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摘要
簡介對常規阿片類藥物難治的神經性癌痛(NCP)的管理仍然是一個重要的挑戰。與安慰劑相比，普瑞巴林對除化療誘導的周圍神經病變(CIPN)外的NCP的療效已在兩項隨機對照試驗(rct)中得到證實。度洛西汀為阿片類難治性NCP提供了鎮痛的潛力。然而，目前尚無度洛西汀作為一線治療阿片類難治性NCP的隨機對照研究。這兩類藥物都有降低新型冠狀病毒感染的潛力，但在療效和安全性方麵尚未進行正麵比較，特別是考慮到不同的副作用情況。
方法與分析計劃開展一項國際、多中心、雙盲、劑量遞增、平行臂的隨機對照試驗。納入標準包括:對阿片類藥物難治的NCP患者;疼痛簡要量表(BPI)-第3項(最嚴重疼痛)≥4;盡管常規阿片類藥物治療(≥60mg /天口服嗎啡當量劑量)經過充分試驗，利茲神經病理性症狀和體征疼痛量表上的神經性疼痛≥12。CIPN患者除外。
該研究將從日本和澳大利亞的姑息治療團隊(包括住院患者和門診患者)中招募人員。參與者將被隨機分配(1:1分配比例)到度洛西汀或普瑞巴林組。劑量遞增持續到第14天，從第14天到第21天是劑量遞減期，以避免戒斷效應。主要終點定義為BPI第3項中各組在第14天前24小時內最嚴重疼痛強度的平均差值。在2020年2月至2023年3月期間，將納入160例患者的樣本量。
倫理與傳播該研究獲得了大阪城市大學醫院認證審查委員會和西南悉尼當地衛生區人類研究倫理委員會的倫理批準。本研究結果將在國際期刊上發表，主要研究結果將在國際會議上發表。
試用注冊號jRCTs051190097 ACTRN12620000656932。
- 成人姑息治療
- 癌症疼痛
- 臨床試驗
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本研究的優勢和局限性
這是第一個比較度洛西汀和普瑞巴林在非化療引起的阿片類藥物難治的神經性癌症疼痛(NCP)患者中的鎮痛療效和安全性的研究。試驗結果將明確新型冠狀病毒感染的一線護理標準。
一項高質量的雙盲多中心隨機對照試驗(RCT)研究設計足以提供有臨床意義的結果，並能夠前瞻性和係統地評估幹預後的安全性和耐受性。
本研究納入了與化療無關的非均勻性NCP病因，以確定普瑞巴林和度洛西汀在研究較少但臨床相關人群中的藥理作用。
主要終點不是過去24小時內的平均疼痛強度，而是最差疼痛強度評分的差異，該評分顯示了評估減輕疼痛治療效果的最高程度的內部一致性。
將遵循輔助鎮痛藥的最大劑量建議，本RCT的結果將首次評估藥物治療對明確界定的NCP的療效。
簡介
對經曆阿片類藥物難治性神經性疼痛的癌症患者的管理仍然是一個重要的挑戰。神經性疼痛需要多藥物治療，輔助鎮痛藥如抗驚厥藥和抗抑鬱藥，添加到阿片類藥物;然而，它們在神經性癌痛(NCP)中的療效的有力證據是有限的。1
根據眾多指南，加巴噴丁類藥物(普瑞巴林，加巴噴丁)，三環抗抑鬱藥(TCA)包括阿米替林和選擇性血清素去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)包括度洛西汀被推薦作為一線藥物，仔細滴定。2 - 7日其中，與安慰劑相比，加巴噴丁類藥物對這一人群的療效已經在三次隨機對照試驗(rct)中得到了證明，可以說這是一種護理標準。8 - 10數據支持加巴噴丁類藥物在這種情況下是有前途的、安全的藥物，與其他候選藥物(如SNRIs和tca)相比，有必要在可靠的隨機對照試驗中進行進一步評估。兩項針對新型冠狀病毒的隨機對照試驗結果10 11發現TCA的作用有限，即使在小劑量(如阿米替林;30 - 50mg /天)，發生了許多不良事件(AEs)。在普瑞巴林、加巴噴丁、阿米替林和安慰劑的比較中，普瑞巴林在鎮痛效果和阿片減少效果方麵優於安慰劑。10
據報道，度洛西汀對化療誘導的周圍神經病變(CIPN)有效，12但沒有隨機試驗研究它對阿片類難治性NCP的影響。盡管對新型冠狀病毒肺炎沒有標準的一線治療方法，但一項係統綜述和薈萃分析建議首先使用加巴噴丁類藥物。13雖然度洛西汀在新型冠狀病毒肺炎中的報道很少，但鬆岡等進行可行性前測和後測14隨機對照試驗，15日16已顯示度洛西汀的益處(治療所需人數=3.4)15以及對刺痛的優越性。16然而，目前尚無口服度洛西汀治療阿片類難治性NCP的隨機對照試驗。
在本文描述的雙盲隨機對照試驗中，我們將評估度洛西汀和普瑞巴林治療阿片類難治性NCP的療效和安全性。這兩類藥物都有降低新型冠狀病毒感染的潛力，但在療效和安全性方麵尚未進行正麵比較，特別是考慮到不同的副作用情況。該隨機對照研究的結果可能有助於明確新型冠狀病毒肺炎的一線標準治療方法。
方法與分析
研究設計
在準備方案時遵循了隨機試驗標準方案項目聲明及其清單。這項國際性、多中心、隨機、雙盲、雙平行組、劑量增量研究將比較度洛西汀和普瑞巴林治療NCP的療效和安全性(圖1)．這項研究還將有一個定性的亞研究，如果提供額外的同意，將探討患者的幹預體驗。
研究過程流程圖。參與者將隨機(1:1分配比例)分為度洛西汀組或普瑞巴林組。AKPS澳大利亞改良Karnofsky性能狀態;BPI-SF，疼痛簡表;歐洲癌症研究與治療組織EORTC;醫院焦慮抑鬱量表;利茲神經性症狀和體征疼痛評定量表;MPQ-2, McGill疼痛問卷2;PRO-CTCAE，不良事件通用術語標準患者報告結局版;SNRI，血清素去甲腎上腺素再攝取抑製劑; QLQ-C15, Quality of Life Questionnaire Core 15.
研究環境和參與者
參與者將從日本和澳大利亞的成人姑息治療站點招募(包括住院患者和門診患者)。納入和排除標準總結在箱1．
納入和排除標準
入選標準
被診斷為癌症和神經性疼痛的住院和門診患者，在現場研究者的意見中，是度洛西汀或普瑞巴林治療的候選者。
對足夠的阿片類藥物的反應不足(定義為在過去24小時內與癌症相關的疼痛，在簡短疼痛量表第3項(最嚴重疼痛強度)評分中，最嚴重疼痛評分≥4或更高)(定義為最大耐受劑量或劑量至少為60mg /天口服嗎啡等效劑量，持續24小時，除非有禁止症或臨床研究者認為沒有必要或不合適進一步增加劑量)。
年齡18歲以上(日本20歲以上)。
澳大利亞改良Karnofsky性能狀態≥50。
在研究開始前72小時內服用穩定的常規鎮痛藥(阿片類藥物、撲熱息痛、非甾體抗炎藥)和任何類型的常規輔助鎮痛藥(如抗抑鬱藥、抗驚厥藥、抗心律失常藥、n-甲基- d -天冬氨酸受體拮抗劑和類固醇)。短效和快速起效的突破性阿片類藥物可根據需要使用≤4劑/天，但仍被認為是“穩定的”。
排除標準
化療引起的周圍神經病變(手套和襪子的分布和先前使用的治療已知會導致此)。
脊髓壓迫。
度洛西汀或普瑞巴林禁忌症。
在過去兩周內以任何原因服用加巴彭提類或度洛西汀。
以任何理由服用選擇性血清素再攝取抑製劑(SSRI)或血清素去甲腎上腺素再攝取抑製劑。
服用單胺氧化酶抑製劑。
在進入研究前4周內參加過涉及新化學實體的臨床試驗的參與者。
基線後14天內開始新的化療方案。
腎衰竭患者定義為腎小球濾過率(eGFR)≤30 mL/min/1.73 m2根據GFR-EPI方程計算。
肝功能衰竭患者(Child Pugh B或C)。
近期有藥物濫用史的患者。
孕婦、哺乳期或可能懷孕的患者。
經臨床研究者確定不適合參與本研究的其他患者。
主要納入標準為阿片類藥物難治性癌症疼痛(神經性或混合性)的成年人。新型冠狀病毒肺炎的診斷基於國際疼痛研究協會的標準，在該標準中，對以下患者進行診斷:(1)疼痛具有明顯的神經解剖學上合理的分布;(2)有影響周圍或中樞體感覺係統的相關病變或疾病病史;(3)神經解剖學上合理的一係列疼痛和提示體感損傷或神經係統疾病的症狀(如，沿皮部的痛覺過敏、痛覺不足、感覺異常或異常疼痛)以及(4)提示神經係統損傷或疾病的相關客觀或影像學表現(如，顯示存在病變的影像學表現)。基於這些標準，將新型冠狀病毒存在的確定性分為明確的新型冠狀病毒(1-4個存在)和可能的新型冠狀病毒(1-3個存在)。17明確的和可能的新型冠狀病毒感染將被認為是新型冠狀病毒感染，具有這些條件的患者將有資格作為研究對象。前24小時內最糟糕數值評分量表(NRS)疼痛評分(簡要疼痛量表，BPI-item 3)≥4的患者18利茲神經病症狀和體征疼痛量表(LANSS)評分≥12分的患者將被納入。19排除標準為:有CIPN(手套和襪子)的患者;脊髓壓迫;度洛西汀或普瑞巴林的禁忌症;或者認知功能受損。
招募、隨機、掩蔽和隨訪
招聘
符合篩選納入和排除標準的患者將被現場調查人員邀請參加研究，並獲得知情同意。
隨機
醫生將在護士或工作人員篩選合格後向患者介紹試驗。在入組時，患者將在基於網絡的中央隨機化係統中使用最小化方法和計算機生成的1:1分配比例的隨機化時間表隨機分配到度洛西汀組或普瑞巴林組。在進行這一分配時，我們會盡量減少以下調整因素20.(1) NRS在過去24小時內測量的最嚴重疼痛強度(≤6，≥7)2 21；(2)阿片類藥物劑量(≥90 mg口服嗎啡當量劑量，60 - 90 mg, 60 mg)22日23日；(3) NRS總分(≤10，≥11)24；(4)體重(≥80 kg或<80 kg)25；(5)種族(澳大利亞(亞洲血統;中國，印度，越南，菲律賓)，25澳大利亞人(部分或沒有亞洲血統)，日本人，其他國家(如意大利南部，非洲))和(6)研究地點。25日26日
屏蔽
負責治療的患者和臨床醫生對度洛西汀或普瑞巴林的管理將是盲目的。度洛西汀和普瑞巴林膠囊的封裝將無法區分，隻有每個地點的非盲藥劑師才能知道每個患者的分配結果。度洛西汀(欣百達)和普瑞巴林(Lyrica)將改變劑型:膠囊將被相同材料的1號膠囊(長度19毫米)覆蓋，以製成過膠囊。
數據管理，中央監控和審核
評估將在8個時間點進行:合格，治療開始前一天(第0天;隨機化時間)，治療開始後第3天，第4天，第7天，第8天，第14天和第21天。評估的時間和細節在表1．
一旦患者被納入或隨機分組，研究地點將盡一切努力在整個研究期間跟蹤該患者。在研究結束之前，患者不允許從一個組轉到另一個組，但是，他們可以在任何時間以任何原因選擇離開研究，而不損害其臨床護理的提供或質量。每個研究地點的調查人員將保留每位患者的個人記錄作為源數據，其中包括一份已簽署的知情同意書副本、醫療記錄、實驗室數據和其他記錄或說明。所有數據將由獨立的數據管理中心收集。日本癌症研究與治療組織(JORTC)數據中心(日本)和通過臨床試驗改善姑息治療協調中心(澳大利亞)將監督各國的研究數據共享過程。臨床數據錄入、數據管理和中央監測將使用日本的電子數據采集係統VIEDOC 4 (PCG Solutions，瑞典)和澳大利亞的研究電子數據采集係統REDCap (Vanderbilt University，美國)進行。不進行中期分析。審計可以由日本的JORTC審計委員會和澳大利亞的外部機構進行。
安全評估
調查人員必須在醫療記錄和網絡係統中記錄所有的ae。美國國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE Ver.4.0)27 28將用於對每個AE進行分級。所有ae在病程中都要持續隨訪。所有嚴重的ae必須報告給大阪城市大學醫院認證審查委員會(CRB)和澳大利亞境內的醫療監督員，並向人類研究倫理委員會(HREC)和所有地點的調查人員提交年度安全報告。參與研究的參與者將得到醫療保健提供者的適當治療。
評估工具
評估工具的使用已獲得所有適當的許可。
BPI-Short形式
BPI-Short Form (SF)將被使用，因為它是臨床和研究環境中評估疼痛的一個簡單而簡單的工具。它在慢性疼痛和癌症治療中都得到了驗證。NRS 0-10對參與者來說使用簡單，反映了常見的疼痛臨床評估。29
全球變化的印象
變化的全球印象是一個參與者評分的7分製量表(1-7)，提供了參與者自研究開始以來對疼痛總體變化的感知信息。這將允許研究人員將使用NRS的疼痛評級與參與者對改善的感知進行比較。該量表在研究期間的結果將有助於確定所見改善的臨床意義。30.
利茲神經病症狀和體征評估
LANSS估計了神經病變機製對每個參與者的慢性疼痛經曆有貢獻的概率。它在檢測神經性疼痛方麵有85%的靈敏度。這是一個包括感官描述和檢查在內的7個項目的量表。≥12分表明神經性機製可能導致參與者的疼痛。它將被用來定義神經性疼痛的人群。31LANSS將被收集以確定資格。
簡式麥吉爾疼痛問卷
SF-McGill疼痛問卷2 (SF-MPQ-2)32將用於檢查由於疼痛機製的影響差異。SF-MPQ-2及其日本版本已在癌症神經性疼痛中得到驗證。33這是一份22項的問卷調查，涵蓋了淺層和深層自發性疼痛、陣發性疼痛、誘發性疼痛和感覺異常/感覺障礙的領域。我們也在支持當前試驗的初步研究中使用了這個工具15日16並考慮有效疼痛類型的可能性。這一次，它將用於對驗證進行比較。
個性化疼痛目標
個性化疼痛目標34是一種根據個人需求量身定製疼痛管理的工具。“參與者被要求在0-10的範圍內描述疼痛的程度/強度，以使患者在身體、功能和心理領域獲得舒適。”34這將由研究護士或基線工作人員提出，並可能包括術語解釋。0代表不疼，10代表最疼。這不是一個有效的工具。我們使用這個量表是因為一些人認為無論是組間平均值的差異還是疼痛強度的變化(例如，絕對值或相對值)都不能正確評估患者的不適。
歐洲癌症研究與治療組織生活質量調查問卷核心15姑息治療
歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)的生活質量問卷核心15姑息治療(QLQ-C15-PAL)將用於評估患者的生活質量。原版本的信度和效度35和日文版本36已經確認了。
幹預措施
所有參與者將在每天早餐後和睡前服用不透明的盲膠囊，持續14天。劑量遞增持續到第14天，從第14天到第21天是劑量遞減期，以避免戒斷效應。參與者將在第4天將研究藥物增加到第2階段，在第8天增加到第3階段。研究期間將評估參與者的不良事件。如果一個人經曆輕度、中度或嚴重的AEs，根據NCI標準分類，他們將接受對症治療。如果症狀持續存在，受試者將在出現不良症狀之前繼續服用先前的劑量(如果達到第1階段的劑量，則退出研究)。如果參與者在1期藥物(30mg度洛西汀或50mg普瑞巴林日劑量)的1 - 3天出現不可接受的不良事件，他們將退出研究;第4-7天，第2階段藥物(30mg度洛西汀或150mg普瑞巴林日劑量)，他們將繼續研究至第14天，第1階段藥物(30mg度洛西汀或50mg普瑞巴林日劑量);第8-14天，第3期藥物(60mg度洛西汀或300mg普瑞巴林日劑量)，他們將繼續研究到第14天，第2期藥物(30mg度洛西汀或150mg普瑞巴林日劑量)。將在第14天進行評估以確定淨臨床效果。 The dose will be tapered down until the amount of stage 1 (stage 3→2→1 or stage 2→1) and the medication will be stopped to avoid a discontinuation syndrome, mirroring the schedule for initial upwards titration (ie, duloxetine 30 mg/pregabalin 150 mg for 4 days, 30 mg/50 mg for 3 days then cease
伴隨的治療
伴隨使用的鎮痛藥如阿片類藥物、非甾體抗炎藥、對乙酰氨基酚或其他輔助鎮痛藥如抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗心律失常藥、n-甲基- d -天冬氨酸受體拮抗劑和類固醇在隨訪期間不會改變。新的止痛藥將不會開始使用。如果在治療期間出現惡心，可以使用止吐藥。
研究端點
主要終點
主要終點是使用BPI項目3測量的第14天前24小時內最嚴重疼痛強度的研究組之間的平均差異。
二次端點
將使用以下次要終點評估療效:第14天和第21天的平均疼痛強度(BPI項目5);疼痛強度(BPI第3項)在第21天;SF-MPQ-2得分;EORTC QLQ-C15-PAL評分;HADS評分變化;以及每日阿片類藥物劑量(每天)。AEs也將使用NCI CTCAE和PRO-CTCAE進行評估。
此外，我們將計算參與者(BPI-I項目3)減少1分的百分比;2分;> 2分;在第3天、第7天和第14天，疼痛從基線下降30%和50%，達到最大劑量的參與者百分比，能夠達到個人疼痛目標的參與者百分比，需要調整基線阿片類藥物和輔助鎮痛藥的參與者百分比，研究藥物和程序的完成率，輔助鎮痛藥的每日使用總劑量(每天)，前瞻性地尋找與幹預(毒性)、衛生服務利用、計劃和非計劃接觸、調查、住院的可能性相關的ae。
統計方麵的考慮
在數據固定前，通過盲法數據複核，在統計分析計劃中詳細說明所有統計程序，包括缺失值的處理和敏感性分析的必要性。對於主要終點，目前的策略是當缺失觀測值的數量非常少時采用觀察案例分析，當存在一定數量的缺失觀測值並且認為缺失機製是隨機缺失時采用多重imputation。
統計假設
第14天度洛西汀組和普瑞巴林組的最嚴重疼痛強度(BPI項目3)的主要終點比較將根據意向治療原則，在5%的顯著性水平上采用雙側學生t檢驗進行。將計算兩組均值之間差異的點估計值和95% ci。
療效的次要終點(BPI項目5,SF-MPQ-2, EORTC QLQ-C15-PAL, HADS，每日阿片類藥物劑量，以及BPI-項目3在過去24小時內最嚴重疼痛的組比較)將與主要終點進行類似評估。
使用平均分和95% ci評估BPI-item 3和BPI-item 5的縱向變化。AEs等級的分布(NCI CTCAE和PRO-CTCAE)以及3級或以上AEs和4級AEs的發生率將被確定。亞組分析將評估不同類型外周NCP之間的差異。
倫理問題
所有患者將被要求提供書麵知情同意書。該研究將按照赫爾辛基宣言、澳大利亞良好臨床實踐和日本臨床試驗法案進行。該方案得到了大阪市大學醫院CRB和澳大利亞科學谘詢委員會(姑息治療臨床研究合作)的批準，並向批準的HRECs提交了年度安全報告。該試驗已在日本和澳大利亞的臨床試驗注冊中心注冊。研究方案的修改將通知批準CRB(日本)和HRECs(澳大利亞)。每個倫理委員會或機構審查委員會將審查提供給參與者的知情同意材料，並根據自己機構的指導方針進行調整。
討論
據我們所知，最近係統評估的結果48目前可用的輔助鎮痛藥在治療癌痛中的有效性的證據質量低，以及我們後續的臨床試驗16也顯示阿片類難治性NCP的輔助鎮痛藥質量較低。口服度洛西汀作為一線治療阿片類難治性NCP的鎮痛效果尚無隨機對照研究。
在我們計劃的試驗中，使用隨機、雙盲、兩平行臂設計是最合適的設計，以證明一種新療法的療效。我們使用這種方法的研究結果也可以更新國際建議。我們也考慮過交叉設計，但最終選擇了並行設計，因為交叉設計有幾個限製，特別是在這個人群中，49即;治療可能有遺留效應，並改變對後續治療的反應;在交叉試驗治療期開始時，姑息性患者可能沒有可比較的情況。
與審判內容有關的幾個問題需要討論。主要有五個問題:(1)新型冠狀病毒感染病因的異質性;(2)藥物-藥物相互作用的風險和掩蓋/混淆研究幹預的真實效果;(3)主要終點的選擇;(4)安慰劑組的必要性;(5)每種藥物的劑量計劃。
首先，為了解決NCP的異質性原因，我們排除了CIPN和中樞性NP患者，並針對對阿片類藥物治療無反應或不耐受的NCP患者，但由於在一項研究中合並了各種外周NCP，該試驗仍可能受到批評。更窄的標準理論上是可能的，但符合這些標準的患者可能很難增加。此外，在姑息治療領域，提出了一個分類研究亞人群的框架，臨床醫生、衛生規劃人員和資助者正在現實環境中應用研究結果。50因此，我們決定將各種類型的外周NCP納入研究，並進行亞組分析。
第二，雖然將排除與度洛西汀或普瑞巴林有主要藥物相互作用的藥物(如禁忌證)，但繼續使用其他輔助鎮痛藥可能會導致中度-輕度藥物相互作用的風險。不能完全排除掩蓋/混淆研究幹預的真實效果的可能性，然而，隨機化將允許組間在一定程度上的平衡。
第三，主要終點是兩組在第14天最嚴重疼痛強度評分的差異。盡管我們已經承認，許多關於NCP的臨床試驗采用了平均疼痛強度，51包括三個隨機對照試驗8 9 16對於新型冠狀病毒肺炎患者，一些作者建議以過去24小時內最嚴重的疼痛強度作為主要終點，因為它滿足指南草案中的大多數關鍵建議。18此外，為了評估慢性疼痛，特別是考慮到NCP在這種情況下的性質，在研究指導委員會成員討論後，我們得出的結論是，最好使用“過去24小時內最嚴重的疼痛強度”作為主要終點。
第四，雖然我們討論了安慰劑組的必要性，但加巴噴丁類藥物(加巴噴丁和普瑞巴林)是最廣泛使用的NCP治療方法之一(不僅用於癌症疼痛，也用於CIPN)。III期研究8 10與安慰劑相比，加巴噴丁(加巴噴丁和普瑞巴林)與阿片類藥物聯合用於NCP(不僅僅是癌症疼痛，也不僅僅是CIPN)的鎮痛作用中等。從這兩項隨機對照試驗的結果來看，8 10我們的結論是，使用安慰劑組不再是道德的。
最後，設計了以下劑量滴定計劃，以最大限度地提高獲益的可能性，同時最大限度地降低不良事件的風險。參與者將分別開始使用度洛西汀或普瑞巴林，劑量分別為30mg和50mg，並將根據停止反應的增量進行滴定，最大劑量為60mg(度洛西汀)和300mg(普瑞巴林)。由於澳大利亞和日本的起始劑量不同，有必要為國際研究確定統一的劑量。在日本，度洛西汀的起始劑量是20毫克，用於姑息治療，52而在西方通常是30毫克或60毫克。我們選擇30mg作為度洛西汀的起始劑量，因為我們假設日本患者也可以耐受。在同樣的環境下，普瑞巴林在日本的起始劑量是50毫克，52而在西方，根據最近的係統綜述和薈萃分析的結果，通常是25-100毫克。13考慮到這些結果，我們假設150mg普瑞巴林對兩國患者來說都是不可耐受的，50mg普瑞巴林是安全的。德沃金等對新型冠狀病毒肺炎的藥理學管理進行了係統綜述，並提出了最大給藥建議53以及根據國家綜合癌症網絡成人癌症疼痛指南2我們已經確定了兩種藥物的起始劑量和最大劑量。
此外，我們設置了一個劑量遞減滴定周期，而不是進行關鍵的開放，以避免每種藥物的停藥綜合征，保持科學的可靠性。因此，計劃中的國際雙盲多中心RCT將首次評估度洛西汀和普瑞巴林治療對阿片類藥物難治的明確NCP患者的療效和安全性，試驗結果將有助於闡明NCP的一線標準治療方法。
試驗狀態
該試驗於2020年1月開始。在手稿提交時(2021年2月)，21例患者被隨機分組。預計2022年9月前完成招募，2023年3月前完成試驗。
秘密地
數據將根據日本臨床研究法和澳大利亞良好臨床實踐法規進行保留。參加者在入場時將被分配一個唯一的識別(ID)號碼。連接參與者個人信息和身份證號的主列表將保存在每個機構的一個單獨的上鎖櫃和密碼保護硬盤中。資料隻會以身份證號碼進行分析。研究結束後，記錄將保留15年，然後由數據中心銷毀。
傳播
這項試驗的結果將提交給國際同行評議期刊發表，主要研究結果將在會議上發表。研究人員將把試驗結果通知參與者。作者身份將根據國際醫學雜誌編輯委員會的指導。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們感謝日本醫學研究開發機構(AMED)、科學研究補助金和澳大利亞政府國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)臨床試驗和隊列研究基金的支持。作者提前感謝所有參與本研究的患者、研究者、患者和護理人員的代表和機構。
參考文獻
腳注
貢獻者HM、KC、BF、LB、HI、YM、HH、KA、JL、BL、PA、SK、NF、TM、ML、MA、ES、SI、JP、AK、DCC參與研究設計。SO和TY設計了統計分析方案。所有作者都對手稿的寫作和修改做出了批判性的貢獻，所有人都對即將出版的版本給予了最終的批準。
資金這項工作得到以下撥款的支持:2017-2019年日本醫學研究與發展機構(AMED)獎(19ck0106328h0003，創新臨床癌症研究)，並將得到以下撥款的支持:2020-2024年澳大利亞政府國家衛生和醫學研究委員會臨床試驗和隊列研究基金(NHMRC: APP1188023)和2020-2022年日本醫學研究與發展機構(AMED)獎(20ck0106603h9901，創新臨床癌症研究)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
請求的權限
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