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摘要
客觀的比較替代糖皮質激素(GCs)方案誘導治療抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎的療效和安全性。
設計隨機對照試驗(rct)的係統綜述。
數據源Medline、Embase、Clinicaltrials.gov和Cochrane對照試驗中央登記冊截至2020年4月10日。
研究選擇和回顧方法比較兩種(或多種)不同劑量GC治療緩解期anca相關血管炎的隨機對照試驗，而不考慮其他治療方法。兩組審稿人獨立篩選記錄，提取數據並評估偏倚風險。兩名審稿人使用建議分級評估、發展和評估方法對證據的確定性進行了評級。
結果在鑒定的3912份記錄中，有兩份記錄的全文符合資格標準。由於兩項試驗間GCs的人群和給藥方案的異質性，我們對兩項試驗進行了描述性描述，未使用meta分析將結果合並。與標準劑量方案相比，低劑量GC方案可能降低死亡風險差異(RD):從- 1.7%到- 2.1%，低確定性)，而不增加終末期腎病(ESKD) (RD:從- 1.5%到0.4%，中等確定性)。減少劑量方案可能在1年內顯著降低嚴重感染(RD:從- 12.8%降低到- 5.9%，中等確定性)。減少劑量的GCs方案可能對疾病緩解、複發或與健康相關的生活質量影響很小或沒有影響(中等至高確定性)。
結論低劑量GC方案可減少隨訪6個月至1年以上的死亡和嚴重感染，而不增加ESKD。
PROSPERO注冊號CRD42020179087。
- 血液學
- 口腔醫學
- 臨床試驗
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本係統綜述包括對文獻的全麵檢索，不局限於語言。
本係統綜述應用了評估證據質量的建議分級、發展和評價方法。
該係統綜述包括迄今為止最大的全球試驗和最新的試驗，通過國家和國際血管炎網絡的努力和廣泛的選擇標準，提高了結果的普遍性。
盡管方法學質量極好，但兩項符合條件的試驗均為開放標記，且存在偏倚。
本係統綜述主要基於來自嚴重抗中性粒細胞細胞質抗體相關血管炎患者的證據，尚不確定。
簡介
抗中性粒細胞細胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)包括影響小型至中型血管的全身性血管炎，是一種血管壁的慢性炎症性疾病，1包括肉芽腫合並多血管炎(GPA)、顯微多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫合並多血管炎(EGPA)。2AAV患者通常ANCA檢測呈陽性。這種疾病的病因尚不清楚。遺傳和環境因素在該病的發病中起著重要作用。3 4AAV的年發病率約為20 / 100萬居民，患病率約為100 / 100萬居民。5AAV臨床表現多樣，主要表現為白細胞浸潤血管壁，纖維樣壞死，血管損傷伴閉塞或動脈瘤形成。6AAV的嚴重程度差異很大，但在幾個月到幾年的非嚴重表現後，非嚴重疾病的患者往往會進展為嚴重疾病。7AAV最常見的重症表現為腎小球腎炎，導致腎功能衰竭，肺泡毛細血管炎導致肺出血。8之前的研究表明，未經治療的AAV通常是致命的，96個月和1年的死亡率分別為60%和80%。10
20世紀50年代以來，糖皮質激素(glucocorticoids, GCs)作為免疫抑製劑和抗炎藥物，具有快速作用和強大的抗炎作用，成為AAV治療的基礎。11日12主要作用機製是由細胞質GC受體介導的基因組和非基因組效應，或與膜結合GC受體的特異性和非特異性相互作用導致促炎蛋白的產生減少(轉抑製)。13然而，單一療法療效不完全。14隨後，出現了使用高劑量GC和環磷酰胺聯合治療AAV的標準療法。15 - 17日這種聯合治療被證明在5年內將死亡率降低到25%，並且具有80%-90%的高緩解率。18除環磷酰胺外，基於利妥昔單抗或基於甲氨蝶呤的治療也可實現臨床緩解。19雖然高劑量GC聯合細胞毒性藥物可大大提高治療效果，但高劑量GC可能會增加與治療相關的毒性。治療引起的感染和心血管疾病是導致患者生活質量降低的致命副作用的主要原因。20 21先前的研究表明，誘導期較低的GC劑量與較高的複發率和較長的GC使用時間相關，這可能使患者暴露於高累積GC的潛在毒性。22日23日
本係統綜述的目的是評估替代GC方案(兩種或兩種以上不同劑量GC)在anca相關血管炎患者中的比較療效和安全性。我們的係統綜述是BMJ快速推薦項目的一部分，該項目基於MAGIC證據生態係統基金會(www.magicproject.org)和《英國醫學雜誌》。當有證據表明可能改變臨床實踐時，合作組織將迅速采取行動，提供及時、值得信賴的實踐指南。在這種情況下，令人興奮的證據是PEXIVAS試驗。24係統評價為相關的BMJ快速推薦提供了依據。
方法
患者和公眾參與
根據BMJ快速推薦的過程，該目標的指導小組為係統評價提供了關鍵的過程監督和內容指導。指導小組由臨床醫生、方法學家、藥劑師、AAV患者夥伴和護理夥伴組成。在整個指南製定過程中，患者接受了相關培訓和支持，以滿足患者參與的內容，包括對結果和亞組選擇的關鍵反饋，對建議評估、發展和評估的分級(GRADE)判斷和手稿反饋。
研究選擇
我們納入了診斷為活動性AAV患者的研究。根據Chapel Hill Consensus Conference 2012的分類方法，AAV被定義為以下類別:MPA, GPA和EGPA (Churg-Strauss綜合征)。26此外，單器官損害AAV(如腎局限性血管炎或特發性快速進展性腎小球腎炎)可以被認為是第四種實體，盡管在實踐中它最終對應於腎受限形式的MPA或GPA。27
符合條件的研究被定義為在AAV患者誘導緩解期間比較兩種或更多劑量的GC，無論是否使用其他治療方法。其他療法包括但不限於環磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、甲氨蝶呤、黴酚酸酯和血漿交換。我們隻納入隨機對照試驗(rct)。所關注的結局包括死亡、終末期腎病(ESKD)、嚴重感染、嚴重感染以外的嚴重不良事件、持續緩解和任何其他患者重要結局。結果評估的時間點取決於個別研究中指定的時間點。
數據源和搜索
一名專業醫學圖書館員製定了文獻檢索策略，在Medline、Embase、Clinicaltrials.gov和Cochrane中央對照試驗登記冊(Central)中檢索相關研究，檢索時間從創立之日起至2020年4月10日，不受語言限製。在線補充附錄2介紹文獻檢索策略及結果。我們還回顧了納入研究的參考文獻列表，以獲得更多的參考文獻。審稿人對(YX, JED, TAB, MMA)獨立篩選標題和摘要，並審查可能符合條件的研究全文，以確定最終符合條件的研究。分歧通過討論得到解決。為了確保流程的有效性和一致性，我們在每個流程正式開始前都為審稿人提供了審核指導並進行了校準練習。
數據提取與偏倚風險評估
我們通過預先設計的excel提取表單收集數據。成對的審閱者(YX、JED、TAB、MMA)獨立提取數據。我們通過討論解決了分歧。對於每一項符合條件的研究，我們收集了以下信息:國家/地區、研究設計、患者特征(平均年齡、性別和疾病診斷)、治療策略、結果和措施以及隨訪時間。一對審稿人(YX, JED, TAB, MMA)使用修訂的Cochrane偏倚風險工具獨立評估每個RCT的偏倚風險，該工具包括序列生成、分配隱藏、盲法(參與者、人員和結果評估者)、隨訪損失、選擇性結果報告和其他潛在的偏倚來源。28審稿人將每個標準判斷為肯定或可能存在低偏倚風險，或可能或肯定存在高偏倚風險。
數據綜合或分析，以及證據分級
如果數據允許，我們計劃對每個結果進行元分析。對於連續結果，我們計劃采用方差逆統計方法計算均數差和95% CI。對於二元結局，我們將使用Mantel-Haenszel統計方法來計算風險比和95% CI。我們計劃保守地使用先驗隨機效應模型，假設整個研究的治療效果有很大的可變性。我們計劃使用我2統計評估統計異質性。以及評估效果的時間我2值為>30%，我們將嚐試確定異質性的原因。分組將取決於所包括的研究報告的結果。如果分析中符合條件的研究數量超過10項，我們計劃檢查漏鬥圖是否存在潛在的發表偏倚。我們將顯著性設為p=0.05，並將使用RevMan .5.3進行所有統計分析。
我們使用GRADE方法29由兩名審稿人(LZ和YX)評估結果水平的證據質量。在小組討論後，我們重點關注以下結果的分級:死亡、ESKD、1年嚴重感染、嚴重不良事件和健康相關的生活質量。分歧通過討論或通過第三審稿人(GG)裁決解決。隨機對照試驗開始時質量較高。我們使用MAGICapp平台在GRADE調查結果總結中總結了證據質量。30 31
結果
包括研究
沃爾什的隨機對照試驗等24是一項多中心試驗，包括16個國家95個中心的704名嚴重AAV患者(中位隨訪時間:2.9年)。本研究采用2 × 2因子設計，比較血漿交換與不血漿交換治療AAV的療效，以及治療期前6個月低劑量GC方案和標準劑量GC方案的療效。兩種口服GC方案，即減少劑量方案和標準劑量方案患者在第一周接受相同的治療，劑量根據患者體重確定(50.0 mg/<50 kg, 60.0 mg/50 - 75 kg, 75.0 mg/>75 kg)。減少劑量方案和標準劑量方案分別在第2周和第3周開始逐漸減少。最後，在第6個月時，減少劑量方案中口服GC的累積劑量<標準劑量方案的60% (表1）.
Furuta的隨機對照試驗等18是一項多中心試驗，在日本34個中心招募了140名新診斷的AAV患者(隨訪6個月)。本試驗評估了低劑量GC方案(初始劑量為0.5 mg/kg/天)聯合利妥昔單抗治療AAV的療效是否不低於高劑量GC方案(初始劑量為1.0 mg/kg/天)。在低劑量組中，強的鬆龍在5個月時停用，而在高劑量組中，強的鬆龍減少到10.0 mg/天，直到6個月(表1）.
偏倚風險
兩項試驗都是開放標簽試驗，由於GC方案的複雜性，患者和研究人員都知道分組分配。然而，有記錄的治療依從性、缺乏可用的聯合幹預措施、結果的客觀、容易確定的性質、缺乏盲法可能引入了最小的偏倚。考慮到其他領域的偏倚風險較低，兩個試驗的總體偏倚風險較低(在線補充附錄3）.
幹預的效果
由於兩項試驗在人群和GCs方案上的異質性，我們描述性地介紹了兩項試驗，沒有使用薈萃分析將結果合並。因為沃爾什的研究結果24顯示GC方案與血漿交換之間沒有相互作用，我們隻關注GC的使用與本綜述的目的相結合。
在線補充附錄4總結這兩個試驗結果的GRADE總結。與標準劑量方案相比，低劑量GC方案可降低死亡(風險差(RD):從- 1.7%到- 2.1%，低確定性)，而不增加ESKD (RD:從- 1.5%到0.4%，中等確定性)。結果顯示，減少劑量方案中6個月至1年的嚴重感染率往往低於標準劑量方案(RD: - 12.8%至- 5.9%，中等確定性)。由於一項試驗顯示減少劑量方案可能會增加嚴重不良事件的風險(RD: 3.1%， 95% CI:−3.7%至11.2%)，而另一項試驗顯示減少劑量方案可能會降低風險(RD:−18.1%，95% CI:−33%至3.2%)，我們不確定減少劑量方案對嚴重不良事件的影響(非常低的確定性)。減少劑量的GCs方案可能對疾病緩解、複發或與健康相關的生活質量沒有影響(m中至高確定性)。
討論
在全文篩選後，我們確定了兩項研究18日24涉及844名符合我們研究選擇標準的患者，比較不同劑量GC治療AAV的方案。根據本係統綜述，低確定性證據的絕對效應結果顯示，與標準劑量方案相比，低劑量GC方案可將隨訪6個月至1年以上的死亡率降低，而不增加AAV患者ESKD(中度確定性)的發生率。然而，由於廣泛的ci，任何幹預對這兩種結果的絕對影響都是最小的，結果沒有顯著差異。這可能是由於其他治療方法對疾病的改善可能掩蓋了減少劑量方案的好處。
此外，相對於標準劑量方案，證據的中等確定性表明，減少劑量方案可能在6個月至1年期間顯著減少嚴重感染(中等確定性)。這項研究表明，減少劑量方案在減少感染方麵確實有明顯的優勢，這與之前的研究相呼應。17 32比如，詹等當使用高劑量GC時，感染在治療嚴重腎血管炎的前6個月最常見。17因此，考慮到AAV診斷後1年以上最常見的死亡原因是感染或無法控製的血管炎，16歲到三十五這對於支持本研究結論的實踐尤為重要。
然而，我們不確定減劑量方案對其他嚴重不良事件的影響。雖然Furuta等的試驗顯示，減少劑量方案顯著減少了嚴重不良事件，18沃爾什等的試驗表明，低劑量方案可能會增加廣泛CI的風險。24在沃爾什等的試驗中，盡管減少劑量方案組比標準劑量方案組有更多的腎/尿不良事件，但如上所述，兩個方案組之間ESKD的發生率沒有顯著差異。這可能與納入患者的治療狀況有關。在納入研究的患者中，標準劑量方案中在試驗開始前接受透析的患者數量多於減少劑量方案中的患者數量。
GC的使用將AAV從一種幾乎一致致命的疾病轉變為一種以緩解和複發為特征的疾病，並伴有藥物誘導的不良事件。盡管GC用於AAV的使用非常普遍，但劑量方案沒有標準化，指導方針含糊不清，實踐模式差異很大。兩次試驗18日24支持GC在引起不良事件中的重要作用，並強調優化其使用的必要性。雖然這兩項試驗發現了支持一種GC方案優於另一種的證據，但還需要進一步的研究來確定GC方案是否可以進一步改進以治療AAV。
該係統綜述的優點包括在數據庫中全麵檢索新出現的和過去的證據，而不受研究設計或發表語言的限製，並使用GRADE方法評估證據的質量。有關合格研究、數據提取和偏倚風險評估的決定均一式兩份進行，並在項目正式開始前進行校準工作。通過排除非隨機對照研究，我們限製了偏倚風險。我們納入的隨機對照試驗具有良好的方法學質量。AAV是一種罕見疾病，PEXIVAS試驗是迄今為止在該主題上最大的全球試驗，通過國家和國際血管炎網絡的努力和廣泛的選擇標準，提高了結果的普遍性。
本係統綜述的結果也存在一定的局限性。首先，隻納入了兩項試驗，盡管它們具有廣泛的包容性，並且包含的事件比任何其他試驗都多，但總的統計信息仍然很低。這對於嚴重不良事件而非嚴重感染尤其明顯。然而，低劑量GC方案不應導致更多與治療相關的不良事件(即，低劑量GC暴露會有相同或更低的GC引起的副作用率是不合邏輯的)，並且在療效結果方麵有合理的精度。這一限製預計會導致人們低估減少GC劑量的好處，這一限製得到了GC觀察性研究的支持，這些研究表明，減少GC暴露也可能減少骨折、消化性潰瘍疾病、精神疾病、體重增加和血糖異常。此外，盡管納入試驗的方法學質量很好，但這是一個開放的標簽，盡管我們相對相信差異治療或結果確定的風險較低，但仍存在偏差。盡管這項針對罕見疾病的研究規模很大，但結果可以推廣到非嚴重AAV患者的程度尚不確定，盡管從嚴重疾病到較輕疾病而不是從較輕疾病到較嚴重疾病推斷該方案的安全性可能更安全。
結論
一個重要的一般規則是，在常規臨床實踐中，常規GC的使用應該“盡可能多，但盡可能少”。36因此，與標準劑量方案相比，GC的減少劑量方案可能降低死亡，對AAV患者的ESKD可能影響不大或沒有影響，並導致6個月至1年嚴重感染的風險降低。未來的臨床試驗應評估GC劑量是否可以進一步安全減少。
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究不涉及人類參與者。
致謝
我們感謝快速推薦小組成員對結果和子小組選擇、GRADE判斷和手稿反饋的關鍵反饋。
參考文獻
腳注
推特@muneebahmed1a, @lastwalsh
貢獻者MW, AM, DJ, PAM和GG提出了研究想法。RJC進行了文獻檢索。YX、JED、TAB和MMA進行篩選、數據提取和偏倚風險評估。YX, LZ和MW進行數據分析。YX, GG, LZ, RS, DJ, PAM和MW對數據進行了解釋。YX、GG、LZ進行確定性評估。YX, GG, LZ和MW起草了手稿。所有作者都批判性地修改了手稿。所有作者都同意了手稿的最終版本。YX和MW對研究中的數據有充分的訪問權，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。 YX and MW are the guarantors.
資金中國國家留學基金委資助項目:201906240082。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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