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摘要
簡介新發高血壓影響約10%的孕婦，並與以後生活中心血管疾病風險的顯著增加有關，產後6周測量的血壓可預測5-10年後的血壓。一項試點試驗表明，通過產褥期的自我管理來改善血壓控製，與產後3-4年的血壓降低有關。醫生優化的產後高血壓治療(POP-HT)將正式評估產褥期血壓控製的改善是否會導致產後6個月的血壓降低，以及心腦血管表型的改善。
方法與分析POP-HT是一項開放標簽、平行組、隨機對照試驗，涉及200名年齡在18歲或以上、診斷為先兆子癇或妊娠高血壓、出院時需要抗高血壓藥物的婦女。在分娩前後，通過公開招募和直接邀請的方式招募女性，並隨機以1:1的比例進行幹預，包括醫生優化的產後血壓自我管理或常規護理。幹預組的女性將血壓讀數上傳到一個“智能手機”應用程序上，該應用程序提供算法驅動的個性化藥物滴定。藥物變更由醫生批準，醫生遠程查看血壓讀數。對照組的女性接受常規醫療團隊的評估和藥物調整。主要指標為產後6-9個月24小時平均動態舒張壓。次要結果包括:基線、第1周和第6周的額外血壓參數;多模態心血管評估(CMR和超聲心動圖);來自包括腦和腎在內的多器官MRI的參數;周圍大血管和微血管測量; angiogenic profile measures taken from blood samples and levels of endothelial circulating and cellular biomarkers; and objective physical activity monitoring and exercise assessment. An additional 20 women will be recruited after a normotensive pregnancy as a comparator group for endothelial cellular biomarkers.
倫理與傳播Iras項目id 273353。該試驗獲得了倫敦-薩裏研究倫理委員會和HRA的讚成意見(REC Reference 19/LO/1901)。研究者將確保本試驗按照赫爾辛基宣言的原則進行，並遵循良好臨床實踐指南。調查人員將參與審查由研究產生的手稿、摘要、新聞稿和任何其他出版物的草稿。作者將承認該研究由英國心髒基金會臨床研究培訓獎學金(BHF資助號FS/19/7/34148)資助。作者身份將根據ICMJE指南確定，其他貢獻者也將得到認可。
試用注冊號NCT04273854．
- 高血壓
- 超聲心動圖
- 心髒病學
- 血管醫學
- 母親的藥
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
醫生優化產後高血壓治療(POP-HT)是第一個隨機試驗，旨在檢測產後血壓自我管理是否可以顯著改善妊娠期新發高血壓患者產後6-9個月的血壓控製。
POP-HT也將是第一個研究這種改善的血壓控製是否轉化為有益的心血管、血管和腦血管模型的隨機試驗，並將有助於闡明不良重塑背後的機製。
這項研究中用於促進自我管理的技術，一旦得到相關監管機構的批準和進一步驗證，就很容易轉化為廣泛的臨床實踐。
由於COVID-19全球大流行，退出的風險被放大，可能會影響保持足夠的動力來測試試驗的次要結果指標的能力。
這項試驗要求參與者在繁忙的生活中有很高的積極性和參與度。幹預組的患者在治療期間需要提交每日讀數，並根據應用程序的指示調整藥物。此後，在研究期間需要每周讀數。這是在6個月期間的兩次24小時ABPM之外。所要求的參與程度可能會限製試驗的招募和/或導致高退出/退出率。
簡介
孕期高血壓疾病影響10%的孕婦，這相當於英國每年有8萬名婦女患高血壓。1一項研究表明，50%患有先兆子癇的女性在分娩後第五天持續存在明顯的高血壓，2在分娩後6周內，血壓控製仍然是一個問題，通常需要多種藥物和小心的滴定。與此同時，對母親的競爭性需求，尤其是對新生兒的競爭性需求，與較差的依從性和/或較差的臨床接觸水平有關。因此，藥物滴定可使控製不佳的高血壓病情散發性加重。在此期間血壓控製不佳的風險可能會延續到晚年。妊娠期高血壓疾病與隨後發生心血管疾病的風險增加兩倍相關3 4三分之一的人在10年內出現慢性高血壓。5我們觀察到產後前6周的高血壓與高血壓妊娠後5-10年的高血壓風險相關。6此外，進行了產後抗高血壓治療自我管理(SNAP-HT)隨機對照試點研究7產後血壓控製可以通過自我管理得到改善，產後6周收縮壓平均改善5.2 mm Hg，舒張壓平均改善6 mm Hg。然而，最引人注目的發現是幹預組在產後6個月時平均舒張壓保持低4.5 mm Hg;盡管除了兩位母親之外，其他母親都停止了藥物治療。對參與試驗的婦女的長期隨訪顯示，在產後3年以上，即使根據“生活方式風險因素”進行了調整，幹預組的舒張壓仍顯著降低(- 6.8 mm Hg)。8在50歲以下的人群中，舒張期血壓也與長期心血管風險有較好的相關性，並且是青壯年的主要病理生理學因素9在50歲以上人群發展為混合型和收縮型高血壓之前。9考慮到我們所有的患者都是年齡在50歲以下的年輕女性，我們選擇24小時整體平均舒張壓作為我們試驗的主要終點。
在一般人群中，高血壓與心血管疾病的長期風險密切相關，並且是高收入和中低收入國家喪失殘疾調整生命年的主要危險因素。收縮壓每降低10毫米汞柱/舒張壓每降低5毫米汞柱，終生中風風險降低40%，冠心病風險降低20%。10如果在SNAP-HT中觀察到的差異可以轉化為所有患有高血壓妊娠的婦女，則可以在人群中實現疾病負擔的顯著降低。然而，產後BP自我管理的潛在臨床轉化益處仍存在幾個問題。首先，在一項6個月檢測舒張期血壓差異的試驗中，使用更新的技術是否能達到類似的血壓降低?藍牙家庭血壓監測儀允許自動將讀數上傳到應用程序，減少了患者在繁忙時期手動輸入的需要。這也便於醫生進行遠程監測，醫生可以對讀數進行檢查和建議。11 - 13其次，產後血壓控製的改善是否也會減少心、血管和腦血管係統的末端器官損傷?高血壓妊娠與心髒、血管和大腦結構和功能的早期變化有關，這些變化與她們的心血管風險狀況不成比例。14 - 16這可能解釋了為什麼這一人群日後患心腦血管疾病的風險增加。這些變化可能在懷孕期間出現，並長期存在，獨立於產後血壓變化，盡管已知在妊娠合並高血壓疾病的懷孕期間出現的顯著心血管適應在產後一定程度上逆轉17日．另一種假設是，長期的風險反映了懷孕後心髒、血管或大腦係統的“正常化”。21日22如果是這樣，改善產後血壓控製可能提供了一種新的方法來改變這些長期的終末器官變化，除了對血壓有任何有益的影響。
假設
主要的假設是，在臨床醫生的監督下，血壓自我管理將降低產後6-9個月的舒張期血壓;高血壓妊娠後產褥期需要降壓藥的婦女。
次要假設是，在產褥期降低血壓並在此期間嚴格控製在預定的目標範圍內將改善本隊列中的心血管、腦血管和血管表型，包括:
心血管結構和功能的MRI指標。
腦灌注、腦白質完整性、皮層下體積的MRI指標。
主動脈順應性MRI評估。
心血管結構和功能的回聲測量，特別是舒張功能和左心房容積。
改善心血管對運動的適應，在心肺運動測試(CPET)中通過運動射血分數評估。
此外，假設幹預將導致周圍血管功能的改善，包括視網膜血管的完整性和血管僵硬的標誌。第三個假設是，自我管理與出院後較高的生活質量評分、產後再入院次數較少、內皮功能改善有關;腎髒損傷和纖維炎症的症狀也更少。
方法
計劃試驗期:2019年12月31日- 2030年12月1日。
計劃招聘時間:2019年12月31日- 2021年8月31日。
研究設計
醫師優化的產後高血壓治療(POP-HT)是一項單中心、開放標簽、雙臂平行、隨機對照試驗，研究對象為患有妊娠高血壓疾病、出院時需要抗高血壓治療的婦女。本研究將調查產後6個月，與標準護理相比，產後醫生輔助的BP自我管理的有效性。
我們將招募200名參與者，他們將以1:1的方式隨機分配到幹預組或控製組。幹預部分將包括基於應用程序的家庭血壓監測(包括家庭24小時動態血壓監測(ABPM)以及醫生輔助的自我管理。控製組將從他們的全科醫生、助產士和健康訪視員那裏獲得“標準”水平的國民健康服務(NHS)護理。所有參與者將從約翰·拉德克裏夫醫院的牛津婦女中心招募，該醫院每月約有25名患有妊娠高血壓疾病的患者。給出了一個試驗流程圖在線補充附錄A還有一份程序表在線補充附錄B．預計參加者參與的時間最長為12個月。
內皮細胞亞研究
亞研究的目的是為20名婦女提供一個不受高血壓疾病影響的婦女參考人群。在這項亞研究中，20名健康的產後婦女將接受與炎症和內皮功能障礙有關的血細胞和循環因子的特定特征的測量。這個小的亞隊列人群將驗證血細胞和循環因子如何自然變化，並可能受到外部因素(如分娩方式和血壓)的影響。這20名正常血壓的參與者將與20/200名高血壓妊娠的參與者進行比較，這些參與者在主要研究中。這些20/200將提供額外的同意在基線和V4訪視時對內皮細胞進行血液采樣。20名血壓正常的患者將從牛津婦女中心的產後病房招募，而血壓正常的參與者將直接招募到子研究中，不期望參與主要的POP-HT研究(見在線補充附錄C參閱子研究的程序時間表)。
研究幹預
該幹預措施是提供無線藍牙功能的OMRON®Evolv BP監測儀，該監測儀已被廣泛應用於臨床，包括在懷孕期間，23同時安裝一個專有的智能手機應用程序。該應用程序將協助產後血壓的自我管理，醫生監督藥物調整。在基線訪問後，隨機分配到幹預組的患者將獲得歐姆龍Evolv監控器，並在參與者的手機上安裝應用程序，並演示其使用方法。與SNAP-HT一樣，參與者在出院前將有足夠的時間熟悉設備和應用程序。4他們還將獲得一份“幹預臂信息表”，其中包括自我監測過程的信息，以及一個常見問題部分和任何技術問題的聯係電話。該係統是由牛津生物醫學工程研究所開發的，該研究所已經成功地為其他幾個BP研究開發了應用程序，包括SNAP-HT，7TASMIN24和BUMP (NCT03334149)．幹預組的參與者將被要求在出院當天開始在家讀數血壓。圖1說明了BP的自我管理方法。
隨機接受幹預的女性血壓自我管理的說明。全科醫生學會發音。
出院後，參與者將被要求以標準化的方式上傳他們的家庭血壓讀數。這些數據被上傳到安全的NHS網絡平台。讀數將自動對照預定義的算法進行交叉檢查，並將生成相應的通知。
出院時給每個參與者開的藥物將由他們的臨床護理團隊決定。用藥時間表將被上傳到一個安全的NHS托管的基於網絡的平台上，該平台自動與應用程序同步。這種方法在SNAP-HT試點試驗中獲得了成功7這項研究將使用同樣的方法來開發這些基於出院藥物的劑量滴定計劃。在幹預組，藥物滴定將按照最新的國家臨床優化研究所(NICE)指南NG133進行(對於對照組，臨床醫生預計也將遵循新的NICE指南)。11當血壓持續<130 mmhg和<80 mmhg舒張時觸發降滴定，這一過程將在中進一步詳細解釋在線補充附錄D．
患者和公眾參與
在研究開始前，研究團隊定期召開患者和公眾參與(PPI)會議，以了解參與先前自我管理和先兆子癇研究的患者的經驗，並協助研究設計和方法。這包括谘詢該小組進行的其他相關研究的參與者和研究人員。由具有孕期血壓升高經驗的PPI成員審閱了麵向參與者的信息文件。PPI成員還幫助設計了幹預措施，以確保參與者可以接受。PPI小組還將協助起草研究結果，以便向參與者傳播。
研究目的及目標
為了清晰;主要和基於BP的結局的時間點是產後6-9個月，而試驗指導委員會(TSC)、REC和HRA批準了額外的3個月(6-12個月)，以完成其他次要結局數據收集(作為減輕COVID-19大流行對這些額外措施隨訪率影響的修訂的一部分)。中所示的不同時間點表1．
資格及招聘
每次考察訪問的程序和預計所需時間列於在線補充附錄B和C,分別。
所有試驗參與者將從牛津大學約翰·拉德克裏夫醫院的婦女中心招募。篩查將由患者的臨床護理團隊進行。一旦口頭同意臨床團隊進行接觸，研究團隊將執行同意。
試驗主要參與者
所有參賽者均為18歲或以上的育齡女性。進入試驗需要臨床醫生確診為妊娠高血壓或NICE NG 133定義的先兆子癇，11這需要抗高血壓藥物。
入選標準
受試者願意並能夠給予參與試驗的知情同意。
女性，18歲或以上。
臨床醫生確診為妊娠高血壓或先兆子癇(NICE NG 133)，分娩後繼續住院。
從二級護理出院時需要抗高血壓藥物。
受試者在產後有臨床可接受的實驗室結果和臨床病程，沒有其他需要延長住院時間的不利並發症因素，根據CI判斷，這將使參與不可行。例如中風後遺症、持續DIC或其他嚴重危及生命的共病
在研究人員看來，能夠並且願意遵守所有試驗要求，包括擁有智能手機或平板電腦，並且如果隨機分配到該手臂，則願意使用智能手機應用程序。
根據CI的判斷，有足夠的英語能力來遵循應用程序的說明並參與研究。
排除標準(如果符合以下任何一項，參與者可能無法進入試驗)
研究者認為，作為試驗的一部分，嚴重的腎或肝損害將影響安全的藥物滴定和調整。
預期壽命少於6個月的參與者。
研究者認為可能通過參與試驗使參與者處於危險之中、影響試驗結果或損害參與者參與試驗能力的任何其他重大疾病或障礙。
在過去12周內參加過另一項涉及研究產品的研究試驗的參與者。
有高血壓病史的女性將被排除在外，因為這是一個單獨的病理，會影響研究幹預的效果，並影響研究的主要和次要結果。
內皮細胞亞研究
血管內皮和內皮細胞的異常調節已在包括高血壓和高血壓妊娠障礙在內的幾種心血管疾病的發病和進展中被觀察到。25-31研究表明，顯著的圍產期炎症、內皮功能障礙和血管生成失衡延伸到分娩後，並持續到產後5-10年。尺碼內皮集落形成細胞(ECFCs)是內皮祖細胞的一種高增殖亞型，在調節血管穩態中起著重要作用。35-37在本研究中，我們將在基線和最終訪視(V4)(大約發生在產後6個月)時，使用外周血來源的ecfc和血液中的血管生成生物標誌物來研究內皮細胞功能。
血液驗證子研究的納入標準包括:
受試者願意並能夠給予參與試驗的知情同意。
女性，18歲或以上。
正常血壓(血壓<140/90 mm Hg)貫穿整個產前和產後(除了從主要研究中招募的20/200)。
POP-HT血液驗證亞研究的排除標準包括:
妊娠期高血壓疾病(需要20名血壓正常的新兵)。
使用受體阻滯劑，如阿替洛爾或同等藥物。
體重指數(BMI) >35 kg/m2．
有心肌病、遺傳性心髒傳導異常、先天性心髒病或與心血管狀況相關的重大慢性疾病的證據。
葉酸或葉酸補充劑在妊娠晚期。
隨機
基線隨訪後將盡快進行隨機分組。隨機化將使用安全的基於網絡的隨機化軟件(嵌入Castor®)進行。參與者將按1:1的比例隨機分配，並使用兩個最小化因素以確保各組盡可能匹配:
主要因素:出現先兆子癇/妊娠高血壓時的胎齡(公認為疾病嚴重程度的替代標誌)。
次要因素:隨機分組時ACE抑製劑(依那普利)處方。
完整的試驗方案(可根據要求獲得)詳細介紹了分配隱藏和隨機化實施的更多信息。
考察期間的評估
擬議的考察活動流程圖如下(圖2)．在可能的情況下，所有數據將直接記錄到CASTOR®電子數據采集表單中。任何需要後處理的數據將在分析後輸入CASTOR®。在研究訪問期間，除提供幹預外，所有程序都在幹預組和控製組的參與者身上執行;隻保留給隨機分到那隻手臂的人。在所有涉及回顧病史和產科史的研究訪問中，都記錄了抗高血壓藥物的數量和劑量，以便事後組間進行比較。
擬訪學流程圖。BP，血壓。心血管臨床研究中心(CCRF)，牛津磁共振中心(OCMR)
作為圖2舉例來說，每次研究訪問都有“必要的”組成部分。然而，由於這項研究是針對有新生兒的婦女進行的，一些成分被歸類為“可取的”，以便在不影響主要結果的情況下縮短研究訪問時間。為了減輕COVID-19全球大流行的影響，還對原始研究設計和執行上述評估的方法進行了一些修改(請參見在線補充附錄E欲了解更多細節。所有修正案已提交給;並得到主辦方、REC和HRA、當地醫院(OUH)試驗管理當局(TMA)的批準;如有需要，已通知其他有關方麵(見在線補充附錄F查閱修改曆史)。
基線隨訪(第0周)
人口統計學和人體測量學
評估將包括記錄產前預約身高、體重和BMI(從記錄中獲得)和左臂中圍。
床邊血壓測量
參與者休息5分鍾後，將使用經過驗證的血壓計自動模式檢查血壓。每隔1分鍾取3次血壓讀數。由英國心髒基金會和NICE NG133建議的測量技術11將嚴格遵守。
超聲心動圖(心髒超聲)掃描
心髒超聲成像將由訓練有素的超聲醫師進行，以評估心髒結構和功能。英國超聲心動圖學會指南將被用於標準臨床影像數據集的收集。
從醫療記錄中整理數據並檢查血液結果
研究小組成員將審閱醫療記錄(紙質和電子)，以記錄完整試驗方案中規定的相關病史。
生活質量問卷(EQ-5D-5L)
參與者將通過電子郵件收到一份EQ-5D-5L問卷。
理想:Vicorder(血管測量和中心血壓)
使用非侵入性設備(Vicorder)采集靜息時的血管剛度測量，包括脈搏波速度和中心血壓。
可取的:生活方式和飲食問卷
問卷通過電子郵件發送，結合了之前研究中試點或使用過的經過驗證的問題。將收集有關影響血壓的因素的信息，包括:吸煙頻率、酒精和鹽的攝入量、運動和家族史。
幹預措施:提供自動化的BP袖帶，並安裝POP-HT應用程序(僅隨機分配到幹預臂)
基線隨訪結束時，隨機分配到幹預組的患者將獲得歐姆龍EVOLV自動BP袖帶(經驗證可用於妊娠期)23)．他們還將下載POP-HT智能手機應用程序，並演示如何使用。然後，參與者將在醫院的剩餘時間進行練習。這是為了確保各方在出院前都有信心和能力，在這一點上，幹預將開始。參與者可以通過電話或電子郵件與研究團隊聯係任何技術問題。
COVID-19期間的控製臂
在COVID-19大流行期間，英國皇家婦產科學院(RCOG)建議高血壓妊娠婦女“出院後第一周進行2-3次自我監測”。因此，無法從牛津婦女中心/NHS服務獲得監測儀的分配到對照組的婦女，將由試驗小組提供經過驗證的BP家庭監測設備，以確保她們能夠在第一周遵守RCOG指導。這些監測器將提供給控製組參與者，使他們能夠監測自己的血壓，並反過來與他們自己的全科醫生/助產士聯係，根據他們的讀數調整他們的管理。研究團隊將不向控製臂提供遠程管理或為他們提供應用程序，解讀讀數和管理決策將由他們自己的全科醫生/臨床醫生做出。這些監測儀還將用於在第1周和第6周的研究訪問期間進行遠程血壓測量。
隨後的訪問
在第1周和第6周隨訪期間，研究團隊將為兩組參與者執行所有程序。由於2019冠狀病毒病大流行，這些後續工作的所有方麵都將通過視頻(和/或電話)遠程進行。
探訪二及三
出院後第1周和第6周(±5天)
將根據基線訪視測量血壓，測量最新的人體測量學，並完成ED-5D-5L問卷。
第三次來訪還將包括一個可走動的血壓監測儀(24小時內佩戴)
在研究訪視結束時，使用經過驗證、校準的自動振蕩式動態儀器(SPACELABS 90 217或同等儀器)開始24小時動態血壓監測。根據第1周和第6周記錄的臂圍選擇正確的袖帶尺寸。
產後6個月(最多12個月)第4次來訪
參加者將被邀請參加最後的研究訪問。這是一次更全麵的訪問，包括必要和可取的組成部分。將提供一名女性陪護，在可能的情況下，所有超聲心動圖都將由一名女性超聲醫師進行。在特殊情況下，如COVID-19全國封鎖，可以通過視頻通話遠程進行24小時BP監測和以下程序。否則，這些將按照基線訪問的描述親自執行。
人口統計學和人體測量學:評估將如上所述進行。
B病人:評估將按上述規定進行。
生活質量問卷(EQ-5D-5L)。
安裝24小時血壓監測儀:評估將按上述規定進行。
活動監控器的安裝:對於遠程視頻通話，加速度計將根據參與者報告的身高、體重和手部優勢進行預編程，然後發布給參與者。對於親自進行的訪問，加速度計將在訪問期間進行編程，基於作為研究訪問的一部分記錄的他們的身高和體重，並安裝在他們的非主要手腕上。
回顧病史和產科病史以及任何藥物副作用:如上所述。
在遠程執行上述措施的情況下，以下無法遠程執行的附加程序將在協議規定的12個月時間窗口內盡快安排。
超聲心動圖心髒超聲掃描:將執行上述基線訪問概述。
Vicorder(血管測量和中心血壓)評估:將如上所述進行，但在MRI掃描儀中，為了使中心/主動脈壓力與MRI掃描期間獲得的主動脈擴張圖像相關聯。
視網膜成像
右眼視網膜攝影(以視盤為中心的三個單發圖像)將使用數碼相機和成像軟件按照既定協議完成。
核磁共振成像
一台3Tesla (3T)西門子PRISMA掃描儀將用於量化大腦結構和容量，隨後是心髒結構和功能，心髒測繪，測量主動脈擴張度;腎髒T1圖。
釓造影劑(可選)
釓將作為非母乳喂養女性MRI檢查的額外可選成分，作為探索性工作的一部分，可能會為未來更大規模的試驗提供依據。附加的PIS更詳細地解釋了釓的程序和風險/收益。在進行MRI檢查之前，希望參與這方麵研究的女性將獲得單獨的知情同意。
血
靜脈血樣本(約25 mL)將在休息時采集，包括(1)全血、血漿和血脂和炎症標誌物分析的樣本，以及(2)生物化學和代謝分析的樣本。
帶運動回波的心肺運動試驗:可取
心髒功能和氧需求，以響應工作量的增量將通過CPET測量。鍛煉方案是一個經過驗證的增量方案，在臨床和研究實踐中已建立使用。該運動方案目前正在由心血管醫學部門進行的倫理批準的研究中使用，並在固定自行車上進行。測試從靜息時的肺活量測量開始。然後，參與者將以逐漸增加的工作量進行鍛煉，達到其估計峰值運動能力的40%-60%。在他們休息時和在他們預測的最大運動強度的40%時(在自行車上)進行短暫的聚焦回波，以測量運動射血分數。
亞研究訪視:循環生物標誌物驗證和評價
來自主要試驗的20名高血壓妊娠患者也將在基線進行血液測試，作為主要研究訪問的一部分。對於正常受試者，以下研究程序和訪問仍然獨立於主要研究。兩次訪問期間的學習程序是相同的。
基線訪視將於出院前在婦女中心的產後病房進行。血壓正常的參與者在產後6個月時將被邀請回到約翰拉德克利夫醫院進行第二次訪問，對於參加主試驗的20名高血壓參與者，在主要V4/最後一次訪問期間，當他們進行其他研究血液測試時，將進行亞研究的重複血液測試。
所有亞研究患者的程序包括
人口統計學和人體測量學，床邊血壓測量和血液測試，用於分析與炎症、血管生成和內皮激活以及ecfc相關的生物標誌物。如有可能，將在臨床指示的靜脈穿刺的同時進行血液檢查。
評估的進一步細節和解釋載於在線補充附錄G:“PIS的副本”
數據分析
為本試驗確定足夠樣本量的功率計算總結在箱1在下麵。
用於確定主要試驗樣本量和關鍵次要結果的冪計算摘要
主要結果測量：采用SPACELAB 90217 24小時動態血壓監測儀評估產後6-9個月24小時平均舒張壓(mm Hg)
樣本量計算:本試驗兩組之間血壓差異的檢測是基於SNAP-HT試點研究6個月時檢測到的平均舒張壓差。幹預組和對照組在6個月時間點檢測到的平均血壓差為−4.5 mm Hg。7我們在每個組中使用了更保守的SD 10mmhg(在SNAP-HT中，幹預組的SD為8.2 mmhg，標準護理組的SD為9.8 mmhg)， 10mmhg的SD與其他研究中動態舒張壓讀數的合並SD保持一致。為了檢測對舒張壓−4.5 mm Hg的治療效果，在p=0.05時功率達到80%需要總樣本量158個，並且采用1:1隨機分組，每組需要79個(總樣本量158個)。在COVID-19期間，皇家婦產科學院指南46建議所有女性在出院後第一周使用家用血壓監測儀。由於控製組的自我監測可能產生的潛在稀釋，我們重新計算了樣本量。係統回顧47得出結論，當使用24小時ABPM測量時，控製組的自我監測可能導致自我管理對舒張壓影響的潛在0.42 mm Hg稀釋。因此，假設在我們最初的功率計算中，每個臂的sd為10 mmhg，我們從最初通電的4.5 mmhg組間差中減去0.42 mmhg。為了保持>80%的能量，我們需要每組95人(總共190人)，因此我們計劃超額招募到220人(而不是最初的200人)。
次要結局假設:在醫師優化的產後高血壓治療(POP-HT)中，產後血壓控製的改善將導致產後6-12個月心髒、血管和腦血管表型的改善
次要結果功率計算
(1)心髒結構我們的合作者使用超聲心動圖進行了研究，比較了子癇前期患者和對照組患者產後1年的血壓和左室質量。16日17他們發現舒張期血壓10毫米汞柱1年的血壓差異對應於左室質量的顯著差異。SNAP-HT似乎可將子癇前期和正常血壓患者的預期血壓差異在一年內降低50%，即降低約5毫米汞柱。如果假設如我們所假設的那樣，結構/表型效益來自於血壓效益，那麼我們必須檢測出50%的表型差異。在我們小組[45]之前的工作中，我們已經證明了在年齡相似且以女性為主、組間平均舒張壓差異與SNAP-HT相似的人群中，左室質量/EDV (g/mL)存在顯著差異。正常血壓高組左室質量/EDV (g/mL)為1.54g/ mL g/mL，最佳血壓組為1.22 g/mL g/mL g/mL，標準差sd分別為0.33和0.27,p<0.001。基於這些假設，要觀察左室質量/EDV為0.16 (1.54 g/mL與1.22 g/mL之差的50%)的治療效果，幹預組需要67例，對照組需要67例(共132例)。這是用上麵提到的較大的SD 0.33計算的，以>的80%為冪，以檢測p=0.05時組間的差異。這個數字應該考慮到我們在MRI結果中可能看到的更大的退出率。
(2)腦白質完整性:我們小組[14]對子癇前期妊娠的研究顯示，子癇前期妊娠5-10年後顳葉白質病變體積負擔(23.2±13µL)比正常妊娠(10.9±11.5µL)的匹配個體增加(p<0.05)。如果我們再次假設我們可以通過上述幹預檢測到50%的表型效益，我們預計白質病變負擔將減少50%，即幹預組為6.15 μL (23.2-10.9 μL的50%)。幹預組71個，對照組71個(共142個)，這將在p=0.05時為>提供80%的功率，即使使用更保守的SD 13 μL，也能檢測到幹預組與對照組相比白質病變體積增加了50%。這個數字應該考慮到我們在MRI結果中可能看到的更高的輟學率。
③主動脈順應性
幾項評估血壓對主動脈順應性影響的研究表明，即使適度降低收縮壓/舒張壓也會增加主動脈擴張性/順應性。其中一項研究顯示，兩組藥物治療組52周時收縮壓的平均差異為4.6 mm Hg，類似於SNAP-HT組6個月時的平均差異，其他研究表明舒張期血壓可能對主動脈依從性影響更重要。在這項研究中，收縮壓平均差異為4.6 mmhg，治療差異為0.12 (95% CI−0.35至0.60)，主動脈順應性p=0.60。基於這些假設，為了觀察我們幹預的治療效果，幹預組為100，對照組為100，我們將在>功率超過90%，以檢測POP-HT在p=0.05時的差異。在本研究中，我們將評估主動脈硬度(通過Vicorder PWV和AI)和MRI的主動脈順應性，盡管這裏的功率計算是基於主動脈順應性的MRI測量。
運動射血分數
在我們的小組裏，哈克步等比較了血壓正常高的年輕人和血壓正常的同齡人的靜息和運動射血分數。48該隊列在人口統計學上與我們計劃的研究隊列很匹配，盡管它包括男性和女性。靜息射血分數(Biplane Simpson’s)在兩組之間相似，但在峰值運動強度的40% - 60%時，高血壓組的運動射血分數低於血壓正常組(73.9±3.25 vs 80.0%±4.54%，p<0.001)，與此一致，從基線到40%運動強度時，射血分數增加較小(10.4±5.92 vs 19.0%±6.90%，p<0.001)。假設在SNAP-HT中實現的~ 5mm Hg平均血壓改善再次轉化為50%的表型獲益，在評估運動射血分數時，我們預計幹預組與對照組的運動應激射血分數改善4.3%(4.3%是差異的50%，即10.4%-19%的50%)。幹預組43名參與者，控製組43名參與者(共86名)，我們將在>80%的功率下檢測p=0.05時的差異。這一計算還考慮到在最後一次研究訪問中可能進行心肺運動測試的人數較少。
統計分析方案
本研究的統計方麵在此概述，詳細情況將在稍後發布的統計分析計劃(SAP)中全麵描述。
統計方法說明
分析將在意向治療(ITT)的基礎上進行。這是在隨機化後，參與者將根據分配的幹預組進行分析，而不管他們實際接受的是什麼治療。治療組將總結患者的人口統計學特征和其他基線信息。二進製和分類變量的數字(百分比)和連續變量的平均值(SD)或中位數(IQR或全範圍)將被顯示。
線性混合模型將應用於比較組相對於主要結果。該模型將包括基線床邊(即臨床)舒張壓(第二次和第三次床邊舒張壓的平均值，隨機分組和最小化因素(出現先兆子癇/妊娠高血壓時的胎齡(連續)和隨機處方ACE抑製劑)作為固定效應。參與者將作為隨機效應被包括在內。對於所有納入初步結果分析的參與者，將由隨機分組報告平均24小時平均舒張壓。將從模型中估計95% CI和p值的隨機分組之間的校正平均差異，用於以下比較:單個時間點(V4:最終研究訪問)的自我管理(幹預)與常規護理(對照)。
繼發性血壓結果將使用相同的方法進行分析。其他次要結局采用協方差分析，建立協變模型，檢驗產後血壓控製對心髒結構功能、血管功能、腦血管結構功能的影響。如果模型假設不符合，並且觀察到偏離正態的證據，則將對數據進行轉換或進行非參數檢驗。描述性統計(均值，標準差，標準差，範圍等)也將計算每個組的每個結果。將比較幹預組和對照組的次要結果差異。
將比較人群中bp的平均變化，並與心血管終點相關，包括心髒MRI和超聲心動圖報告的心髒結構和功能。將參與者的人口統計學和生理特征作為協變量添加到回歸模型中，以探索幹預組和對照組血壓變化的決定因素。
分析人口
被納入分析的參與者都是隨機的。盡可能將所有數據納入分析，以便進行完整的ITT分析，但不可避免會出現由於退出、隨訪丟失或問卷數據未完成而導致數據缺失的問題。
決策點
不會有正式的中期分析。一旦分析結果將由研究團隊、TSC和數據與安全監測委員會(DSMC)以及PI/CI和其他合作者進行審查。
水平有統計學意義
顯著性水平將被測試為5%雙側顯著性水平。
對丟失的、未使用的和虛假的數據進行核算的程序
丟失的數據:丟失的數據將被報告，並給出可能的原因，丟失的數據模式將被檢查。我們將探討丟失數據的機製，盡管混合效應模型隱含地解釋了隨機丟失的數據。在SAP中將考慮並進一步概述使用多重imputation對缺失數據進行敏感性分析的需求。將使用標準編輯標準對虛假數據進行評估。
報告任何偏離原始SAP的程序
最終統計計劃將在最終數據鎖定和進行任何分析之前商定。此後的任何偏差都將在最終試驗報告中報告。
審判監督
試驗將按照現行批準的方案、GCP、相關法規和標準操作程序進行。在研究開始前沒有準備風險評估和監測計劃，因為這是一項低風險幹預措施。
審判委員會
研究小組將於研究開始前及其後每半年召開一次會議，檢討及處理研究的主要事宜，包括:
招聘。
中定義的安全/不良事件(sae)表2在下麵。
取款。
數據管理。
SAP。
TSC還將作為這項特殊研究的DSMC，並將有一個較小的試驗管理委員會，該委員會將更多地關注試驗的每周運行，並將更加定期。
監控
主辦機構在適當部門和主辦院校的授權代表將直接參與監測和/或審核研究，以確保符合規定。根據書麵的標準操作程序，監測訪問將核實臨床試驗的進行以及數據的生成、記錄和報告是否符合方案、良好臨床規範(GCP)和適用的監管要求。
安全報告
不良事件報告程序
如果受試者發生嚴重不良事件(SAE)，首席研究員認為該事件是“相關的”(由任何研究程序的管理引起的)，並且與這些程序有關，那麼將向REC報告，並對該研究給出有利的意見。相關的和意外的SAE報告應在首席研究員意識到該事件後15個工作日內提交，使用SAE表格的HRA報告(見HRA網站)。事件的嚴重程度將按照以下等級進行評估:1=輕度，2=中度，3=嚴重。
經醫學合格研究者或發起人判斷，被認為與試驗幹預相關的非嚴重不良事件將在事件被認為穩定後進行隨訪。將由研究者的臨床判斷來決定AE是否嚴重到需要將參與者從試驗中移除。參與者也可以自願退出試驗，因為他或她認為是不可容忍的不良反應。如果出現其中任何一種情況，參與者必須接受試驗評估的結束，並在醫療監督下給予適當的護理，直到症狀消失或病情穩定。
豁免作為緊急事件立即報告的事件
在試驗期間，作為先兆子癇和妊娠期高血壓自然史的一部分，預計會有一些與醫療保健提供者的入院/谘詢。這些事件將被歸類為“可預見事件”，無需報告為突發事件，包括:
孕產婦發病率:視力障礙;肺部水腫;呼吸衰竭;心肌缺血;肝功能障礙，肝血腫或破裂;急性腎損傷或嚴重高血壓(收縮壓>180mmHg和/或舒張壓>110mmHg)。
產後出血。
下生殖道出血。
膿毒症。
因子癇前期入院，監測高血壓或低血壓症狀。
預先計劃的住院治療。
診斷和治療程序，包括輸血。
惡化的瘙癢。
孕婦已有疾病(如腎髒疾病)，除非引起臨床關注。
因精神或社會原因入院。
保留胎盤。
由於需要將嬰兒留在醫院，母親延長了住院時間。
新生兒監護室因與妊娠高血壓無關的指征入院，如新生兒高膽紅素血症或對胎兒異常的意外護理。
胎兒先天性異常。
此列表並不詳盡，因此任何其他由CI/PI判斷的“輕微醫學意義症狀”，不需要住院治療/延長現有住院治療或導致持續或嚴重殘疾/喪失能力，不危及生命，不導致死亡，不會被歸類為不良事件而不是SAE。
討論
直到最近，自我監測/遠程監測試驗中缺少的關鍵證據是它是否真的導致血壓降低。2018年，TASMIN-H4隨機試驗38顯示全科醫生使用自我監測的血壓來滴定抗高血壓藥物，無論是否使用遠程監測，都能更好地控製使用遠程監測的患者的血壓。與之前的試驗一樣，作用機製似乎是藥物優化。最近的研究表明，患者和臨床醫生的經驗在很大程度上是積極的，成本效益分析表明，在這種情況下自我監測是符合NICE標準的成本效益。39自我監測可以與藥物的自我滴定相結合，這一過程被稱為自我管理。SNAP-HT試驗1證明了高血壓懷孕後的產後自我管理提供了很大的希望。POP-HT試驗的目的是評估這種BP降低是否可以在更大的PROBE研究(前瞻性隨機開放盲終點)中重現，以檢測BP的差異作為主要結果。
我們的研究小組研究了高血壓和正常妊娠後10年的婦女，以確定她們的心血管、血管和腦血管係統的特征。與之前的報告一致，18 19 40經曆過高血壓妊娠的婦女更容易發生左室肥厚(LVH)、左室體積增加和舒張功能受損。此外，腦血管變化明顯，包括;與對照組相比，灰質體積較低，白質病變密度較大。14 41血管表型改變包括毛細血管密度降低和主動脈硬度增加。15 42在評估時，這些表型差異不能用傳統心血管危險因素的差異來解釋。這種差異有可能在懷孕期間出現，並獨立於產後血壓變化而持續存在，但這一點尚不清楚43而且，盡管高血壓懷孕期間出現的心血管適應在一定程度上逆轉了產後，17日另一種假設是，長期的“風險”反映了懷孕後心髒、血管或大腦係統的“正常化”。21 22 43 44POP-HTtrial旨在確定這些表型變化是否早在6-9個月時就出現，如果是，是否可以通過產後血壓優化來緩解。如果是這樣，這可能提供了一種改變長期末端器官變化的方法，45除了本試驗中顯示的對血壓的有益影響之外。
倫理與傳播
赫爾辛基宣言
調查員將確保試驗按照《赫爾辛基宣言》的原則進行。
出版政策
調查人員將參與審查由研究產生的手稿、摘要、新聞稿和任何其他出版物的草稿。作者將承認該研究由英國心髒基金會臨床研究培訓獎學金(BHF資助號FS/19/7/34148)資助。作者身份將根據ICMJE指南確定，其他貢獻者也將得到認可。總結的結果將發表在科學期刊上，並在心血管臨床研究機構(CCRF)網站上進行總結，供參與者閱讀。如果參與者希望獲得任何發表論文的副本，他們隻需要使用PIS上提供的聯係方式聯係研究團隊，團隊將很樂意提供一份。
良好臨床實踐指南
研究者將確保本試驗按照相關法規和良好臨床規範進行。試驗方案和所有附帶文件已由發起人，外部REC, HRA批準(倫理編號:19/LO/1901;IRAS項目ID: 273353)和OUH(當地NHS信托)TMA。
同意
在執行任何試驗特定程序之前，參與者必須親自簽署最新批準版本的知情同意書並注明日期。請參閱在線補充附錄E了解在COVID-19大流行期間將如何修改同意書，以降低同意書成為冠狀病毒傳播媒介的風險。關於同意過程的全部細節在完整的研究方案中。
參與者保密
這項研究將遵守《通用數據保護條例》(GDPR)和《2018年數據保護法》，這兩項法案要求數據在可行的情況下盡快去標識化。進一步的細節在研究方案和參與者信息表中概述。
訪問數據
來自主辦機構、主辦機構和監管機構的授權代表將獲得直接訪問權限，以進行與試驗相關的監測、審計和檢查。在完整的研究方案中提供了進一步的細節。在某些情況下，根據研究PI的要求進行數據鎖定後，將提供數據。
數據管理
該研究將遵守2018年GDPR和數據保護法。讚助方牛津大學將作為本次研究的數據控製者。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@JamieKitt2
調整通知這篇文章在網上發表後已被更正。合著者瑪麗亞姆·汗的名字已更新為米裏亞姆·拉查裏。
合作者瑞士巴塞爾大學體育、運動和健康係:Henner Hanssen博士教授，聖喬治大學醫院母胎醫學單元，NHS基金會信托:Basky Thilaganathan教授FRCOG，倫敦國王學院:Lucy Chappell教授FRCOG。
貢獻者JK、AJL、rm、KLT、YK、CA、AF、AC、JM、LM和PL對研究設計有貢獻。JK, AJL, RM和PL獲得了資金。JK, AJL, RJM, YK, AM, AF, WW, KS, LM, CA, AC, MS, CR, KLT, WL和PL完善整體研究方案並主導項目交付。BT和LC提供了指導和外部改進。JK, MS和CR設計並監督幹預措施的實施。JK、AC、YK和WW將參與24小時BP數據采集和分析。AJL, WL, JK和rm對腦和心髒MRI協議的發展做出了貢獻。JK, rm, ML, WL和AJL將有助於MRI圖像采集和質量控製。WL將負責大腦MRI圖像的處理和分析。JK將在AJL、ML和WW的支持下領導心髒MRI分析。 EMT and BR helped develop the renal MRI sequences and will lead on renal MRI analysis. Echocardiography acquisition and analysis will be overseen by JK and performed by blinded study investigators. Cardiopulmonary exercise testing and peripheral cardiovascular risk assessment will be overseen by JK, AJL, WW, AC and PL. HH will oversee retinal image acquisition and analysis. AF will run the substudy on endothelial cells and, CT will oversee analysis of circulating biomarkers within the substudy alongside AF.
資金該研究由英國心髒基金會臨床研究培訓獎學金資助(BHF資助號FS/19/7/34148)。
相互競爭的利益LM由NIHR牛津生物醫學研究中心支持，是Sensyne Health PLC的兼職員工，並持有該公司的股份。rm公司已經從歐姆龍公司獲得了用於研究的BP監控器，並正在與他們合作開發遠程監控係統。這項工作的任何費用/谘詢費都支付給他的機構。
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