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摘要
背景男性COVID-19死亡率高於女性。
客觀的確定男性相對於女性的血栓形成風險升高在多大程度上導致男性COVID-19死亡率過高。
設計觀察性研究。
設置數據來源於美國200多家醫院係統的電子醫療記錄。
參與者60 877名18歲及以上的患者因COVID-19住院。
曝光暴露變量:生理性別;我們感興趣的關鍵變量:血栓形成。
主要結果測量主要結果是COVID-19死亡率。我們測量了:(1)男性相對於女性的死亡率，(2)男女在COVID-19住院期間發生血栓診斷的比率，以及(3)有血栓形成證據時的死亡率。
結果男性死亡率比女性高29.9%。男性接受血栓診斷的比率比女性高35.8%。所有診斷為血栓形成的患者的死亡率為40.0%，是未診斷為血栓形成的COVID-19患者的兩倍多(校正OR 2.50(2.37至2.64)，p<0.001)。當將血栓定義為有記錄的血栓診斷或d -二聚體水平≥3.0µg/mL時，16.4%的男性患者的高死亡率可以解釋為血栓風險增加。
結論我們的研究結果表明，男性COVID-19死亡率較高可能是由男性血栓形成風險升高造成的。了解男性血栓風險增加的機製可能有助於推進有效的抗凝策略，降低男性COVID-19死亡率。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 血栓栓塞
- 成人重症監護
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。這些數據不供公眾使用，但在某些條件下，可以根據數據使用協議向編輯及其批準的審稿人提供，以確認當前研究的發現。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
數據來自60877名COVID-19住院患者，包括混合索賠和電子健康記錄(EHR)數據。
自然語言處理(NLP)引擎，允許詳細查詢EHR數據。
獨立手動驗證NLP引擎的準確性。
如果數據元素沒有以NLP引擎能夠識別的標準方式表示，則可能會丟失。
在這一人群中，潛在血栓形成的真實程度可能被索賠分析和EHR數據的NLP查詢低估。
簡介
男性已成為COVID-19發病率和死亡率增加的一個風險因素，男性的死亡風險比女性高30%-40%。1 2男性死亡風險的增加與年齡增長無關，也不能完全用其他已知會增加COVID-19死亡率的合並症(如肥胖、糖尿病、高血壓或潛在心肺疾病)的男性發病率較高來解釋。3 4因此，COVID-19死亡率的這種性別差異的病因在很大程度上無法解釋。
血栓形成似乎在COVID-19的發病率和死亡率中起著重要作用，患者發生微血管和大血管血栓形成的風險均增加。在對來自8271名COVID-19患者的42項研究進行的薈萃分析中，作者記錄的總體靜脈血栓栓塞率為21%，肺栓塞(PE)率為13%。對於重症監護室(ICU)收治的患者，血栓栓塞率甚至更高，為31%。值得注意的是，發生血栓栓塞的COVID-19患者的彙總死亡率比沒有發生血栓栓塞的患者高74%。5
此外，血栓可能在COVID-19住院期間未被診斷出來。最近的兩項研究證實，d -二聚體水平顯著升高與潛在血栓形成高度相關。在第一項研究中，3.0µg/mL對潛在血栓形成的敏感性為70.0%，特異性為96.7%，陽性預測值為87.5%。6在第二項研究中，2.5µg/mL水平>診斷PE的敏感性為63%，特異性為85%。7
早在COVID-19出現之前，男性相對於女性的血栓形成風險就已在醫學文獻中得到證實。在排除了遺傳性嗜血栓性疾病的多項研究中，男性血栓複發率比女性高2至3倍以上。8 - 12盡管對這一主題進行了廣泛的研究，但這種基於性別的男性血栓風險差異的病因仍然未知。13
因此，我們了解到男性的COVID-19死亡率更高，當患者有基礎血栓形成時，COVID-19死亡風險也會增加，而且與COVID-19無關，男性相對於女性更容易發生血栓形成。因此，男性相對於女性的血栓形成風險升高可能部分解釋了COVID-19男性患者中觀察到的高死亡率。在這項研究中，我們試圖了解COVID-19男性患者的血栓發生率是否高於女性患者，以及血栓發生率較高是否導致男性患者的死亡率較高。
方法
數據源
為了探索血栓形成、性別和死亡風險之間的潛在聯係，我們分析了來自200多個地理上分散的醫院係統的住院數據。本研究的數據來源於電子病曆(EMR)數據和EMR後編碼。這些EMR使用自然語言處理(NLP)引擎進行處理，該引擎生成一組統一的編碼和非編碼信息，包括實驗室結果、藥物、症狀和EMR文本的各種觀察性摘錄。大規模提取這些詳細信息可以深入了解COVID-19人群的臨床表現。我們檢查了COVID-19存活下來的患者亞群與死亡患者亞群的比較。對於每一組，我們比較了男性和女性在因COVID-19住院期間接受血栓診斷代碼的發生率。
入選標準
從這些數據中，我們選擇了在2020年3月3日至2021年6月11日期間因COVID-19住院的18歲或以上患者。沒有排除其他合並症或基礎疾病。我們的分析僅限於那些存活下來並出院的患者，那些出院接受臨終關懷的患者，那些在醫院死亡的患者以及那些出院後死亡的患者。出院後不久死亡或出院後接受臨終關懷的患者被視為COVID-19死亡病例。我們的研究排除了COVID-19再入院病例。
結果和研究變量
主要研究結果是COVID-19的死亡率。暴露變量為生物性別，關鍵的興趣變量是血栓形成。我們將血栓診斷代碼分為四種主要情況:(1)心肌梗死(MI)， (2) DVT/PE，(3)卒中和(4)外周動脈閉塞。用於識別血栓形成的ICD-10代碼的完整列表可以在在線補充表1．
由於COVID-19住院患者的血栓診斷報告不足，14我們還檢查了被測量的住院患者亞群的d -二聚體峰值值。當沒有血栓診斷代碼時，使用≥3.0µg/mL的d -二聚體作為潛在血栓形成的替代品。
統計方法
為了確定男性血栓形成風險升高是否與COVID-19死亡率較高有關，我們使用了中介分析，15其中，血栓風險升高是結果(死亡率)和暴露變量(性別)之間的中介因素。中介分析由三個步驟組成，說明在圖1．首先，我們需要確認在我們的研究人群中，男性患者的死亡率高於女性患者。其次，我們需要確認男性相對於女性有更高的血栓診斷發生率。第三，我們需要證明有血栓診斷的男性和女性的死亡率都高於沒有血栓診斷的男性和女性。如果所有這三種情況在組間都有統計學上的顯著差異，我們可以結合第一和第三個假設的回歸模型來估計性別對死亡率的影響比例，可以用血栓形成風險升高來解釋。除了估計這一比例外，我們還檢查了血栓診斷的影響以及d -二聚體水平≥3.0µg/mL的證據，認識到這種水平也可能指示潛在的血栓形成。
中介分析流程圖。
在這三個步驟中都使用了邏輯回歸模型。感興趣的響應變量和協變量說明在圖1．我們對邏輯回歸模型中的回歸係數進行Wald檢驗，以評估各步驟的統計顯著性。在0.05顯著性水平上，所有假設檢驗均為單側檢驗。我們報告95%的ci和單尾p值。我們選擇更強大的單側檢驗，因為所有三個關聯描述圖1/表1(男性和更高的死亡率風險，男性和更高的血栓形成風險，血栓形成和更高的死亡率風險)在文獻中有很好的記錄，正如我們在引言部分討論的那樣，我們隻想測試這些假設是否在文獻支持的方向上是正確的。所有回歸模型均根據年齡(年齡>65歲或以下的二元變量)和Charlson指數得出的合並症進行了調整。16這些合並症可以在在線補充表2．請注意，兩種合並症——心肌梗死和腦血管疾病——在我們的回歸模型中沒有調整，因為它們與我們的血栓定義重疊在線補充表1．
由血栓風險升高所解釋的男性死亡率過高的比例是由性別對死亡率的中介效應與總效應(中介+直接效應)的比率來定義的。這一比例是用本文解釋的方法估計的，17它是由R包“中介”實現的。18我們使用此包進行中介分析的R代碼可以在網上補充資料三．如上所述，由於住院患者的血栓診斷報告不足，我們僅根據血栓診斷的存在以及包括d -二聚體值>3.0µg/mL在內的血栓風險升高的定義來估計比例19或存在血栓性診斷。我們還報告了僅在測量了d -二聚體的亞群中由血栓診斷解釋的比例，以確保由血栓形成風險升高解釋的比例不受選擇偏倚的影響。使用d -二聚體正常範圍的上限(0.5µg/mL)來歸一化d -二聚體值。
患者和公眾參與
沒有患者或公眾參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
我們的研究人群包括60877名COVID-19患者，平均年齡為62歲。男性患者略多於女性患者(51.3%)。在研究患者中，16.2%在住院期間有血栓診斷，20.4%死亡或出院到臨終關懷。我們還從研究人群(有或沒有血栓診斷)中確定了31,817名患者(52.3%)，他們在住院期間測量了d -二聚體值。住院期間正常化的d -二聚體平均峰值為4.35(正常範圍上限的435%)。全部研究人群和該患者亞群的特征顯示在表2．按性別和血栓診斷劃分的共病百分比見在線補充表2和3對於這兩個種群。
我們發現，男性COVID-19的死亡率比女性高29.9%(絕對比率差異為5.3%;調整後OR=1.41 (1.35 - 1.48)， p<0.001)。與女性相比，男性COVID-19患者在住院期間被診斷為血栓形成的比率高出35.8%(絕對差異為4.9%，OR=1.34(1.28至1.40)，p<0.001)，證實男性血栓形成的診斷率更高。此外，我們發現有和沒有血栓性診斷的患者之間的死亡率差異超過兩倍(40.0% vs 16.7%;調整後OR=2.50 (2.37 ~ 2.64)， p<0.001)。在證實血栓形成在男性中更為普遍(OR=1.34)並且血栓形成是死亡的一個強有力的危險因素(OR=2.50)後，我們得出結論，血栓形成風險的升高是男性過高死亡率的一部分原因。這個三步中介分析的所有結果顯示在表1．
基於這些發現，我們隨後試圖確定COVID-19患者男性超額死亡率中與血栓風險升高有關的比例。當僅使用記錄在案的血栓診斷時，由血栓解釋的死亡率影響的比例為12.1% (p<0.001)， 95% CI(9.44%至15.3%)(表3)．由於COVID-19住院患者的血栓診斷漏報，我們還考慮了d -二聚體≥3.0µg/mL作為潛在血栓形成的替代品。因此，我們將血栓診斷所預測的男性死亡率增加的比例與d -二聚體水平>3.0µg/mL所解釋的比例相結合。在此過程中，當血栓定義擴大到包括d -二聚體水平>3.0µg/mL (表3)．值得注意的是，在這組檢測了d -二聚體的患者中(占研究隊列的52.3%)，僅記錄有血栓形成診斷的COVID-19病例的比例為10.6% (表3)，這與研究隊列中有記錄的血栓診斷病例的12.1%非常接近。這表明另外5.8%的病例可以解釋為d -二聚體水平升高，並且在選擇測量d -二聚體的亞隊列時幾乎沒有偏倚。
討論
從我們大量COVID-19住院患者中提取的數據證實，血栓患者的死亡率更高。它還表明，男性血栓發生率高於女性，這可能解釋了男性COVID-19患者中高達16.4%的超額死亡率。
因為已知的嗜血栓症的遺傳風險(V Leiden因子、凝血酶原G20210A、蛋白C和S異常等)不是性別相關的染色體突變，它們不能解釋這種男性風險過高。然而，在X和Y染色體上發現的基因突變可能解釋了男性血栓增多的部分原因。12此外，嚴重的COVID-19感染本身與血栓形成前狀態有關。雖然血栓形成前的機製還不完全清楚，但已經假設了幾種機製。通過病毒直接侵入血管內皮而激活的凝血級聯可導致嚴重的內皮損傷，並破壞纖溶活性和血管性血友病因子的釋放。20.血栓形成可能是由重症COVID-19中出現的泛化細胞因子激活引發的，從而激活血小板和補體係統。21最後，COVID-19與促凝自身抗體(包括抗磷脂抗體)的產生有關。糖尿病還被證明會單獨增加COVID-19住院患者的血栓形成風險。22
據我們所知，這是第一項專門針對COVID-19男性患者血栓風險顯著升高及其相關的高死亡率的研究。盡管在導言中提到的42項研究的薈萃分析中，死亡率作為性別的函數沒有特別提到，5該研究還記錄了血栓形成導致COVID-19的死亡率過高。此外，在這42項研究中，有29項記錄了患者的性別。在這29項研究中，27項(93%)記錄了男性血栓栓塞率高於女性。在這29項研究的所有血栓栓塞病例中，70%發生在男性，30%發生在女性。
對COVID-19住院患者的血栓預防研究已證明結果有所改善。一項對35項研究的係統綜述和彙總分析研究了4685名COVID-19住院患者的抗凝策略。23這項綜述表明，標準預防劑量的抗凝與靜脈血栓栓塞和動脈血栓事件的顯著減少相關，中間劑量和治療劑量的抗凝沒有提供額外的好處。最近的一項隨機對照試驗(RCT)記錄了在因COVID-19住院的非危重患者中，全劑量抗凝治療比血栓預防治療的結果更好。這種益處在d -二聚體水平最高的患者中最為明顯。24第二項RCT發現，與標準肝素血栓預防相比，治療劑量的低分子肝素可減少COVID-19高危住院患者和d -二聚體水平非常高人群的主要血栓栓塞和死亡。25這些研究沒有報道抗凝療效的性別分層。
我們的研究有局限性。如果EMR數據的NLP提取沒有以NLP引擎可以識別的標準方式表示，則可能會遺漏某些數據元素。通過手動圖表複查，NLP引擎輸出的準確性在一部分患者中得到了證實。同樣，如果這些診斷被認為是COVID-19臨床綜合征的一部分，因此沒有獨立提交，那麼對索賠數據的分析可能會遺漏患有潛在血栓性診斷的患者。最後，在解釋d -二聚體分析結果時，不能肯定地說d -二聚體水平顯著升高與潛在血栓形成有關。
總之，我們的數據支持這樣一個概念，即COVID-19男性超額死亡率的很大一部分與男性相對於女性血栓形成風險升高有關。了解導致男性血栓風險升高的機製以及導致COVID-19血栓形成的機製，可能有助於製定更有效的抗凝策略，以降低被診斷患有COVID-19的男性的死亡風險。為了幫助製定這些策略，建議在最近發表的試驗和新的隨機臨床試驗中按性別重新分析結果，以檢查COVID-19住院男性中更強的抗凝方案是否會減少血栓形成並改善臨床結果，包括死亡率。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。這些數據不供公眾使用，但在某些條件下，可以根據數據使用協議向編輯及其批準的審稿人提供，以確認當前研究的發現。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
由於本研究是對現有去識別患者數據的探索性二次分析，因此不需要IRB審查和批準。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者KRC、DA、SR和DJC完全訪問了研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。概念和設計——所有作者。獲取、分析或解釋數據——所有作者。手稿的起草——所有作者。重要知識內容的手稿的關鍵修訂-所有作者和Amy Okaya, OptumLabs。手稿編輯-艾米·岡穀統計analysis-SR。Supervision-KRC。Guarantor-KRC。
資金這項研究由聯合健康集團的研發部門OptumLabs資助，作者KRC、DJC、SR和DA是聯合健康集團的全職員工。
免責聲明作者在研究發展的各個方麵發揮了積極的作用，包括研究的設計和實施;數據的收集、管理、分析和解釋;手稿的準備、審查或批準;並決定將手稿提交出版。
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