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摘要
客觀的確定絕經後婦女增加雌激素是否能降低COVID-19死亡風險。
設計基於瑞典公共衛生署登記的瑞典全國登記研究(所有SARS-CoV-2檢測呈陽性的個人);瑞典統計局(社會經濟變量)和國家衛生和福利委員會(死亡原因)。
參與者年齡在50至80歲之間確診COVID-19的絕經後婦女。
幹預措施雌激素的藥物調節，定義為:(1)既往診斷為乳腺癌並接受內分泌治療的婦女(全身雌激素水平降低);(2)接受激素替代治療的婦女(增加全身雌激素水平)和(3)未達到第1組或第2組要求的對照組(絕經後雌激素水平)。對潛在混雜因素進行了調整，如年齡、年可支配收入(最富有的群體作為參考類別)、最高教育水平(小學、中學和大學(參考))和加權查爾森共病指數(wCCI)。
主要結果測量COVID-19後死亡。
結果在瑞典2020年2月4日至9月14日期間診斷出COVID-19的49853名全國隊列中，有16693名年齡在50至80歲之間。我們在研究中納入了14685名女性，其中11,923名(81%)為對照組，227名(2%)為組1,2535名(17%)為組2。第1組未調整的COVID-19死亡or為2.35 (95% CI 1.51至3.65)，第2組為0.45(0.34至0.6)。第2組隻有調整後的死亡OR (OR 0.47)仍然顯著(0.34 - 0.63)。對照組的絕對死亡風險為4.6%，而雌激素降低組和雌激素升高組的絕對死亡風險分別為10.1%和2.1%。COVID-19死亡風險與以下因素顯著相關:年齡，OR 1.15(1.14至1.17);年收入方麵，最低2.79(1.96 ~ 3.97)、最低2.43(91.71 ~ 3.46)、中等1.64 (1.11 ~ 2.41);教育(小學1.4(1.07至1.81))和wCCI 1.13(1.1至1.16)。
結論在這項全國性隊列研究中，絕經後婦女補充雌激素與降低死於COVID-19的風險有關。這些發現受到回顧性和非隨機設計的限製。進一步的隨機幹預試驗是必要的。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 性類固醇和激素替代療法
- 流行病學
數據可用性聲明
沒有可用的數據。研究方案(R腳本)可根據要求提供。該研究使用了二級注冊數據，這些數據受《公眾獲取信息和保密法》(2009:400)的監管，並受到嚴格的保密保護。然而，為了研究目的，在正式申請訪問個人數據後，根據涉及人類研究的倫理審查法案(2003:460)，負責機構可以授予數據訪問權限，盡管這取決於瑞典倫理審查機構的審查。這意味著不能共享聚合的注冊中心數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究基於2020年2月1日至9月14日期間瑞典所有確診的COVID-19患者。
瑞典的登記數據得到了很好的驗證，由於曆史登記數據和與瑞典統計局登記的交叉聯係，可以對社會經濟變量和共病的混淆和/或效應修正效應進行調整。
關於雌激素藥物調節依從性的信息缺失。
關於絕經後激素治療的確切持續時間的信息在數據集中是不可用的。
循環雌激素水平沒有被測量。
簡介
COVID-19大流行席卷全球，給社會和醫療係統帶來巨大壓力。雖然婦女受到感染，但與男子相比，即使在對混雜風險因素進行調整後，她們似乎也不會出現不良結果。1 2在SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒感染中也發現了類似的流行病學結果。3 - 5這意味著兩性在對嚴重COVID-19的敏感性方麵存在生物學差異，雌激素已被確定為潛在的治療候選藥物。
大多數乳腺癌(BC)患者患有雌激素受體陽性癌6並且通常在手術後給予輔助內分泌治療，以降低癌症複發的風險，導致減少全身雌激素水平。另一方麵，全身雌激素水平增強在接受絕經後激素治療(HT)以緩解更年期症狀的婦女中。7在一項全國範圍的隊列研究中，我們使用內分泌治療對BC患者和絕經後服用HT的女性在調節全身雌激素水平方麵的相反作用作為模型，以檢驗雌激素水平升高對COVID-19死亡具有保護作用的假設。
材料與方法
患者和公眾參與
來自瑞典登記處的所有數據都是假名的，因此患者沒有參與這項研究。
參與者和數據來源
2020年2月1日至9月14日期間瑞典所有確診COVID-19患者的個人識別號碼(SmiNet)與瑞典統計局管理的LISA登記冊(健康保險和勞動力市場研究縱向綜合數據庫)交叉關聯;以及由瑞典國家衛生和福利委員會管理的下列保健登記:病人、癌症、處方藥和死亡原因。50-80歲的絕經後婦女被分為三組:第一組，婦女雌激素降低組，包括經國際疾病分類(ICD)第10版代碼C50識別的BC患者，並接受以下治療:他莫西芬或氟維司坦(解剖治療化學(ATC): L02BA01, L02BA03)或芳香化酶抑製劑(ATC L02BG03, L02BG04和L02BG06)。第二組:增強雌激素組，包括使用絕經後HT藥物治療的患者(ATC代碼G03CA03, G03CA04, G03CC07, G03CX01, G03FA和G03FB)。第1組和第2組的所有ATC代碼均從處方藥登記冊中確定，在2019年7月1日至最近日期期間，至少連續兩次提取，至少一次提取。第三組:天然雌激素組(對照組)包括2019年和2020年期間未診斷為BC且未處方使用上述藥物的患者。
結果、混雜因素和影響修飾詞
結果是因COVID-19死亡，ICD-10代碼U07將其確定為死亡原因登記冊中的主要或輔助死亡原因。模型中包括潛在混雜因素和影響修正因子，包括加權Charlson共病指數(wCCI)、8診斷COVID-19時的年齡、收入(以最富有群體為參考，分為五分之一組)和教育程度(小學、中學和大學，作為參考)。wCCI是使用患者和癌症登記冊計算的，計算時間為COVID-19發病日期前2個月，以不包括COVID-19並發症作為共病。如果沒有關於wCCI評分所需的診斷代碼的信息，則該個體的wCCI為0。有關收入和教育的信息是從LISA登記冊中檢索的。
統計方法
采用方差分析(ANOVA)和χ檢驗三組連續變量和分類變量的分布情況2分別測試。然後用單變量邏輯回歸模型對每個變量進行分析，然後用多變量回歸模型將對照組與第1組和第2組分別進行比較，並對混雜因素進行調整。本研究評估了特定的結果，使用多元邏輯回歸模型對OR和p值進行了相關混淆因素的調整，不需要使用Bonferroni/Benjamini/錯誤發現率(FDR)方法進一步調整。使用R統計軟件V.4.0.2進行描述性分析和邏輯回歸模型finalfit包1.0.2中。
結果
增加雌激素可以防止因COVID-19死亡
藥物降低全身雌激素水平增加了因COVID-19死亡的幾率(第1組:OR 2.35, 95% CI 1.51至3.65)，但在對混雜因素進行調整後，這種關聯不再顯著(圖2)．有趣的是，全身雌激素水平的升高降低了因COVID-19死亡的幾率，OR為0.45 (95% CI為0.34至0.6)，即使在對混雜因素進行校正後，這一結果仍然顯著(OR為0.47,95% CI為0.34至0.63)。對照組死亡的絕對風險為4.6%，而雌激素降低組和雌激素升高組分別為10.1%和2.1%。
雌激素增加與因COVID-19死亡的幾率降低有關。粗糙的和調整後的邏輯回歸模型。統計學意義:*p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001。加權Charlson共病指數。
正如預期的那樣，較高的年齡和wCCI增加了因COVID-19死亡的幾率。年齡每增加一年，死亡幾率為1.15 (95% CI為1.14 ~ 1.17)，wCCI每增加一年，死亡幾率為1.13 (95% CI為1.10 ~ 1.16)(圖2)．此外，低收入和僅受過初等教育也是增加COVID-19死亡幾率的因素。圖2)．
討論
主要研究結果
這項基於全國登記的研究的主要發現是，藥物增加雌激素水平與絕經後婦女因COVID-19死亡的幾率降低有關。
與相關研究比較
對於女性患病風險較低，有幾種可能的生物學解釋。其中包括直接參與病毒內化和繁殖的機製，其中雌激素已被證明會降低重要蛋白質如ACE2和TMPRSS2的表達，9 - 11免疫係統固有的性別差異，以及雌激素的直接影響。12舉個例子，卡利德印地語等通過對分離的男性和女性人類氣道平滑肌細胞進行體外實驗，研究了睾酮和雌激素對SARS-CoV-2病毒關鍵細胞入口ACE2的影響。13最有趣的是，他們發現暴露於雌激素和睾酮的細胞表現不同，因為睾酮顯著上調了兩性細胞中ACE2的表達，而雌激素則下調了ACE2的表達。13ACE2的表達及其在性別方麵的差異也可能與男性和女性在高血壓、靜脈血栓栓塞和SARS-CoV-2感染方麵的更高死亡率有關。14我們的發現也得到了體外研究的支持，17β-雌二醇治療降低了SARS-CoV-2病毒載量。9此外，先前對感染SARS-CoV的小鼠進行的實驗研究表明，雌性小鼠不太容易受到感染，而這種保護在卵巢切除術時失去了，因此表明雌激素信號具有直接的保護作用。15此外,Barh等利用多組學方法對sars - cov -2感染的宿主相互作用組、蛋白質組、轉錄組和文獻組數據集進行研究，證明雌激素調節可能是COVID-19的一種潛在治療選擇。16我們的結果與Seeland的結果一致等使用來自多個機構和TriNetX平台的真實證據。他們對患有COVID-19的50歲及以上女性(n=439)的數據進行傾向評分匹配分析，發現雌二醇激素使用者與非使用者相比存在生存獲益(OR 0.33 (95% CI 0.18至0.62))。盡管基於大型真實世界數據集，但選擇偏倚的風險更難以辨別，因為隊列既不是基於人群的，也沒有對中心混雜因素進行調整，盡管傾向評分匹配分析可能減輕了這種風險。17在我們的研究中，在調整教育水平和收入後，提高全身雌激素水平對降低COVID-19死亡風險的影響仍然顯著，這兩個因素都已知會影響COVID-19的結果，18進一步支持雌激素對女性的保護作用。根據收入和教育進行調整很重要，因為我們之前已經展示了這些因素如何影響瑞典因COVID-19死亡的風險。19
假設的相反情況，即既往BC患者接受輔助內分泌治療時全身雌激素水平降低的惡化效果，最初顯著，但在調整混雜因素後不顯著。這一人群與對照組的不同之處在於，他們都被診斷患有BC，而且研究表明，患有任何癌症的患者，無論男性還是女性，都更容易受到COVID-19的打擊。20.然而，在之前的一項研究中，BC患者在缺血性心髒病和CCI方麵比背景人群更健康，21因此，wCCI調整可能會過度補償這種與癌症相關的脆弱性。雖然不顯著，但預後惡化的趨勢仍然存在，因此可能需要更多的BC患者接受內分泌治療來驗證這一發現。因此，本研究不能排除如果藥物降低全身雌激素水平會增加COVID-19死亡的風險。
優勢和局限性
這項研究的優勢在於，這是在一個COVID-19發病率高的國家使用經過充分驗證的登記數據進行的全國性隊列研究。缺點是雌激素調節水平在每個個體中不能精確測量，並且盡管有一個明顯的趨勢，但服用抗雌激素藥物的BC婦女的數量最終太小而不能顯示出顯著性。此外，我們沒有關於個體絕經後HT的確切持續時間的數據。然而，絕經後HT組足夠大，顯示出明顯的保護作用。進一步的限製是，諸如身體質量指數、營養和吸煙習慣等混雜因素在全國範圍內的登記數據中是不可用的。
啟示與結論
這項研究表明雌激素水平與COVID-19死亡之間存在關聯。因此，提高雌激素水平的藥物可能在緩解絕經後婦女COVID-19嚴重程度的治療工作中發揮作用，並可在隨機對照試驗中進行研究。
數據可用性聲明
沒有可用的數據。研究方案(R腳本)可根據要求提供。該研究使用了二級注冊數據，這些數據受《公眾獲取信息和保密法》(2009:400)的監管，並受到嚴格的保密保護。然而，為了研究目的，在正式申請訪問個人數據後，根據涉及人類研究的倫理審查法案(2003:460)，負責機構可以授予數據訪問權限，盡管這取決於瑞典倫理審查機構的審查。這意味著不能共享聚合的注冊中心數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
已獲得瑞典倫理審查機構(編號2020-02150)的倫理批準。
致謝
我們要感謝Wolfgang Lohr的數據管理和Chloé Jacquet博士幫助我們設計圖2。
參考文獻
腳注
貢獻者MS和KW提出了這項研究的概念。MS和A-MFC設計了這項研究。OF-R和A-MFC準備了研究數據。OF-R進行統計分析。MS、of - r、KW、AJ和A-MFC均有助於解釋結果。MS寫了初稿。MS, of - r, KW, AJ和A-MFC對手稿進行了關鍵修改。MS, OF-R, KW, AJ和A-MFC批準了最終稿。A-MFC是本研究的保證。
資金本研究由以下機構資助:A-MFC-Central ALF-funding, Region Västerbotten (RV-836351)， Base unit ALF-funding (RV-939769);Umeå大學臨床微生物學係2020年戰略資助;瑞典北部中風研究;瑞典分子感染醫學(MIMS)。克努特和愛麗絲·瓦倫堡基金會。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
請求的權限
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