條文本
PDF
文摘
介紹急性腎損傷是一種常見和嚴重的臨床問題,與高死亡率有關,長期住院,醫療資源消耗高。大約四分之一的阿基幸存者將開發慢性腎髒疾病。間充質幹細胞(msc)多功能幹細胞凋亡、免疫調節、抗氧化和proangiogenic屬性。因此,msc被視為一個潛在的新療法治療阿基。幾個臨床試驗已經完成,但是結果不一致。這個試驗研究msc能否改善患者的腎功能恢複和死亡率嚴重阿基。
和分析方法一百例患有嚴重阿基將參加這個patient-blinded,隨機、安慰劑對照、並行設計的臨床試驗。參與者將被隨機分配接受兩個劑量的msc或安慰劑(鹽)和7天0。腎損傷尿液標誌物和修複將測量使用商用ELISA試劑盒。主要結果測量是腎功能水平變化在第一MSC輸液後28天。
道德和傳播倫理委員會批準的這項研究是中國人民解放軍總醫院。這個研究的發現將通過公眾和科學傳播渠道。
試驗注冊號碼NCT04194671。
- 內科醫學
- 腎髒學
- 急性腎功能衰竭
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
我們研究的主要優勢是治療的數量(兩個注入),這可能提高間充質幹細胞的療效。
第二個力量是嚴格設計的納入和排除標準嚴重急性腎損傷最小化樣本異質性最大程度。
第三力量是我們的主要結果測量是一個客觀的肌酐在幹預期和隨訪期評估腎功能的變化。
本研究的主要局限在於一個小樣本容量由於探索性臨床試驗的性質。
介紹
急性腎損傷)是一個全球公共衛生問題的特點是突然失去腎功能,對發病率和死亡率有重要影響。1 - 3高血清肌酐與AKI患者死亡率的風險增加。患者嚴重阿基,那些在48小時內肌酐基線的一倍或尿量小於0.5毫升/公斤/小時超過12小時,比患者更有可能死亡溫和的阿基。4 - 6各種各樣的因素,如手術、缺氧,毒品、膿毒症、炎症、機械創傷,catheter-based幹預措施,7血液動力學的不穩定性和post-transplantation過程,會導致阿基。8阿基主要是由於ischaemia-reperfusion損傷(IRI)、感染、藥物和阿基可能發展為慢性腎髒疾病(CKD)甚至終末期腎病。9日10約25%的阿基將開發CKD幸存者。11治療阿基的影響,包括症狀和支持性治療,仍然不足。因此,重要的是要製定一個有效的治療策略治療嚴重的阿基。
阿基的發病機製包括急性腎小管損傷,活性氧(ROS)生成、炎症反應激活,腎小管上皮細胞凋亡、炎症細胞浸潤和大量的促炎細胞因子的釋放。12日至16日因此,減少免疫反應和改善腎組織損傷是一個潛在的AKI的治療方法。
間充質幹細胞(msc)用於細胞療法對許多人類疾病。17msc的治療效果是由於旁分泌作用。提出了msc具有免疫調節,抗炎,抗氧化、抗凋亡和修繕的屬性。18 19msc顯著減弱急性IRI在動物模型。20 - 25因此,臨床應用msc AKI的治療是有前途的。17
進行了臨床研究(表1)。每股26到29來自臨床試驗的結果的MSC治療心髒手術後阿基建議MSC治療預防心髒手術後腎功能的惡化,減少住院時間,需要重新接納和改善腎功能的長期結果。26日28日然而,另一個臨床試驗表明,同種異體輸血MSC心髒手術後不降低腎功能的恢複時間。27考慮到現在還不知道是否MSC可以改善患者的腎功能阿基,因為嚴重的阿基高死亡率,這些結果促使我們設計一個隨機臨床試驗(RCT)測試AKI的MSC治療的安全性和有效性。
和分析方法
研究設計
我們設計了一個patient-blinded,隨機,平行安慰劑對照臨床試驗患者嚴重阿基;我們將隨機分配病人msc的劑量1×106細胞/公斤或安慰劑第0天、第七天。細胞的總數不會超過1×108每一個人。這個隻有研究將在美國腎髒學,第一個醫療中心,中國人民解放軍總醫院中國人民解放軍腎髒學研究所,北京,中國。這項研究提出了的概述圖1。任何方法研究設計或樣本大小的變化,這可能影響病人的安全性或有效性的結果,將驗證倫理委員會之前實現。
流程圖的功效uc-MSC輸血患者嚴重的阿基。阿基,急性腎損傷;uc-MSC,臍帶間充質幹細胞。
研究參與者
參與者符合下列標準將包括:(1)嚴重的阿基,定義為一個多增加兩倍血清肌酐水平與基線相比肌酐水平在48小時內和/或尿輸出一致< 0.5毫升/公斤/小時超過12小時;血清肌酐值最低的3個月前加入了作為基線值。如果數據是不可用的,血清肌酐基線值估計使用飲食在腎髒疾病研究的修改(MDRD)方程假設估計的腎小球濾過率(eGFR)是75毫升/分鍾* 1.73米2;(2)年齡在18歲到65歲;(3)願意給有法律可接受的代表書麵知情同意或願意提供同意和遵守程序和(4)能力研究訪問時間表,包括出院後隨訪。
參與者滿足下列標準將被排除在外:(1)阿基由於腎梗阻、腎小球腎炎、狼瘡腎炎,antineutrophil細胞質antibody-related腎炎,antiglomerular-basement膜抗體介入腎炎,冷沉球蛋白血症、血栓性微血管病和紫癜性腎炎;(2)妊娠或哺乳期;(3)過敏體質;(4)先前的造血幹細胞移植或固體器官移植;(5)曆史的良性或惡性腫瘤;(6)預期壽命少於3個月;(7)已知終末期肝髒疾病;(8)無法控製感染;(9)年齡小於65歲的eGFR不到60毫升/分鍾/ 1.73米2;(10)嚴重肺功能障礙;(11)嚴重心髒功能障礙,左心室射血分數小於40%,或嚴重心律失常;(12)血液動力學的不穩定性;(13)影響兩non-renal多器官衰竭器官;(14)血管炎的原因;(15)的慢性全身性感染的曆史原因;(16)調查員認為主題可能需要增加血管加壓的劑量達到和/或維持血液動力學的穩定;(17)係統性免疫抑製治療沒有穩定超過4個月,或者,對於慢性皮質類固醇治療,> 15毫克/天的劑量強的鬆或相當於過去30天內;(18)血小板計數< 25 000 /µL或其他嚴重的血液學的異常導致的死亡的風險; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
道德和知情同意
當前審判是經倫理委員會批準的2019年4月中國人民解放軍總醫院(文件號:s2019 - 067 - 01)。本研究在ClinicalTrials.gov注冊。知情同意(見在線補充文件1)前收到了夾雜物的研究調查醫生需要根據中國法律這種類型的研究。將采取的預防措施,以確保參與者的信息的保密期間和之後的臨床研究。
隨機和分配隱藏
目前的研究將是一個patient-blinded平行個隨機對照試驗。課程將按時間順序編號。生成一個隨機數序列通過SPSS V.21.0研究開始之前將用於病人隨機。這些生成的數據將存儲在不透明的密封信封按順序編號,一旦生成,列表將保持不變。獨立藥物管理員將存儲信封,從參與者和保健提供者將被隱藏,直到數據分析。病人將隨機1:1 MSC治療組或安慰劑組根據他們指定的隨機數。
幹預
招募的參與者將在美國腎髒學的中國人民解放軍總醫院。調查人員將詳細解釋潛在參與者的研究方案。如果病人決定參與這項研究,他們將被要求簽署一份同意書。msc的療效和安全性比較治療組和對照組之間。對照組隻接受100毫升生理鹽水,而治療組將獲得msc + 100毫升生理鹽水。兩組患者將接受傳統療法作為推薦的主治醫生根據KDIGO AKI的臨床實踐指南,包括可逆的消除原因,維護一個穩定的內部環境、營養支持、抗感染治療,並發症的預防和治療,補液和腎髒替代治療(RRT)。4通過臍帶msc (uc-MSCs)將被使用。這些msc將由良好生產Practice-certified公司在中國生產(Regend療法)。治療組的患者將接受兩個劑量的靜脈輸液1×106細胞在0到7天/公斤。最大劑量的msc人均不會超過1×108細胞。注入的長度將超過30分鍾。在注入,將連續監測生命體征。治療的時機將盡快和理想情況下的72小時內嚴重AKI的臨床診斷。我們將不斷分配其他藥物用於治療並發疾病,和他們的體積和劑量整個治療幹預將保持不變。藥物管理局將記錄在病例報告形式(CRF)。中斷分配的幹預措施的標準對於一個給定的試驗參與者是:(1)嚴重不良事件(節約);(2)發生嚴重偏差實現和(3)在中國食品和藥物管理局由於某種原因中止試驗。
基礎墊層
類似的不透明的輸液袋不同的標誌和黑色注入線將用於兩組,以確保相同的表象。獨立藥物管理員接收基於隨機數組信息會通知計量護士和調查人員負責招聘組的參與者分配。然後,藥物的混合物會做好準備,這些袋子將被貼上A或B劑量的護士在一個單獨的房間。參與者將蒙蔽幹預分配和統計分析。調查人員和臨床團隊照顧病人(醫生、護士等)選取。截斷符號條件隻允許醫療緊急情況。
研究結果
主要結果的區別是在兩組之間的腎功能(肌酐)(MSC治療組與安慰劑對照組)後28天內收到MSC /安慰劑治療。這些實驗室測量分析在中央臨床化學實驗室、中國人民解放軍總醫院。
第二個端點如下:
總生存期後28天內收到MSC /安慰劑治療。
總生存期後3個月內收到MSC /安慰劑治療。
依賴RRT後3個月內收到MSC /安慰劑治療。
完整的腎功能恢複後3個月內接受MSC /安慰劑治療(RRT的完全恢複是指生存、自由和血清肌酐(SCR)下降到不超過基線水平的1.5倍。肌酐基線被定義為血清肌酐值最低的3個月前加入;如果數據沒有可用,血清肌酐基線值估計使用MDRD公式假設表皮生長因子受體是75毫升/分鍾* 1.73米2)。
部分腎功能恢複後3個月內接受MSC治療(RRT的部分恢複是指生存,自由和可控矽1.5倍基線的肌酐水平)。
ICU和住院期間保持幸存者和那些接受MSC治療後3個月內死亡。
不良事件後3個月內收到MSC治療。
後續
試驗的後續計劃所示表2。在篩選階段,研究參與者將接受評估納入和排除標準與一個完整的病史和體格檢查。後續訪問期間將進行住院和出院後。0-28幹預期(天),數據將被記錄在1、3、7、14和28天。出院後,後續將在門診所訪問2個月和3個月的學習小組。我們會通過電話建立聯係並詢問是否發生腫瘤出院後3年。
血液和尿液樣本收集
生物標誌物測定尿液和血液樣本將被收集在招生和天3、7和28。樣品將被凍結在處理之前,使用後立即−80°C。我們計劃使用這些樣品檢測腎損傷生物標誌物,腎髒修複生物標誌物,炎症標記物、免疫調節因子和纖維化標記。
樣本大小
由於的探索性研究,沒有進行樣本大小的計算。假設20%的輟學率,最後的樣本大小設置為50每組參與者。
臨床評估和數據收集
臨床資料,包括年齡、病史、並存病,順序器官衰竭的評估分數,急性生理和慢性健康評估II評分和阿基的嚴重程度,將記錄在入學後醫院的臨床信息係統。RRT的類型和持續時間,使用作用於血管的藥物和血液製品的數量將被記錄在所有麵試的開始研究調查的醫生。生命體征,包括呼吸、體溫、脈搏、血壓和不良事件,用於安全評估,將在人類測量注入MSC。任何不良事件,例如發燒、癢、頭痛、嘔吐和弱點,將報道中國人民解放軍總醫院醫學倫理委員會在15天。
常規血液、尿液測試、生化、腎功能(血清肌酐、血尿素氮和半胱氨酸蛋白酶抑製物C (CysC)水平),panel-reactive抗體,心髒標記(肌酸激酶、乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶同工酶),血液凝固,心電圖,腫瘤標誌物和血清學測試將被執行。這些常規實驗室測量分析在中央臨床化學實驗室、中國人民解放軍總醫院。
的情況下退出或退出後續研究,研究者應積極采取措施,盡可能地完成最後的測試,以分析其有效性和安全性,並采取相應的處理措施。所有下降情況下,我們將文檔CRF的情況下降的原因。
保密
信息將進入一個標準化的電子CRF從醫院的臨床信息係統,存儲在美國腎髒學,第一個醫療中心,與中國人民解放軍總醫院密碼保護硬盤。所有數據將匿名和加工處理,確保保密的個人。隻有研究人員將獲得最終的實驗數據集。
統計分析
統計分析將使用SPSS V.21執行。如果隨機後疾病進展迅速,這樣病人接受隻有一個輸液或沒有輸液,我們將為主要的分析,還包括他們分配MSC治療或安慰劑控製臂可能影響患者接受輸血的可能性。連續變量將總結與SD意味著如果正態分布和中位數,第一和第三個四分位數。我們將使用一個示例Kolmogorov-Smirnov測試檢查數據是否正態分布。的有效性分析,缺失的數據將使用最後的觀察結轉,估算和缺失數據由於患者死亡,缺失的數據將使用最糟糕的估算值(數據集)。安全分析,將原始數據。由於小樣本大小,我們考慮子群分析不太適合目前的研究。我們計劃沒有指定子群分析基於基線特征。然而,posthoc亞組分析隻能分析如果兩組之間沒有差別,為了我們的未來研究提供了依據。由於探索性研究的性質,forInterventtionsmal數據監測委員會或臨時分析沒有考慮。 However, data monitoring will be conducted by the research team regularly.
連續的變量,比如醫院重症監護室(ICU)保持長度和總醫院住院時間,我們將使用非參數測試分析組之間的差異。CysC,腎小球濾過率(GFR)連續變量如肌酐、尿量、尿素氮和各種各樣的生物標誌物repeat-measurement數據。我們將開發一個統計分析計劃與統計谘詢,考慮到重複性質的測量。數據為分類變量,包括患者的生存嚴重阿基在28天,3個月後收到MSC, RRT依賴在3個月,完全恢複率,部分恢複率和不良事件的發生率,將比例和使用χ相比2測試。
病人和公眾參與
研究問題和結果的發展措施並未被告知病人的優先級、經驗或偏好。病人和公眾不會參與設計和招聘,開展的研究。結果將傳播到所有參與者在研究完成。幹預的負擔沒有評估病人自己。
安全的考慮
將采取所有必要的程序和措施,提高參與者的安全。首先,患者更高的潛在風險將排除基於排除標準。第二,注入更多的30分鍾的時間選擇減少輸注相關不良反應的風險。第三,在注入,將持續監測生命體征。第四,一旦有不良事件發生,節約認為是相關研究過程將在24小時內報首席研究員和倫理委員會的15天內完成治療。然後,倫理委員會將事件報告給美國食品和藥物管理局和省衛生和計劃生育委員會。病人將會跟進,直到事件已經企穩。沒有獨立審計行為的試驗計劃。
道德和傳播
研究方案和試驗文件包括同意書和參與者信息表已經經倫理委員會批準的中國人民解放軍總醫院。這項研究的結果將會通過科學傳播的同行評議期刊以及研究會議。
討論
嚴重的阿基與患者高死亡率相關。MSC治療已經顯示出最具吸引力的結果在臨床前和臨床研究。目前,隻有三個臨床試驗注冊ClinicalTrials.gov msc治療嚴重急性腎損傷。其中兩個已經完成,一個是招聘對象。由於兩個試驗和稀缺的證據相反的結論,需要更多的臨床試驗來驗證這些不一致的結論。我們的研究旨在定義uc-MSCs在嚴重的阿基的影響。
本研究的力量,我們將隻包括AKI患者直接由腎小管上皮細胞損傷引起,而不是那些阿基引起的腎小球或血管疾病,保證研究樣本的同質性。我們還將排除重症患者由於損傷其他器官可能加重病人的病情並可能導致更高的死亡率,這可能掩蓋msc的真正作用。
小說方麵本研究的兩個靜脈輸液msc在0到7天。當細胞被注入一個受傷的環境,他們所麵臨的內部環境,包括活性氧和女性,這有助於MSC細胞凋亡。30 -此外,細胞聚集在肺、肝和脾導致少量的細胞存活灌輸腎髒受傷。由於肺栓塞的高危臥床不起的病人,他病得太厲害而無法得到大量的細胞積聚在肺部,106msc / 1公斤將使用在這個試驗中,這是其他臨床試驗管理人數的一半。同時,考慮到需要一個足夠劑量的細胞,將增加額外注資的可能性很好的療效。msc將由靜脈輸液,這與以前的研究不同。與動脈灌注相比,靜脈輸液是更方便和更容易被患者接受。
最後,我們的主要結果測量是一個客觀的肌酐在幹預期和隨訪期評估腎功能的變化。這些目標措施的選擇將有可能監測腎功能的連續和動態變化,兩組之間的差異。
然而,應該注意的主要限製我們的審判。一個小樣本容量的自然探索臨床試驗在未來需要進一步探討。
試驗狀態
病人招聘開始2021年12月31日和2022年12月31日完成。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們感謝太陽,小韋Shuwei段和全香港的幫助和建議。
引用
補充材料
-
補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者GC獲得研究經費和首席研究員。GC, YY,詹的構思和設計。YY起草了手稿。西南,WW, F-LZ XW SLia, ZF, SLin,樓主和我都參加了這項研究的最終設計。YY糾正這個手稿。
資金這項工作是由中國國家重點研發項目(2018 yfa0108803)。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
補充材料此內容已由作者(年代)。尚未審查由BMJ出版集團有限公司(BMJ)和可能沒有被同行評議。任何意見或建議討論僅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和責任起源於BMJ概不負責任何依賴的內容。內容包括任何翻譯材料,BMJ並不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南,術語,藥物名稱和藥物劑量),和不負責任何錯誤或遺漏引起的翻譯和改編或否則。