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摘要
目標比較直接口服抗凝劑(DOACs)治療不同腎功能的靜脈血栓栓塞(VTE)患者的療效和安全性。
設計係統綜述，包括隨機對照試驗(rct)的成對和貝葉斯網絡元分析。
數據源MEDLINE, EMBASE和Cochrane圖書館。
合格標準rct報告了DOACs在不同肌酐清除(CrCl)亞組中的有效性和安全性結果。
數據提取與綜合數據提取和質量評估由兩名獨立評審員進行。在兩兩薈萃分析中，使用DerSimonian-Laird方法合並數據。在貝葉斯框架下進行網絡元分析。
結果納入10項rct的數據。在急性靜脈血栓栓塞的治療中，DOACs並沒有顯著降低複發性靜脈血栓栓塞或靜脈血栓栓塞相關死亡(or, 0.96;95% CI, 0.82 ~ 1.11)，但與華法林相比顯著降低出血事件(0.76,0.68 ~ 0.90)。在靜脈血栓栓塞的擴展治療中，與安慰劑/阿司匹林相比，DOACs對複發性靜脈血栓栓塞或靜脈血栓栓塞相關死亡(0.23,0.16至0.29)有顯著的好處，但顯著增加出血事件(1.86,1.04至3.33)。在三個CrCl分層亞組中，DOACs在急性和延長治療VTE的療效和安全性方麵無顯著差異(p對於亞組異質性>0.1)。貝葉斯網絡薈萃分析顯示，在CrCl >80 mL/min的亞組中，阿呱沙班2.5 mg和5 mg每日2次的出血風險低於達比加群、利伐沙班、華法林和阿司匹林。
結論對於急性VTE的治療，DOACs在減少複發性VTE和VTE相關死亡方麵與華法林相似，但在降低出血風險方麵明顯優於華法林。對於不同CrCl分層(30 - 50,50 - 80和大於80ml /min)的DOACs的療效和安全性，沒有發現顯著差異。根據少量證據，阿呱沙班可能與VTE和CrCl >80 mL/min患者較低的出血風險相關。
PROSPERO注冊號CRD42018090896。
- 腎髒學
- 血栓栓塞
- 抗凝
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
係統評價、配對和網絡薈萃分析包括10項高質量隨機對照試驗，包括37298例患者，試圖評估直接口服抗凝劑(DOACs)對靜脈血栓栓塞(VTE)和不同腎功能患者的療效和安全性。
根據急性或延長治療VTE患者的肌酐清除率(CrCl)水平對數據進行分類和彙總。
在貝葉斯框架下進行網絡元分析，以探討不同DOAC幹預在三種CrCl分層中的相對有效性和安全性，並試圖部分解釋成對元分析中異質性的來源。
使用建議分級評估、開發和評估指南和網絡元分析互聯網應用的置信度來確定成對和網絡元分析的證據強度。
輕中度腎損害患者(CrCl分別為30-50和50-80 mL/min)樣本量不足和事件率較低可能會影響我們的研究結果。
簡介
慢性腎髒疾病(CKD)的患病率已達10.5%-13.1%，其發病率呈上升趨勢。1靜脈血栓栓塞(VTE)，估計發病率為0.7-1.4 / 1000人-年。2它包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是一種常見的潛在致命疾病。腎病綜合征患者患靜脈血栓栓塞的風險增加，3.接受維持性透析的患者4以及接受腎移植的人。5個6在一項大型前瞻性隊列研究中，腎小球濾過率(GFR)小於45 mL/min與GFR大於90 mL/min相比，VTE風險增加2.13倍。7
直接口服抗凝劑(DOACs)的引入，包括凝血酶直接抑製劑(達比加群)或Xa因子(利伐沙班、阿呱沙班、艾多沙班)，改變了靜脈血栓栓塞治療的格局。根據幾項具有裏程碑意義的隨機對照試驗(rct)，8 - 112014年歐洲心髒病學會急性PE指南建議，在延長口服抗凝(OAC)治療期間，應考慮利伐沙班、阿呱沙班或達比加群作為維生素K拮抗劑(VKA)的替代藥物。122016年美國胸科醫師學會VTE治療指南建議，對於沒有癌症的VTE患者，DOACs(達比加群、利伐沙班、阿呱沙班或艾多沙班)優於VKA治療。13
四種doac不同的藥代動力學特征，包括半衰期、消除過程、給藥和血藥濃度波動，可能導致不同的療效和安全性，特別是對VTE和腎功能受損患者。在不同腎功能的患者中，目前尚無rct直接比較不同DOAC方案的療效和安全性，導致臨床治療方案的選擇存在不確定性。因此，對於VTE合並腎功能損害的患者，是否存在相對最優的DOAC治療方案是一個突出的問題。
在這項係統綜述中，我們的目的是綜合來自rct的所有可用數據，然後評估DOACs對不同肌酐清除率(CrCl)水平的VTE患者的治療益處和不良反應。此外，我們試圖通過貝葉斯框架下的網絡元分析來探索doac之間是否存在異質性。
方法
數據源和搜索
這種係統的評價是根據預先指定的方案進行的14在國際係統評價前瞻性注冊(CRD42018090896)注冊，該報告符合係統評價和元分析首選報告項目指南。15我們通過Ovid檢索MEDLINE，通過Ovid檢索EMBASE和Cochrane圖書館數據庫(2019年7月之前)進行隨機對照試驗(見在線補充項目1查閱完整檢索詞)。在ClinicalTrials.gov網站上也搜索了注冊為已完成但尚未發表的隨機對照試驗。如果一個試驗發表在多個出版物上，我們使用最詳細的出版物。
研究選擇和結果定義
我們納入了采用DOACs(達比加群、利伐沙班、阿呱沙班或艾多沙班)治療VTE (DVT、PE或兩者兼有)的成年患者的rct，報告了不同腎功能亞組的結果。靜脈血栓栓塞的急性期和延長期治療都包括在我們的分析中。對照組包括抗凝對照組(以華法林為對照，包括單獨使用華法林，依諾肝素加華法林)和非抗凝對照組(以阿司匹林或安慰劑為對照)。所有試驗都必須對DOACs的療效和安全性結果進行評估。療效結果包括複發性靜脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞相關死亡。安全性結果包括大出血和臨床相關的非大出血，由每個試驗單獨定義。各試驗中療效結果和安全結果的定義見在線補充表1．所有試驗均采用Cockcroft-Gault公式計算CrCl，以mL/min表示。
數據提取和質量評估
獲得每個符合條件的試驗的發表報告，並根據方法學和臨床經驗由研究者對提取相關信息到電子表格中。我們使用新的Cochrane隨機對照試驗偏倚風險工具來評估每項研究的方法學質量。16文獻檢索、研究選擇、數據提取和質量評估由兩名作者(XS和by)按照預先定義的方案采用標準化方法獨立進行。分歧通過協商一致或由第三方仲裁員解決。
數據綜合與分析
數據根據接受急性或延長治療的VTE患者的CrCl水平進行分類。采用隨機效應模型，根據DerSimonian-Laird方法生成彙總值17采用Knapp-Hartung修正方法計算ci值。18以上所有操作都是使用Stata V.12.0 (StataCorp)軟件運行的。根據從每個試驗中提取的事件數和總危險人群計算出單項研究的or和95% ci。使用I估計可歸因於非偶然性異質性的研究的變異性百分比2統計。Χ2用檢驗來評估亞組間的異質性。
在兩兩薈萃分析中，將四個doac作為一個整體合並，並與對照組進行比較。在貝葉斯框架下進行網絡元分析，以探討不同OAC幹預措施的相對有效性和安全性，並試圖部分解釋成對元分析中異質性的來源。用OR及其95%可信區間測量不同OACs的相對效應。以上操作由WinBUGS V.1.4.3和R軟件V.3.1.1的R2WinBUGS包運行。我們使用具有模糊正態(均值，0;方差，10萬)和均勻(0-5)先驗分布的參數，如均值和SDs，分別。19對於每個分析，我們為兩組不同的初始值生成了20萬個模擬，並將前8萬個模擬作為老化期。使用Brooks-Gelman-Rubin統計量，當Rhat，潛在尺度縮小因子，對每個參數接近1時，達到收斂。20.我們選擇了偏差信息準則(DIC)值較低的模型，這表明模型更為簡約。21我們使用累積排序曲線(SUCRA)概率下的表麵對處理進行排序。
我們根據建議分級評估、發展和評估指南分別總結了每個結果的證據強度(SOE)。22網絡置信度元分析internet應用程序用於確定網絡估計的置信度。23信心最初被認為是高的，並根據對證據質量的評估維持或降級為中等、低或極低。24
患者和公眾參與
患者或公眾沒有參與我們研究的設計、實施、報道或傳播。
結果
研究檢索與研究特征
在我們的搜索過程中，總共識別了6089條記錄，檢索了601篇可能符合條件的全文文章(圖1)．總體而言，8篇文章報道了10項rct，8 - 10 25 - 29包括37298名符合條件的患者，最終納入我們的分析(見在線補充表2有關納入研究的詳情)。所有10項試驗均為多中心研究，平均研究樣本量為3730名參與者。這些試驗中的doac包括達比加群、利伐沙班、阿呱沙班和艾多沙班。在所有5項治療急性靜脈血栓栓塞的試驗中，DOACs均與單獨使用華法林進行了比較26或者依諾肝素和華法林。8 - 10 29對於VTE的擴展治療，doac在三個試驗中與安慰劑進行了比較，25日- 27日在一項試驗中，28在一次試驗中使用了華法林。27迄今為止，還沒有RCT在不同doac之間進行了直接比較。8個rct排除了CrCl <30 mL/min的患者，而包括阿呱沙班治療的2個rct的截止值略低(<25 mL/min)。8 259個RCT涉及3種CrCl分層(25/30-50 mL/min、50 - 80 mL/min和>80 mL/min)， 1個RCT涉及2種CrCl分層(30-50和>50 mL/min)。10納入試驗的偏倚風險評估的詳細結果總結在在線補充表3．10項rct的總體方法學質量為中等至高。
試驗鑒定和選擇總結。CKD，慢性腎髒疾病;CrCl，肌酐清除率;隨機對照試驗;靜脈血栓栓塞。
成對的薈萃分析
療效結果
在急性VTE患者的複發性VTE或VTE相關死亡中，DOACs整體與華法林之間未觀察到統計學上的顯著差異(or, 0.96;95% CI, 0.82 ~ 1.11;5項rct共納入26 269例患者，共發生703起事件;高SOE)，無顯著異質性(I2= 0%)。在靜脈血栓栓塞延長治療的患者中，與安慰劑/阿司匹林相比，使用DOACs對複發性靜脈血栓栓塞或靜脈血栓栓塞相關死亡有顯著的益處(or, 0.23;95% CI, 0.16 ~ 0.29;4項隨機對照試驗納入8205例患者，260個事件;中等SOE)，無顯著異質性(I2= 0%)。
在三個CrCl分層亞組中，DOACs對急性和延長治療VTE患者複發性VTE或VTE相關死亡的影響沒有顯著差異(亞組異質性的p值分別為0.45和0.78)。比較達比加群和華法林的RE-MEDY試驗是唯一一項專門用於評估DOAC對VKA在VTE延長治療期間療效的試驗，在不同CrCl分層的亞組中，沒有發現複發性VTE或VTE相關死亡的顯著差異。27
療效結果的細節見圖2．
根據不同CrCl亞組DOACs治療的療效結果總結。*至少一個治療組發生零事件。Api, apixaban;CrCl，肌酐清除率;Dabi dabigatran;DOACs，直接口服抗凝劑;江戶,edoxaban;莉娃,rivaroxaban;靜脈血栓栓塞。
安全結果
在急性VTE患者中，與華法林相比，DOACs治療顯著降低出血事件的風險(OR, 0.76;95% CI, 0.68 ~ 0.90;26 182例，2473起事件;溫和的國有企業)。相反，在VTE延長治療的患者中，與阿司匹林/安慰劑相比，DOACs的使用顯著增加了出血事件的風險(OR, 1.86;95% CI, 1.04 ~ 3.33;6859例，209次事件;低國有企業)。然而，急性和延長VTE治療的安全性結果均存在顯著的異質性(I2分別為47.6%和55.1%;異質性P分別為0.02和0.02)。亞組分析表明，各研究的異質性主要來自CrCl >80 mL/min的亞組(I2=急性治療85%，延長治療78.5%)。
在接受急性和延長治療的VTE患者中，在三個CrCl分層亞組中，出血事件沒有發現顯著差異(亞組異質性p分別為0.63和0.21)。
安全結果的細節見圖3．SOE等級(低、中或高)以及所有比較和結果的細節都在在線補充表4．
根據不同CrCl亞組DOACs治療的安全性結果總結。Api, apixaban;CrCl，肌酐清除率;Dabi dabigatran;DOACs，直接口服抗凝劑;江戶,edoxaban;莉娃,rivaroxaban;靜脈血栓栓塞。
貝葉斯網絡元分析
在貝葉斯框架下進行網絡薈萃分析，以探討不同治療方案的相對療效和安全性，並試圖解釋成對薈萃分析的異質性來源。CrCl在30-50、50-80和80 mL/min以上的VTE患者分別有7、9和8種治療方案。符合條件的比較網絡顯示在在線補充圖1．固定一致性模型的DIC值最低，這表明它是首選模型(在線補充表5)．來自三個CrCl亞組的貝葉斯網絡薈萃分析的主要結果，包括複發性VTE或VTE相關死亡和出血事件，總結在圖4．
來自三個CrCl亞組的貝葉斯網絡元分析的主要結果總結。(A) CrCl 30-50 mL/min;(B) CrCl 50-80 mL/min;(C) CrCl≥80 mL/min。注:顯示了靜脈血栓栓塞或靜脈血栓栓塞相關死亡(下三角形，淺藍色陰影部分)和出血事件(上三角形，黃色陰影部分)發生率的列到行ORs和95% ci。OR >1傾向於行定義治療，意味著行中的治療比列中的治療與較低的VTE或VTE相關死亡和出血事件風險相關。為獲得相對方向比較的or值，應取倒數。重要的結果用粗體表示。阿黴素、大比黴素每日2次，其他藥物每日1次。Api, apixaban; CrCl, creatinine clearance; Dabi, dabigatran; Edo, edoxaban; Riva, rivaroxaban; VTE, venous thromboembolism.
在CrCl為30-50 mL/min和50-80 mL/min的VTE患者中，任何兩種OACs在複發性VTE或VTE相關死亡和出血事件方麵沒有顯著差異(圖4 a, B)．
在CrCl大於80 mL/min的VTE患者中，治療方案之間的顯著差異主要來自於安全性結果(圖4 c，上麵有黃色陰影的三角形)。阿呱沙班2.5 mg和5 mg，每天2次，與其他治療方案(包括達比加群150 mg，每天2次，利伐沙班10 mg和20 mg，每天1次，華法林和阿司匹林)相比，出血風險降低。阿呱沙班2.5 mg和5 mg每日2次之間無顯著差異。達比加群150 mg，每天2次，在減少出血事件方麵優於利伐沙班20 mg，每天1次，華法林:ORs (95% ci)分別為0.61(0.47 ~ 0.81)和0.62(0.51 ~ 0.74)。這些結果可能部分解釋了配對薈萃分析中異質性的來源，特別是在CrCl大於80 mL/min的亞組中分析出血事件時。
由於幾乎所有SUCRAs的95% ci在所有三個CrCl亞群中廣泛重疊，因此SUCRA的意義可能有限(在線補充表6)．隻形成了一到兩個閉環，沒有發現明顯的不一致(在線補充圖2)．結果效應估計的置信度評級載於在線補充表7，其中大部分是低的和非常低的。
討論
如何對腎功能不全的VTE患者進行合理的抗凝治療是一個非常重要的臨床問題。對於不同腎功能的VTE患者的急性和延長治療，已經進行了幾個大型rct的亞組分析，以探討DOACs治療的有效性和安全性。本研究係統地回顧了這些與CrCl分層有關的研究成果。研究有兩個關鍵發現。首先，DOACs在不同CrCl分層(30 - 50,50 - 80和超過80ml /min)的有效性和安全性沒有統計學上的顯著變化。具體而言，在急性VTE患者中，DOACs在預防複發性VTE或VTE相關死亡方麵表現出與華法林相似的效果，出血事件更少，而在延長VTE治療的患者中，DOACs顯著降低了複發性VTE或VTE相關死亡的風險，但與阿司匹林/安慰劑相比，出血並發症顯著增加。其次，無論VTE是急性治療還是延長治療，出血事件均存在顯著的異質性，特別是在CrCl大於80 mL/min的患者中。貝葉斯網絡薈萃分析的結果進一步證明了CrCl超過80 mL/min患者的治療幹預措施之間的差異:阿呱沙班2.5 mg或5 mg / d兩次優於達比加群150 mg / d兩次，利伐沙班10 mg或20 mg / d一次，阿司匹林和華法林，達比加群150 mg / d兩次在降低出血事件風險方麵優於利伐沙班20 mg / d一次和華法林。
我們的係統回顧和薈萃分析僅包括接受OACs治療的VTE患者，使研究對象均質化。此外，我們試圖評估DOACs在不同腎功能患者，特別是CKD患者中的療效和安全性。首次進行CrCl分層亞組分析，探討腎功能不全嚴重程度對OACs作用的影響。在兩兩薈萃分析中，出血事件結果的異質性來源在貝葉斯網絡薈萃分析中得到部分解釋。這些發現表明，在安全性方麵，doac之間可能存在一些差異。然而，在我們的係統回顧中可能會考慮到一些局限性。首先，輕中度腎損害患者(CrCl分別為30-50和50-80 mL/min)樣本量不足和事件率較低可能會影響我們的研究結果。其次，我們的研究隻納入了RCT數據，這可能會影響結果的普遍性，因為一般認為臨床試驗中出血事件的風險往往低於臨床實踐，尤其是嚴重腎功能不全的患者。第三，網絡是非常稀疏的，所以網絡元分析中大部分的SOE等級都很低或很低。因此，我們的網絡元分析研究結果應被視為假設生成，需要在進一步的研究中得到證實。
2019年，哈等30.發表了一篇係統綜述和薈萃分析，比較了各種口服和注射抗凝劑治療伴有腎功能不全的CKD患者的利弊(CrCl為20-60 mL/min，估計GFR為15-60 mL/min/1.73 m)2或血清肌酐≥1.5 mg/dL)。在哈等在本研究中，抗凝治療的指征不僅包括VTE，還包括其他疾病，如心房顫動、心房顫動以外的心血管疾病和圍手術期的血栓預防。結果表明，在治療急性VTE時，DOACs在減少複發性VTE或VTE相關死亡方麵與vka相似。在降低大出血風險方麵，一項結合所有適應症(不隻是VTE)的分析顯示，DOACs優於vka，但差異尚未達到統計學意義(風險比[RR]， 0.75;CI, 0.56至1.01)。哈等的研究是一項有意義的研究，但他們沒有對患者的腎功能進行分層，也沒有探討腎功能不全的嚴重程度對OACs療效和安全性的影響。我們的結果進一步證實和強化了Ha等的發現。在CrCl分層亞組分析中，我們未發現三組(CrCl分別為30 - 50,50 - 80和>80 mL/min) DOACs的療效和安全性有顯著差異。然而，仍然不能否認，由於樣本量不足，事件發生率較低，腎功能不全的嚴重程度會影響OACs的作用。Alhousani的兩兩元分析等31納入了10項rct，提示DOACs、VKA和低分子肝素(LMWH)在預防CKD患者vte複發方麵無顯著差異，但與VKAs相比，DOACs與腎損害程度無關，出血事件的風險顯著降低。這些結論與我們兩兩薈萃分析中急性靜脈血栓栓塞治療的結果基本一致。我們的分析將受試者分為急性治療組和延長治療組，這與最初的研究設計是一致的，可能更適合臨床實踐。
在我們進行網絡薈萃分析之前，一些研究也觀察到了doac之間的差異。2014年發表的一項網絡薈萃分析顯示，與其他治療方案(包括低分子肝素聯合達比加群和低分子肝素聯合艾多沙班)相比，利伐沙班和阿呱沙班在治療急性VTE時出血風險最低。322015年發表的另一項貝葉斯網絡薈萃分析顯示，在治療急性VTE時，阿呱沙班在減少大出血或臨床相關非大出血方麵優於達比加群、利伐沙班和艾多沙班。33最近，一項涉及15 254例急性靜脈血栓栓塞患者的基於人群的回顧性隊列研究顯示，與利伐沙班相比，使用阿呱沙班與大出血風險降低相關。34王的研究等35包括直接和間接分析，僅包括4個隨機對照試驗，6003例VTE患者的分析。結果顯示，在CrCl為30-79 mL/min的VTE患者中，利伐沙班比華法林更安全，而阿呱沙班在出血事件方麵的優勢僅在CrCl為50-79 mL/min的VTE患者中表現出來。所有數據，包括我們的發現，都表明doac之間的差異是客觀的，阿呱沙班與其他doac相比，在降低出血風險方麵可能具有優勢。在我們的網絡薈萃分析中，納入了10項rct，共37 298例患者，由於研究數量和樣本量的增加，結果似乎更可信。
當DOACs用於腎功能不全患者時，由於藥代動力學性質的差異，特別是腎髒清除比的差異，36 37它們之間的安全差異可能會變得更加明顯。在這種情況下，腎髒清除率高的DOACs比腎髒清除率低的DOACs更容易在體內積聚並引起出血。然而，我們的研究結果與此相反;即在腎功能正常的亞組中觀察到DOACs的差異，而在輕、中度腎功能損害的亞組中則沒有。一種可能的解釋是，這種矛盾與三個亞組在樣本量和事件數量上的巨大差異有關(CrCl 30-50 mL/min的亞組:2127例患者，234例出血事件;50-80 mL/min: 13 496例，1219例出血事件;大於80 mL/min: 33 041例，2682例出血事件)，導致前兩個亞組的統計力下降，無法敏感檢測DOACs之間的差異。因此，不能從這一結果得出這兩個腎功能受損亞組DOACs無差異的結論。在未來，有必要擴大樣本量，在doac之間進行麵對麵的隨機對照試驗，以進一步檢驗。
藥代動力學研究表明，利伐沙班10 - 20mg每日1次的峰穀比約為10.4-13.8，38艾多沙班(每日一次，劑量為90毫克)的比例為25.8，39而阿呱沙班5毫克，每天2次，平均比例為340達比加群150 mg，每日2次，1.88。41每日兩次給藥方案的峰穀比同樣低於每日一次給藥方案，在給藥間隔內藥物暴露的波動較小。一項單獨的分析比較了房顫人群中每天兩次DOACs劑量(達比加群和阿呱沙班)與每天一次DOACs劑量(利伐沙班和埃多沙班)的安全性，發現每天兩次DOACs劑量更有利，並推測每天兩次DOACs提供的峰穀比降低可能發揮了重要作用。42我們的網絡元分析結果似乎證實了這一分析的結果。
因此，目前的研究支持在臨床實踐中使用DOACs預防急性VTE和CrCl大於30 mL/min的VTE患者的複發性VTE或VTE相關死亡，出血事件少於華法林。對於不同腎功能的VTE患者的延長治療，DOACs顯著降低了VTE複發或VTE相關死亡的風險，但由於與安慰劑/阿司匹林相比出血風險增加，應謹慎使用。我們的研究沒有基於低質量的證據得出關於首選DOAC的明確結論，盡管我們發現阿呱沙班與降低CrCl超過80 mL/min的VTE患者出血事件風險相關。詳細描述個體患者的風險特征，仔細選擇患者進行OAC治療，並對房顫和CKD患者進行密集監測和治療，可能會改善這一高危人群的預後。
為了進一步驗證我們的結果，需要在不同doac之間進行高質量的正麵比較研究。目前，一項名為“利伐沙班和阿呱沙班治療急性靜脈血栓栓塞出血風險的比較”的研究正在進行中(ClinicalTrials.gov編號:NCT03266783)，並得到了廣泛的關注。43此外，嚴重腎功能不全患者血栓栓塞和出血的風險特別高，但沒有高質量的循證建議來指導這些患者的管理。這一領域還需要進一步研究。
綜上所述，meta分析結果表明，DOACs在降低複發性靜脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞相關死亡方麵總體上與華法林相似，但在降低治療急性靜脈血栓栓塞出血風險方麵明顯優於華法林。此外，腎功能不全對DOACs的療效和安全性可能的影響尚未得到證實，這需要在未來擴大樣本量後進一步研究。網絡薈萃分析的結果表明，doac在安全性方麵是異質性的，盡管我們的研究表明阿呱沙班在降低出血風險方麵可能優於其他doac，但不同doac的首選藥物仍不確定。在臨床實踐中，使用包括DOACs在內的OACs治療腎功能不全患者的VTE仍然需要非常仔細和密切的監測。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究不涉及人類參與者。
致謝
作者要感謝他們用來進行這項研究的研究作者。
參考文獻
腳注
貢獻者研究思路與研究設計——xs與YC。數據采集- xs和BY。數據分析/解釋- xs, LW和YC。統計analysis-XS。手稿drafting-XS。修改manuscript-YC。監督或指導- yc和HC。每位作者在手稿起草或修改過程中貢獻了重要的知識內容，並通過確保與工作的任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決，對整體工作承擔責任。YC和XS負責對本研究的誠實、準確和透明的報道;研究的重要方麵沒有被遺漏; and that any discrepancies from the study as planned have been explained. YC is responsible for the overall content as guarantor. The guarantor accepts full responsibility for the finished work and/or the conduct of the study, had access to the data, and controlled the decision to publish.
資金本工作得到國家自然科學基金(82000655)和首都醫學發展基金(CFMD 2018-2-1051)的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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