakushijin4,
  5. Kohichi高田5,
  6. Shinichiro小林6,
  7. Ikeda總裁中西宏明7,
  8. Makoto Endo8,
  9. Koji加藤9,
  10. Shigehisa北野10,
  11. Akihiko Matsumine11,
  12. Yasuhiro經營12,
  13. Shinichi Kageyama13,
  14. Taizo受傷14,
  15. Tomomi山田15,
  16. 三Horibe1,16,
  17. Kazuto Takesako1,
  18. Hiroshi古板的1,
  19. 渡邊隆1,
  20. 喜田島Miyahara1,
  21. Hiroshi Shiku1
  1. 1個性化的癌症免疫療法,三重大學醫學院畢業,Tsu,米氏,日本
  2. 2癌症中心,三重大學醫院,Tsu,米氏,日本
  3. 3癌症中心,神戶大學醫院,科比,兵庫縣,日本
  4. 4部門醫療腫瘤學和血液學,神戶大學醫院,科比,兵庫縣,日本
  5. 5醫學腫瘤學部門,劄幌醫科大學醫學院,劄幌,北海道,日本
  6. 6外科學係,長崎大學醫院,長崎,日本
  7. 7腫瘤學係,長崎大學生物醫學科學研究生院,長崎,日本
  8. 8矯形外科學係研究生醫學科學,九州大學,福岡,日本
  9. 9醫學係和Biosystemic科學,九州大學研究生院醫學科學,福岡,日本
  10. 10先進的醫療發展的部門,日本癌症研究基金會的癌症研究所醫院,東京,日本
  11. 11骨科及康複醫學、單位的手術的醫學、醫學科學學院,福井大學,福井,日本
  12. 12社區醫學部門,長崎大學生物醫學科學研究生院,長崎,日本
  13. 13醫學腫瘤學部門/化療中心,鈴木賽道Kaisei醫院,鈴木賽道,米氏,日本
  14. 14病理學係,Kuwana城市醫療中心,Kuwana,米氏,日本
  15. 15醫療創新部,大阪大學醫院,大阪,日本
  16. 16臨床研究中心,國立醫院組織名古屋醫療中心,名古屋,愛知,日本
  1. 對應到博士Mikiya石原;mishihara在{}med.mie-u.ac.jp;喜田島Miyahara教授;miyahr-y在{}med.mie-u.ac.jp

文摘

介紹T細胞過繼細胞轉移基因工程是一種很有前途的治療惡性腫瘤;然而,很少有理想的腫瘤抗原在細胞表麵表達,和嵌合抗原受體T細胞的發展(CAR-T細胞)固體腫瘤治療緩慢。CAR-T細胞,識別主要組織相容性複合體和肽複合物在細胞表麵,可用於目標不僅細胞表麵抗原,而且細胞內抗原。我們已經開發出一種CAR-T-cell產品識別抗原的複雜* 02:01和MAGE-A4抗原的表位配備一本小說信號域的人類GITR(臨床實驗的產品代碼:MU-MA402C)基於臨床前研究。

和分析方法多機構、第一階段研究的這是一個劑量評估患者的耐受性和安全性MU-MA402C法師A4-positive和抗原* 02:01-positive不可切除的晚期或複發性固體癌症。計劃兩個劑量組:組1,MU-MA402C 2×108/人;組2,MU-MA402C 2×109/人。CAR-T-cell注入之前,環磷酰胺(CPA)和氟達拉濱(流感)將管理預處理化療。三個可評價的每個隊列對象,總共6個科目(最多12個主題),將這個臨床試驗招募。主要的端點是安全性和耐受性。每個不良事件的嚴重程度將評估按照常見的不良事件V.5.0術語標準。第二個端點功效。抗腫瘤反應將評估根據響應評估標準V.1.1固體腫瘤。

道德和傳播這個臨床試驗將按照當前版本進行良好的臨床實踐。協議是通過三重大學醫院臨床研究倫理審查委員會(批準號f - 2021 - 017)。試驗結果將會發表在同行評議期刊通過國際會議和/或傳播。

試驗注冊號碼jRCT2043210077。

  • 腫瘤學
  • 臨床試驗
  • 免疫學
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2022 - 065109

來自Altmetric.com的統計

    請求的權限

    如果你想重用任何或所有本文的請使用下麵的鏈接,這將帶你到版權稅計算中心的RightsLink服務。你將能夠獲得快速的價格和即時允許重用內容在許多不同的方式。

    本研究的優點和局限性

    • 多,first-in-human, 1期臨床試驗評估的耐受性和毒性CAR-T細胞針對MAGE-A4-positive和抗原* 02:01-positive固體腫瘤。

    • 我們所知,這是第一個臨床研究使用CAR-T細胞識別主要組織相容性複合體和肽複雜。

    • 的要求於* 02:01和法師A4抗原表達限製符合條件的患者的數量。

    介紹

    雖然免疫抑製劑檢查站改善固體腫瘤的治療效果,實用工具的局限性越來越明顯,和開發新的、更有效的治療方法。轉基因T細胞的細胞過繼轉移,包括嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞),是一種很有前途的治療惡性腫瘤。事實上,CD19-specific嵌合抗原受體T細胞(CD19-CAR-T細胞)顯示非凡的功效與CD19-positive血液學的全球惡性腫瘤。1 - 4相比之下,CAR-T細胞固體腫瘤的發展並沒有像預期的那樣發展。CAR-T-cell療法主要目標細胞表麵抗原因為車由一個單鏈可變的片段(scFv)來自一個單克隆抗體抗原識別區域。很少有理想在固體腫瘤癌症細胞表麵抗原。因為T細胞受體設計T (TCR-T)細胞可以識別主要組織相容性複合體(MHC)和肽(pMHC)複合物在細胞表麵,他們不僅可以針對細胞表麵抗原還胞內抗原。然而,TCR-T細胞有潛在的致命self-reactivity因為工程細胞受體α/β鏈可以與內生mispair TCRα/β鏈。5TCR-like抗體可以起到抗腫瘤作用,承認pMHC複合物和不受位置影響抗原的表達(細胞內或細胞表麵)。6 - 8CAR-T細胞與pMHC複雜識別地區來自TCR-like抗體(從TCR-like CAR-T細胞)預計沒有TCR錯配的問題。各種TCR-like CAR-T細胞進行了調查在臨床前研究中,已報道有前途的功效。9 - 12的另一個強項TCR-like CAR-T細胞信號的影響可以被添加到T細胞通過胞內域(ICD)優化。腫瘤微環境(時間)是否影響t細胞治療實體腫瘤仍有待確定。時差,T細胞的抗腫瘤作用是削弱了缺氧的影響,腫瘤間質,和/或免疫抑製細胞,例如骨骨髓來源間充質幹細胞和調節性T細胞。13日14優化的免疫原性細胞死亡引起T細胞可以提供足夠的抗腫瘤效應甚至在時間。

    法師A4抗原是睾丸抗原的腫瘤表達細胞在各種固體腫瘤組織,15—但其表達在正常組織是有限的,隻有睾丸和胎盤。19法師A4230 - 239肽(GVYDGREHTV)是一種細胞毒性T淋巴細胞(CTL)抗原決定基的hla a2。20.係的個性化的癌症免疫療法,三重大學醫學院畢業,單克隆抗體承認法師A4的複雜230 - 239肽和抗原* 02:01(法師A4230年-pMHC)創建,與抗原識別地區scFv來自法師A4230年-pMHC-specific抗體了。激素性腫瘤壞死因子(TNF)受體(GITR)、腫瘤壞死因子受體超家族的成員,影響T細胞抗免疫抑製的影響時間。研討會外加GITR信號,T細胞有望克服時差的免疫抑製。在本臨床試驗中,我們將評估的耐受性和安全性CAR-T-cell產品配備了法師A4230年-pMHC-specific scFv和GITR ICD(臨床實驗的產品代碼:MU-MA402C)。

    CAR-T-cell產品:MU-MA402C

    MU-MA402C是一種新型的第二代CAR-T-cell產品含有T細胞轉導與逆轉錄病毒載體編碼scFv法師A4所特有的230年-pMHC複雜,CD3ζGITR ICD (圖1)。

    Structure of the transgene. The transgene contains the 5’-LTR region, a packaging signal (Ψ), the IgG leader sequence region, the single-chain variable fragment derived from the MAGE A4230-pMHC complex-specific monoclonal antibody, the CL region, the human CD28 transmembrane region (CD28 TM), human CD3ζ, the signalling domain of human GITR (GITR ICD) and the 3’-LTR region, without sequences encoding gag, pol, or env. GITR, glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor; ICD, intracellular domain; LTR, long terminal repeat; scFv, single-chain variable fragment.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    轉基因的結構。轉基因包含5 ' ltr地區,包裝信號(Ψ)、免疫球蛋白領袖序列區域,單鏈變量片段來自法師A4230年-pMHC complex-specific單克隆抗體,CL地區人類CD28跨膜區域(CD28 TM),人類CD3ζ人類GITR的信號域(GITR ICD)和3 ' ltr地區,沒有序列編碼插科打諢,波爾,或env。GITR,激素性腫瘤壞死因子受體;ICD,胞內域;當你長末端重複;scFv,單鏈可變片段。

    和分析方法

    研究設計

    增大劑量,不受控製的多機構研究,第一階段研究來評估患者的耐受性和安全性MU-MA402C法師A4+於* 02:01+不可切除的晚期或複發性固體癌症。

    端點和評估

    主要的端點是安全性和耐受性。每個不良事件的嚴重程度(AE)將評估按照常見的不良事件V.5.0術語標準。第二個端點功效。抗腫瘤反應將評估根據響應評估標準(RECIST) V.1.1固體腫瘤。24動力學和免疫活動臨床實驗的產品注入後,影響免疫功能和血液學的臨床實驗的產品的測試結果,組織病理學發現在腫瘤組織中,如果獲得,存在/缺乏特異性擴增帶,單克隆還將評估作為探索性端點。

    治療

    這項研究計劃所示圖2。生產MU-MA402C,最多200毫升的外周血將收集到的主題。兩個劑量組將獲得MU-MA402C計劃:隊列1將得到2×108細胞/人,隊列2將會收到2×109細胞/人總可行的細胞,包括CAR-T細胞。MU-MA402C輸液前1天,氟達拉濱(流感)(20毫克/ m2/天,3天,7天−−5)和環磷酰胺(CPA)(750毫克/米2/天,2天,天−4和−3)將作為預處理進行化療。住院期間之日起將流感起始日期dose-limiting毒性(DLT)評估(29天)。

    Study schedule. CPA, cyclophosphamide; DLT, dose-limiting toxicity; FLU, fludarabine.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    研究計劃。注冊會計師,環磷酰胺;DLT dose-limiting毒性;流感,氟達拉濱。

    MU-MA402C前預處理化療將管理政府,目的是促進細胞的生存能力和擴散MU-MA402C體內。注冊會計師將管理的日劑量750毫克/米2(無水當量)2天,容許在前麵TCR-T-cell產品由三重大學的臨床研究。25在臨床試驗的轉基因t細胞療法,流感的總劑量,結合注冊會計師,範圍從75到125毫克/米2。1 4 26日27日高劑量化療lymphodepletion固體腫瘤血液學的致命毒性的風險增加。28此外,盡管許多主題在這個實驗中可能造成腎功能受損之前以鉑為基礎的化療,這是標準治療食管和頭頸癌,劑量修改每個隊列的流感根據腎功能不允許由於監管當局決定。因此,總劑量的流感在這個試驗將60毫克/米2。

    產品供應

    MU-MA402C將從臨床實驗的產品供應商,運輸部門的個性化的癌症免疫療法,三重大學研究生院醫學、臨床實驗的網站。

    病人的選擇

    有兩種注冊臨床試驗:主要注冊生產MU-MA402C和二級注冊MU-MA402C輸液。

    入選標準

    (主要注冊)

    1. 經病理或細胞學上確認固體癌症。

    2. 不可切除的晚期或複發性固體癌症患者。

    3. 於* 02:01積極性。

    4. MAGE-A4表達在腫瘤免疫組織化學。

    5. 無法治愈的患者至少有一個標準的係統性治療方案後晚期或複發性疾病。

    6. 患者能夠理解研究內容,在自由意誌給書麵同意。

    7. 病人是合法的成年人可以提供知情同意。

    8. 壽命至少16周後同意了。

    9. 東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態(PS): 0 - 1。

    10. 沒有嚴重損害的主要器官,以下實驗結果的標準:

      中性粒細胞≥1500 /毫米3淋巴細胞,≥500 /毫米3血小板、血紅蛋白≥80 g / L,≥100×109/ L,總膽紅素< 1.5×上限的正常(ULN)、天冬氨酸轉氨酶< 3.0×ULN,丙氨酸轉氨酶< 3.0 ULN,肌酐< 1.5×ULN和肌酐清除率≥30毫升/分鍾。

    11. 在胃腸道梗阻的情況下,營養狀況必須由高熱量注入或其他方式控製。

    (二次注冊)

    1. MU-MA402C可以提供。

    2. 進展後標準的係統性治療晚期或複發性疾病或不耐受標準的係統性治療。

    3. 患者能夠理解研究內容,在自由意誌給書麵同意。

    4. ECOG PS: 0或1。

    5. 沒有嚴重損害的主要器官,實驗室測試標準中提到的主要登記。

    6. 在胃腸道梗阻的情況下,必須控製高熱量注入營養狀況。

    排除標準

    (主要注冊)

    1. 以下並發症患者被排除在研究:不穩定性心絞痛,心肌梗死,心力衰竭,不受控製的糖尿病或高血壓,不受控製的活動感染,明顯的間質性肺炎或肺纖維化,胸部x光片和活躍的自身免疫性疾病需要類固醇或免疫抑製治療。

    2. 嚴重的過敏症。

    3. 腫瘤細胞入侵中樞神經係統(CNS)。

    4. 多個活動癌症。

    5. 積極性乙肝表麵抗原和乙肝病毒dna中觀察到的血清,和積極性anti-hepatitis C病毒(HCV)抗體和血清HCV-RNA觀察。

    6. 積極為艾滋病毒抗體或人類t細胞白血病病毒1型。

    7. 左心室射血分數(LVEF): < 50%。

    8. 經皮血氧飽和度:< 94%。

    9. 曆史的嚴重過敏反應bovine-derived或murine-derived物質。

    10. 過敏反應的曆史在這項研究中使用的藥物。

    11. 目前的化療或放療。

    12. 存在心理障礙同意或藥物依賴性的影響。

    13. 病人拒絕實踐適當的避孕措施。

    14. 懷孕、哺乳。

    15. 相信病人難以忍受治療協議或並發症的風險顯著增加(基於判斷的主要研究者(PI)或subinvestigator)。

    (二次注冊)

    1. 上述並發症的患者被排除在研究之外。

    2. 嚴重的過敏症。

    3. 無法控製的胸腔積液患者腹水或心包積液。

    4. 腫瘤細胞入侵到中樞神經係統。

    5. LVEF: < 50%(隻適用於患者接受化療後主要注冊)。

    6. 經皮血氧飽和度:< 94%。

    7. 治療惡性腫瘤必須在前4周進行預處理的開始。

    8. 存在心理障礙同意或藥物依賴性的影響。

    9. 病人拒絕實踐適當的避孕措施。

    10. 懷孕、哺乳。

    11. 相信病人難以忍受治療協議或並發症的風險顯著增加(基於π或subinvestigator)的判斷。

    樣本大小

    這個臨床試驗計劃調查兩組3 + 3中的耐受性的設計。如果觀察到的DLT, 3其他科目將參加有關隊列。總的來說,目標的設定在6(最大12)。

    不良事件

    AEs被定義為所有不利的或意想不到的跡象,在受試者產生症狀或疾病都是充滿的臨床實驗的產品和管理使用的藥物臨床試驗,不管他們的因果關係的臨床實驗的產品或試驗性藥物(預處理)。AEs的信息出現在主題將從采血的時候收集MU-MA402C製造1周後血液從一開始收集和預處理化療結束時測試安全性評價或中止。

    劑量升級和對該產品的建議劑量

    DLT被定義為任何MU-MA402C-related三年級或更高AE觀察從管理開始MU-MA402C DLT的時間評估。然而,任何的治療相關的AEs中列出1)4)應當定義為dlt。

    1)細胞因子釋放綜合征(在這種情況下需要氣管插管或呼吸機管理或導致死亡的情況下)。

    2)血液學的毒性(在這種情況下需要輸血或導致死亡的情況下)。

    3)發熱性中性粒細胞減少(4級或更高)。

    4)腫瘤溶解綜合征(4級或更高)。

    前三個病人將分配給組1。如果DLT沒有觀察到在三個科目在隊列1中,隊列將轉換到隊列2。如果DLT隊列1中觀察到三種主題,3額外的主題將加入群組1。如果DLT觀察隊列1中三分之二的學科,臨床試驗將被終止。適用人群2相同的方案。所用的劑量隊列DLT發生在零的三或六的一個病人會對該產品的建議劑量。

    法師A4抗原的表達

    腫瘤獲得患者的樣本將被使用。免疫組織化學染色之刃是敵法師使用A4抗體(E710U克隆,細胞信號技術,馬薩諸塞州,美國)將被視為積極當≥10%的腫瘤細胞顯示確認法師A4表達式。

    細胞因子分析

    細胞因子(TNF-αIFN-γ、白介素- 2)水平在外周血MU-MA402C測量之前和之後的管理(二級注冊和天1、2、3、4、8、15、22、29和57)。將使用ELISA。

    統計分析

    人口分析和統計分析的方法如下所述:

    • 安全分析組:所有受試者接受MU-MA402C注入。

    • 功效分析組:所有受試者接受MU-MA402C注入。

    • 血液動力學的分析,外周血細胞表型和免疫功能:所有科目可評價的數據。

    試驗用藥品的安全將回顧cohort-by-cohort基礎上。基於RECIST V.1.1功效分析,頻率和比例的受試者不同結果基於總體響應將由群組列表和癌症類型。SAS (V.9.4或更新)將用於安全性和有效性分析。

    道德和傳播

    所有程序涉及人類參與者在本研究將依照《赫爾辛基宣言》。知情同意的協議和文件被批準的三重大學醫院臨床研究倫理審查委員會2021年6月(批準文號f - 2021 - 017),然後每個臨床實驗網站的機構審查委員會批準。這個臨床試驗將按照當前版本進行良好的臨床實踐。書麵知情同意參與,使用樣本收集的臨床試驗和出版將獲得所有科目包括臨床研究。試驗結果將會發表在同行評議期刊通過國際會議和/或傳播。

    倫理語句

    病人同意出版

    確認

    我們感謝m . Ichishi女士,女士。小池百合子,f .若林史江女士和女士k Shirakura(三重大學)技術援助和女士Miwako蘇喬,Kaoru平女士從FiveRings Hiroshi宮本茂先生和所有同事,操作這個臨床研究。個性化的癌症免疫療法,三重大學研究生院醫學是一個養老部門,支持新撥款T細胞。

    引用

    1. ↵
      1. Neelapu黨衛軍,
      2. 洛克FL,
      3. 巴特利特問,等
      。Axicabtagene Ciloleucel汽車t細胞療法耐火型大b細胞淋巴瘤。N拉米夫地中海2017年;377年:2531年- - - - - -44。doi: 10.1056 / NEJMoa1707447pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29226797
      OpenUrl CrossRef PubMed
    2. ↵
      1. 舒斯特爾SJ,
      2. SvobodaJ,
      3. 莊EA,等
      。嵌合抗原受體T細胞在耐火材料b細胞淋巴瘤。N拉米夫地中海2017年;377年:2545年- - - - - -54。doi: 10.1056 / NEJMoa1708566pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29226764
      OpenUrl CrossRef PubMed
    3. ↵
      1. 莫德SL,
      2. Laetsch太瓦,
      3. 布埃赫納J,等
      。Tisagenlecleucel與b細胞淋巴細胞白血病兒童和年輕人。N拉米夫地中海2018年;378年:439年- - - - - -48。doi: 10.1056 / NEJMoa1709866pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385370
      OpenUrl CrossRef PubMed
    4. ↵
      1. 舒斯特爾SJ,
      2. 主教先生,
      3. TamCS,等
      。Tisagenlecleucel成人複發或難治性彌漫型大b細胞淋巴瘤。N拉米夫地中海2019年;380年:45- - - - - -56。doi: 10.1056 / NEJMoa1804980pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30501490
      OpenUrl CrossRef PubMed
    5. ↵
      1. Bendle通用汽車,
      2. LinnemannC,
      3. Hooijkaas人工智能,等
      。致命的移植物抗宿主病T細胞受體基因治療的小鼠模型。Nat地中海2010年;16:565年- - - - - -70年。doi: 10.1038 / nm.2128pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20400962
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    6. ↵
      1. 刀T,
      2. 嚴年代,
      3. VeomettN,等
      。針對細胞WT1致癌基因與治療人類抗體產品。Sci Transl地中海2013年;5:176年ra33。doi: 10.1126 / scitranslmed.3005661pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23486779
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    7. ↵
      1. 耆那教徒的R,
      2. Rawat一個,
      3. 時B,等
      。抗腫瘤活性的單克隆抗體針對主要組織相容性複合體類I-Her2肽複合物。中華腫瘤雜誌2013年;105年:202年- - - - - -18。doi: 10.1093 / jnci / djs521pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23300219
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      1. 他問,
      2. 劉Z,
      3. 劉Z,等
      。TCR-Like抗體在癌症免疫療法。中華內科雜誌雜誌2019年;12:99年。doi: 10.1186 / s13045 - 019 - 0788 - 4pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31521180
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      1. AkatsukaY
      。TCR-Like CAR-T細胞針對MHC-Bound次要組織相容性抗原。前麵Immunol2020年;11:257年。doi: 10.3389 / fimmu.2020.00257pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32184779
      OpenUrl PubMed
    10. ↵
      1. Poorebrahim米,
      2. MohammadkhaniN,
      3. MahmoudiR,等
      。針對neoepitopes TCR-Like汽車和TCR-CARs:一個新興的潛力。癌症基因其他2021年;28:581年- - - - - -9。doi: 10.1038 / s41417 - 021 - 00307 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33654227
      OpenUrl PubMed
    11. ↵
      1. 拉斯金年代,
      2. Van Pelt年代,
      3. 碳粉K,等
      。小說TCR-like CAR-T細胞定位一個HLA∗0201 -限製SSX2抗原決定基顯示強烈的活動對急性髓係白血病。摩爾其他方法開發2021年;23:296年- - - - - -306年。doi: 10.1016 / j.omtm.2021.09.008pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34729377
      OpenUrl PubMed
    12. ↵
      1. 劉X,
      2. 徐Y,
      3. 熊W,等
      。發展TCR-like抗體和嵌合抗原受體NY-ESO-1 / hla a2對癌症免疫療法。J Immunother癌症2022年;10:e004035。doi: 10.1136 / jitc - 2021 - 004035pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35338087
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    13. ↵
      1. Zarour嗯
      。逆轉t細胞功能障礙在癌症和疲憊。中國癌症Res2016年;22:1856年- - - - - -64年。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 15 - 1849pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27084739
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    14. ↵
      1. 納傑菲米,
      2. GoradelNH,
      3. FarhoodB,等
      。腫瘤微環境:交互和治療。J細胞雜誌2019年;234年:5700年- - - - - -21。doi: 10.1002 / jcp.27425pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30378106
      OpenUrl PubMed
    15. ↵
      1. De PlaenE,
      2. 浪漫的地方K,
      3. TraversariC,等
      。結構、染色體定位和法師家庭的12個基因的表達。免疫遺傳學1994年;40:360年- - - - - -9。doi: 10.1007 / BF01246677pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7927540
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    16. ↵
      1. De PlaenE,
      2. 德的支持者O,
      3. ArnaudD,等
      。一個新的人類法師老鼠基因的同源基因家族。基因組學1999年;55:176年- - - - - -84年。doi: 10.1006 / geno.1998.5638pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9933564
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    17. ↵
      1. JungbluthAA,
      2. BusamKJ,
      3. 科爾布D,等
      。在正常組織表達MAGE-antigens和癌症。Int J癌症2000年;85年:460年- - - - - -5。doi: 10.1002 / (SICI) 1097 - 0215 (20000215) 85:4< 460:: AID-IJC3> 3.0.CO; 2 npmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699915
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    18. ↵
      1. 石原米,
      2. Kageyama年代,
      3. MiyaharaY,等
      。MAGE-A4, NY-ESO-1和鼠尾草mRNA表達率和co-expression固體腫瘤的關係。BMC癌症2020年;20.:606年。doi: 10.1186 / s12885 - 020 - 07098 - 4pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32600281
      OpenUrl PubMed
    19. ↵
      1. 哈斯GG,
      2. D’cruz橙汁,
      3. De Bault勒
      。分布的人類白細胞抗原博士antigen-ABC和- d /人類睾丸不固定的。是J天線轉換開關Immunol Microbiol嗎1988年;18:47- - - - - -51。doi: 10.1111 / j.1600-0897.1988.tb00234.xpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2467568
      OpenUrl PubMed 網絡的科學
    20. ↵
      1. Duffour太,
      2. ChauxP,
      3. LurquinC,等
      。MAGE-A4肽由hla a2是被細胞溶解的T淋巴細胞。歐元J Immunol1999年;29日:3329年- - - - - -37。doi: 10.1002 / (SICI) 1521 - 4141 (199910) 29:10 < 3329:: AID-IMMU3329 > 3.0.CO; 2 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10540345
      OpenUrl CrossRef PubMed
    21. ↵
      1. NishikawaH,
      2. 加藤T,
      3. Hirayama米,等
      。激素性引起的調節性T cell-resistant CD8 + T細胞腫瘤壞死因子受體信號。癌症Res2008年;68年:5948年- - - - - -54。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 07 - 5839pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632650
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    22. ↵
      1. ImaiN,
      2. IkedaH,
      3. Tawara我,等
      。激素性腫瘤壞死因子受體刺激提高了過繼轉移的多功能性腫瘤抗原CD8 + T細胞與腫瘤回歸。癌症科學2009年;One hundred.:1317年- - - - - -25。doi: 10.1111 / j.1349-7006.2009.01179.xpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19432889
      OpenUrl CrossRef PubMed
    23. ↵
      1. 三井J,
      2. NishikawaH,
      3. MuraokaD,等
      。兩個不同的機製增強抗腫瘤活性的免疫刺激性/抑製性信號的調製。中國癌症Res2010年;16:2781年- - - - - -91年。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 09 - 3243pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20460483
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    24. ↵
      1. EisenhauerEA,
      2. TherasseP,
      3. 博爾加特J,等
      。在固體腫瘤新的反應評估標準:修訂RECIST指南(版本1.1)。歐元J癌症2009年;45:228年- - - - - -47。doi: 10.1016 / j.ejca.2008.10.026pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19097774
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    25. ↵
      1. 石原米,
      2. 北野年代,
      3. Kageyama年代,等
      。NY-ESO-1-specific重定向T細胞內源性TCR擊倒調解腫瘤反應和細胞因子釋放綜合征。J Immunother癌症2022年;10:e003811。doi: 10.1136 / jitc - 2021 - 003811pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35768164
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    26. ↵
      1. D天使SP,
      2. Melchioril,
      3. 商人女士,等
      。抗腫瘤活性與長期持久性NY-ESO-1傳輸的收養c259T細胞在滑膜肉瘤。癌症越是加大2018年;8:944年- - - - - -57。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 17 - 1417pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29891538
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    27. ↵
      1. 羅賓斯PF,
      2. 它們與上海,
      3. TranTLN,等
      。試點試驗用淋巴細胞轉基因NY-ESO-1-reactive t細胞受體:長期隨訪和與響應。中國癌症Res2015年;21:1019年- - - - - -27。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 14 - 2708pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25538264
      OpenUrl 文摘/免費的全文
    28. ↵
      1. 布魯門夏恩GR,
      2. Devarakonda年代,
      3. 約翰遜米,等
      。第一階段臨床試驗的安全性和有效性評估ADP-A2M10矛MAGE-A10患者T細胞+先進的非小細胞肺癌。J Immunother癌症2022年;10:e003581。doi: 10.1136 / jitc - 2021 - 003581pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35086946
      OpenUrl CrossRef PubMed

    腳注

    • 已故的死去的2022年9月4日

    • 貢獻者所以和MI同樣導致了這項工作。MI, YM導致這個臨床研究的設計和寫了協議的審判。MI, KH、KT、嗯,TW, HS和YM導致試驗的實現做準備。嗯,YM導致MU-MA402C的準備。MI、NK、肯塔基州、KT SKo,嗨,我,KK和滑雪了獲得批準,IRB和準備實現在每一個臨床實驗的網站。MI, YN,斯卡進行臨床試驗。TS和斯卡導致定義的方法評估法師A4在腫瘤抗原的表達。泰計劃統計分析。所有作者的貢獻起草修訂和批準最終的手稿。

    • 資金這項研究支持的日本醫學研究和開發署(艾湄灣)授予JP21ck0106658數量。

    • 相互競爭的利益所以從T細胞新收到谘詢費。MI收到Chugai謝禮,衛材、MSD小野,第一三共製藥和禮來公司。NK收到Adlai Nortye谘詢費和小野,收到禮來的謝禮,小野,百時美施貴寶,默沙東,衛材和拜耳,服務顧問委員會的Chugai Adlai Nortye,收到勃林格殷格翰集團的研究經費,小野,百時美施貴寶,阿斯特拉捷利康,輝瑞公司Chugai,樂天醫療、拜耳和Adlai Nortye。KT收到衛材的謝禮,詹森,Chugai小野,禮來,大塚和第一三共製藥。你好收到豆類生物有限公司的科研補助金KK收到AbbVie谘詢費,阿斯利康,Celgene公司,Chugai,衛材,詹森,諾華和第一三共製藥,武田的謝禮,默沙東,Kyowa-Kirin,詹森,Celgene公司,小野,描摹,日本住友和百時美施貴寶,從Chugai和研究經費,武田,Kyowa-Kirin, AbbVie,諾華,衛材,詹森,Celgene公司,小野,諾華和第一三共製藥。滑雪收到阿斯特拉捷利康贈款和個人費用,贈款和個人費用從輝瑞,贈款和個人費用從勃林格殷格翰的發言,從Taiho個人費用,諾華的個人費用,贈款和默沙東的個人費用,個人費用從住友製藥,贈款從衛材和個人費用,從阿斯特拉贈款,資助從基列科學、贈款和個人費用從小野,百時美施貴寶的個人費用,從REGENERON贈款和個人費用,個人費用從樂天醫療、醫藥贈款協議,授予從豆類生物,葛蘭素史克的個人費用,資金從第一三共製藥和個人費用,從Chugai贈款和個人費用,從Incyte撥款,個人費用從ImmuniT研究,個人從武田費用從默克公司和個人費用。平方公裏列陣是大塚和Noile-Immune生物科技的顧問委員會。KH收到谘詢費輝瑞和安進謝禮,Chugai和諾華。泰接到第一三共製藥的研究資助。三重大學持有專利法師A4-CAR構造。 YM and HS are the inventors on the patent.

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。