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介紹重複經顱磁刺激(rTMS)θ破裂刺激(TBS)的背外側前額葉皮層(DLPFC)是一種創新的治療重度抑鬱症(MDD)。然而,隻有不到50%的患者顯示足夠的應對這種治療;標記為響應預測迫切需要。研究顯示相當大的個體差異在大腦中對rTMS的反應。然而,個體的差異是否由rTMS DLPFC調製可以用作治療反應預測標記還有待調查。在這裏,我們提出一個研究項目,利用功能近紅外光譜的結合(fNIRS)與腦刺激。並發TBS / fNIRS將使我們能夠係統地調查TBS-induced調製的血液氧化代替誘導大腦活動的變化。來自本研究的發現將(1)闡明興奮和抑製性TBS的直接影響前額葉活動在TBS首次治療患者MDD和(2)驗證的潛在效用TBS-induced大腦調製在基線預測抗抑鬱響應日常TBS的4周治療。
和分析方法非盲、與這些相應平行的組織實驗兩部分組成。在第1部分中,70名患者和健康對照組37將受到fNIRS並發TBS /。間歇TBS(髂脛)和連續TBS(施)將應用於左和右DLPFC,分別。fNIRS數據將被收購之前,期間和之後幾分鍾的刺激。在第2部分中,病人參加第1部分將獲得4周治療髂脛DLPFC左邊,執行每日每周5天。心理評估將在1個月定期執行,後續治療。統計分析將包括傳統以及機器學習方法。
道德和傳播倫理製度審查委員會批準了。結果將會通過科學期刊傳播、會議和大學課程。
試驗注冊號碼NCT04526002。
- 抑鬱和情緒障礙
- 臨床試驗
- 神經學
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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本研究的優點和局限性
並發應用經顱磁刺激(TMS)和功能性近紅外光譜(fNIRS)。
調查的直接影響興奮和抑製性θ破裂刺激前額葉活動(TBS)在重度抑鬱症。
探索的效用TBS-induced大腦調製基線預測的抗抑鬱響應日常TBS的4周治療。
並發TBS / fNIRS熊技術挑戰,需要糾正。
近紅外線探測器用於我們的研究隻涉及線圈下麵一個小區域,限製刺激效應的分析一個小地區的利益。
介紹
分層生物精神病學醫學仍然是一個未滿足的需要。盡管在使用神經成像工具主要由其他人的努力和我們發現的診斷和預測標記(例如,Lanzenberger等1),精神病學家仍然缺乏這些指標與臨床實用程序。2開發生物標誌物的緊迫性重度抑鬱症等精神疾病(MDD)表明,精神疾病是全球領先的負擔的年和殘疾。3此外,精神疾病是與經濟成本高於相關心血管疾病、癌症和糖尿病的總和。4根據治療的比例高耐火度,特別需要精神病學是發現標記預測治療的結果之前或在早期治療後開始。
θ破裂刺激(TBS),一種特殊形式的圖案重複經顱磁刺激(rTMS),終於發現在MDD的臨床治療。TBS是安全的,有效的耐火材料標準藥物治療的抑鬱症患者,並對標準rTMS提高效率的優點。然而,反應率rTMS TBS,雖然承諾足以提供這種治療患者(隻有輕微副作用)MDD,仍然隻有50%的病人。5幾次試圖預測抗抑鬱反應是近年來但他們隻成功在集團層麵,而標記是足夠準確的指導決策個體層麵仍然缺席。例如,基線功能連通性之間的亞屬前扣帶皮層,背外側前額葉皮層(DLPFC)已被建議作為一種生物標誌物的總是刺激目標優化治療反應。6 7然而,當功能connectivity-based目標選擇,實現響應率仍然不超過50%。8其他試圖預測響應率包括皮質厚度的測量9或皮質脊髓興奮性,10以及許多其他的危險,疾病和手術刺激因素,審查(見Fidalgo等11和冰鬥12)。
並發與經顱磁刺激神經影像可能會特別富有成果的調查診斷和預測神經影像學標記,因為它旨在發現刺激的直接調節作用。事實上,治療腦刺激的普遍觀點是,調製的前額興奮性調節其抗抑鬱作用。因此,直接調節影響前額葉的期間和之後,興奮性rTMS可能預測長期的大腦皮層興奮性,促進突觸可塑性的變化,,根據當前的理論,應該陪rTMS治療反應。10技術的進步在過去十年中為應用程序允許的並發和經顱磁刺激大腦測量使用功能性磁共振成像(fMRI)或腦電圖(EEG)。13作者觀察到前額葉激活1 Hz rTMS與大膽的反應關聯增加刺激強度。激活期間觀察後10塊和刺激持續4到6年代最後的刺激。14然而,盡管非常有前途的未來研究,值得懷疑的是,這樣一個複雜的經顱磁刺激和fMRI最終將轉化為常規臨床試驗使用。此外,同時圖像收購期間stimulation-burst或火車上的應用高頻(HF) rTMS fMRI的設置是不可能的。
功能近紅外光譜(fNIRS)便宜,容易和無害的應用和廣泛使用的方法測量表麵的大腦活動和連通性的血血紅蛋白濃度的變化。並發TMS / fNIRS臨床上可能優於TMS / fMRI為了調查的直接調節作用期間和之後,前額興奮性刺激。事實上,從波士頓大學最近的一項研究試圖預測抗抑鬱響應rTMS使用fNIRS (NCT01192685)。不幸的是,這項研究必須終止neuronavigation係統由於技術故障。然而,沿著這條線還需要更多的研究,因為有證據表明皮層活動調節治療開始前可以預測抗抑鬱藥物治療的反應。Oliveira-Maia和他的同事們發表的在最近的一項研究中,他們測量電極刺激誘發的變化運動誘發電位(MEP)的基線,發現調節皮質脊髓興奮性預測的抗抑鬱響應日常高頻rTMS治療2周。10這項研究的結果表明,直接調節rTMS運動皮層的預測的影響突觸可塑性和抗抑鬱治療效果有關。然而,運動皮層並不被認為是一個關鍵的大腦區域的神經病理學MDD和預測基於調節議員隻比較成功。10因此,需要研究探討皮質DLPFC直接調節;也就是說,應用治療腦刺激的地方。
值得注意,研究測量皮質和皮質脊髓的活動揭示大量TMS-induced調節的個體變異程度。10幾倍例如,Maeda等15調查的影響1赫茲,10 Hz, 15赫茲和20 Hz rTMS MEP刺激後不久。雖然反應平均最低在1赫茲和最高20赫茲,作者發現高度的可變性,一些人甚至顯示相反的模式,也就是說,更強的興奮性反應1 Hz相比20 Hz。高度的皮質興奮性的變化也在Oliveira-Maia報告等10在最近的一次TMS /功能磁共振成像研究。18當前提案的目的是使用這樣的個體的個性化醫學DLPFC調節模式在MDD中。
在我們的建議有兩個目標:第一個目標是提供機械的直接影響的證據TBS的健康和神經病理前額葉皮層(PFC)。具體地說,我們的目標是評估興奮性調節的前額oxyhaemoglobin (HbO)采用TBS DLPFC MDD患者與健康對照組相比(HC)。第二個目標是評估之間的關係的直接興奮性調節DLPFC和治療反應,從而為個別病人選擇提供了一種新的生物標誌物。鑒於先前的證據和基於我們的線上麵給出的推理,我們將測試以下操作假設關於我們的第一個目標:(1)假設平均(整體參與者)增加前額HbO間歇TBS(髂脛)和平均減少在HbO連續TBS(施)在MDD和HC。19日20(2)我們假定平均前額HbO的變化將發生在刺激,與基線相比。19日21(3)假設方差顯著增加在HbO反應期間和之後的刺激與基線相比。10幾倍(4)我們假定,MDD患者低變異性在TBS-induced HbO調節而HC。10 22日23日以下操作假設將被測試在我們的第二個目的:(5)我們假定個人TBS-induced HbO調節預測抗抑鬱治療後的反應。22日23日
和分析方法
研究設計
這項研究的目的是作為一個開放的,與這些相應平行的組織(見實驗和有兩個部分圖1)。在第1部分中,MDD和HC患者會並發TBS / fNIRS。國際旅遊展的左邊將應用DLPFC,而施將被應用在右邊DLPFC。每個參與者將獲得國際旅遊展的第一,緊隨其後的是施後延遲1小時排除可能的交互作用。24fNIRS數據采集將包括一個基線測量幾分鍾,將繼續刺激期間,持續幾分鍾poststimulation時期。poststimulation段的長度將優化覆蓋整個國際旅遊展的預期facilitatory持續時間的影響。24經顱磁刺激運營商以及執行數據分析的研究人員將關於組成員蒙蔽。在第2部分中,病人參加第1部分將收到一個四周腦刺激治療試驗左DLPFC脛,執行每日每周5天。病人和醫生處方和評價經顱磁刺激治療以及運營商管理治療保持盲fNIRS的結果。心理評估將在TBS / fNIRS測量在治療開始的日子,以及2和4周後,治療後。後續將治療結束後1個月進行評估。
研究設計。HC,健康對照組;fNIRS功能性近紅外光譜;MDD,重度抑鬱症;國際旅遊展的間歇TBS;TBS,θ破裂刺激。
參與者
七十名患者被診斷為MDD將包括當前重大抑鬱發作。關鍵的入選標準是:MDD(第五版),18歲≤年齡≤60歲,漢密爾頓抑鬱量表(HAMD-17)≥18日批準TBS由醫生負責治療,穩定的抗抑鬱的藥物治療前4周。關鍵排除標準:腦部手術史,頭部受傷,中風或神經退行性疾病,診斷為人格障礙,精神功能,活躍的自殺意圖,嚴重的軀體並發症,心髒起搏器,腦深部電刺激,顱內金屬粒子,癲癇發作史,抗癲癇藥和苯二氮卓類對應於氯羥去甲安定> 1毫克/天的劑量,藥物依賴或虐待,如果它是主要的臨床問題。HC組,關鍵的入選標準:年齡在18歲到60歲,你是右撇子。關鍵的排除標準:當前或之前的診斷精神病,神經障礙或嚴重的內部疾病,常見rTMS禁忌症,25和一個一級親屬的精神障礙。
樣本大小是決定基於以前的研究證明運動皮質興奮性調製顯著預測抗抑鬱藥的反應2星期rTMS治療。1037的最小樣本大小是決定使用效果的r = 0.43,100.8和0.05的alpha的力量使用G *權力3.0.10(點biseral相關性模型,雙尾)。給定一個預期的輟學率為15%,保守的樣本大小設置為43個參與者。然而,為了確保足夠的權力和能力可靠的估計和可複製的結果,我們的目標是包括樣本量70或以上。此外,我們將招收47 HC參與TBS / fNIRS測量。樣本是基於獲得的議員便利化的比較在MDD中(8±49%)10和HC (37.9±53.6%),15決定使用的效應量d = 0.58, 0.8和0.05的alpha的冪使用G *權力V.3.0.10(未配對兩樣本t檢驗,雙尾)。四個站點將參與病人招募:(1)精神病學,香港中文大學及其相關醫院,威爾士親王醫院(阿瑟·麥博士共同);(2)OT的門診康複科學、香港理工大學(Kenneth Fong博士共同);(3)精神病學,九龍醫院(圍京燕,雅典娜博士K Y Chan)和(4)的精神病學,香港大學及其相關醫院,瑪麗女王醫院(雪莉K W Chan博士共同)。HC參與者將通過海報和傳單招募顯示廣告牌在大學校園和社區中心,社區網站和社交媒體。參與者將由一位有經驗的心理醫生篩選和研究包括所有進一步研究過程將以口頭和書麵形式向參與者解釋之前的包容。這項研究將符合赫爾辛基宣言,26包括當前的修訂。所有的參與者將被要求納入研究前書麵知情同意。參與者可以決定在任何時候退出研究。調查員可能從審判中刪除參與者如果排除標準已經達到或結束參與或研究參與者的利益。
Theta-burst刺激
TBS包括3-pulse 50 Hz破裂,應用每200毫秒(5赫茲)如前所述。24國際旅遊展的由2列車的inter-train-interval 8年代。我們會重複火車(30脈衝;10破裂)600年總數達到20倍的脈衝(3×10×20)。施將包括連續脈衝總數達到600脈衝。27並發TBS / fNIRS刺激將被應用在左(髂脛)和右(施)DLPFC強度90%休息運動閾值(RMT),這對應於~ 110%的活躍的運動閾值,一個強度,也引發了強勁DLPFC激活在最近的一次並發TMS /功能磁共振成像研究。14刺激在90% RMT還將確保遵從性,減少感覺不適和降低輟學率在並發TBS / fNIRS實驗。不過,頭皮不適將記錄後直接刺激。我們沒有選擇強度120% RMT(這將被應用在抗抑鬱藥物治療)的並發TBS / fNIRS實驗因為這樣的強度由所有的病人,因為他們可能會容忍stimulation-naive時的實驗。DLPFC刺激網站將使用國際10 - 20體係和確定對應於F3標簽,使用優化方法取決於光束等。28TBS的PFC一般耐受性良好,甚至刺激強度更高。抗抑鬱藥物治療包括日常會話的國際旅遊展的左DLPFC,五次一個星期4周。RMT(滴定刺激強度將120%完整治療劑量超過前3天),由美國食品和藥物管理局批準在美國。5刺激網站將並發TBS / fNIRS的一樣刺激。治療將參與當地診所的經顱磁刺激治療中心(精神病學,香港大學和香港中文大學康複治療學係,香港理工大學)。
功能近紅外光譜
我們將利用fNIRS的係統Imagent從空間站,香檳,伊利諾斯州,美國(http://www.iss.com/biomedical/instruments/imagent.html)來確定血紅蛋白濃度的變化之前,期間和之後TBS。Imagent使用一個傳感器嵌入在一個矩形橡膠墊與棱鏡使光纖內休息而不是垂直地挨上的頭表麵。這種安排使得傳感器直接在經顱磁刺激線圈的位置接近的刺激。並發TBS / fNIRS帶來了技術和概念的挑戰。盡管檢測技術的優點是相對不敏感運動的文物,從我們的實驗室試驗數據顯示顯著stimulation-related文物如果傳感器和經顱磁刺激線圈彼此接觸。因此,最小距離之間的幾毫米探針和經顱磁刺激線圈將確保之前測量的開始。最低fNIRS探針將匹配Fp1-Fp2行以覆蓋大部分的PFC擴展到顳葉(DLPFC、腹外側額極和顳區域)。設備措施改變HbO, deoxy-haemoglobin(哈佛商業評論)和總血紅蛋白(HbT)使用兩個波長的紅外線(695和830海裏)。的炮檢距3厘米,Hb的變化可以在2 - 3厘米的深度測量相應的大腦皮層。fNIRS不是一個完美的大腦活動和有幾個文物的來源,需要仔細考慮。 We will primarily focus on HbO since it may closer reflect BOLD changes as measured by fMRI.29日主要的成像端點將左和右的意思是HbO振幅DLPFC期間和之後TBS的刺激。二次端點包括意味著Hb振幅期間和之後脛和施萊,Hb的下降和上升的陡度HbO的價值觀,以及HbO和Hb值曲線下的麵積在刺激。並發TBS / fNIRS期間,參與者將舒適地坐在椅子上。參與者將精心指導實驗的本質TBS / fNIRS之前運行。
精神病學評估
HAMD17是一個標準的儀器在大多數臨床試驗篩選用於MDD。我們將使用一個基線的HAMD17≥18應用抑鬱嚴重程度的公認定義入選標準,確保與其他臨床試驗的可比性。然而,我們將使用內在蒙哥馬利抑鬱量表(MADRS)作為主要結果措施因為這症狀評定量表的變化更敏感。30 31此外,我們還將使用病人健康問卷9 (phq - 9)自我報告問卷評估主觀的治療效果。廣泛應用於精神病學研究phq - 9。因此,我們使用不同的入選標準和測量儀器的治療反應包括評定等級的評估和自我報告庫存,一個常見的做法在許多臨床試驗。
在這項研究中使用的所有心理量表中文版,尺碼並顯示類似的心理素質與原來的尺度。例如,兩分的中國版的HAMD的可靠性r = 0.94,是敏感性(0.79)和specifictity (0.80)。32MADRS中文版和快速的庫存抑鬱symptomatology-clinician評級(QIDS-C)顯示了高度的相關性與HAMD(分別為0.853和0.75)。33中國版的天平已經使用在幾個以前的臨床試驗涉及香港人口。35 36
精神病學評估包括一係列臨床量表,在基線當天TBS / fNIRS測量,經過2和4周的治療,以及治療結束後隨訪1個月。主要的臨床結果測量將在治療後反應率(由Chinese-MADRS定義(C-MADRS)減少分數≥50%的基線)。二次端點將治療後緩解率(定義為C- - - - - -MADRS≤7),截止劉C-MADRS基於分數等。33進一步,二次端點包括的絕對減少意味著Chinese-HAMD17 (C-HAMD17)和Chinese-IDS-C (C-IDS-C) 2和4周的治療後個月隨訪,以及響應(C-IDS-C和C-HAMD17≥50%的基線)和緩解率(C-IDS-C≤12日C-HAMD17≤7)的患者治療4周後,37 38減少50%的抑鬱症狀評定量表是抑鬱症最常見的反應標準試驗。不良事件(AE)將評估根據良好的臨床實踐(GCP)使用一個AE-questionnaire檢測相關治療的副作用。自殺傾向將評估在每一天的治療。同樣,抑鬱嚴重程度將評估在每一天的治療,使用中國版的phq - 9 (C-PHQ-9)。病人將停止如果他們經驗惡化抑鬱症,定義為增加C-PHQ-9基線的25%以上在兩個連續的評估,或開發的主動自殺意圖或企圖自殺。可能發生嚴重的AEs將被記錄下來。
數據處理和統計分析
fNIRS數據分析將遵循標準的處理步驟。這包括空間注冊(錄音標準顱地標鼻根、枕骨隆突、左和右耳朵和fNIRS的3 d位置探測器);轉換MNI空間;帶通濾波運動產物去除;使用的漠視和血液動力學的響應函數的估計,為MATLAB在NIRS工具箱中實現。HbO值之間的比較在基線和/刺激後會顯示TBS-related de /激活。prestimulation之間的學習任務和poststimulation將執行測試假設1。假設1將支持如果有顯著增加和減少前額HbO脛和施後,分別。pre-stimulation之間的學習和在刺激將被執行的測試假設2。假設2將支持在前額HbO如果有重大變化的刺激。 An F-test for the comparison of the variance in HbO values before vs after stimulation will be performed to test hypothesis 3. Hypothesis 3 will be supported if the F-test is significant. Similarly, an F-test for the comparison of the variance in HbO values in MDD vs HC will be performed to test hypothesis 4. Hypothesis 4 will be supported if the F-test is significant. Analyses will be performed using the IBM SPSS software (http://www - 01. ibm.com/software/analytics/spss/)。α水平將被設置為0.05,使用Bonferroni-Holm過程調整的多重比較。假設5,我們將追求兩種預測模型的方法,傳統的統計分析方法,以及機器學習方法。39首先,將定義進行邏輯回歸分析治療反應的重要預測因子(定義為MADRS減少≥50%的基線,見上圖)。邏輯回歸將計算在廣義線性模型中實現功能的“漠視”統計軟件“R”(https://www.r-project.org/)。預測將包括成像端點正如上麵給出的,以及社會人口和社會心理變量(包括分類的病人藥物治療耐藥,TRD,定義為一個失敗的治療反應後連續兩個或兩個以上的抗抑鬱藥的足夠的時間和劑量)。分層多元線性回歸模型也將確定MADRS減少之間的關係和計算二次成像端點的潛在征兆。第二,我們將使用機器學習算法的分類的病人。我們將測試不同的算法由於沒有建立規則的選擇最優的機器學習方法。我們將開始一個二分分類使用RandomForest (RF)包R (ran.r-project.org/)並確定最有效的預測從無反應者的區別。射頻是一樹分類工具,隨機選擇樣本的觀察和構建決策樹的最優分割這些觀察的結果變量,預測的組合。對於每一個分裂,表現最好的預測的隨機選擇。射頻的優點是簡單,不那麼容易過度擬合與其他機器學習分類器。衡量我們的分類模型的預測能力,我們將使用5倍交叉驗證設計。 This allows for optimal validation in the absence of an independent test set.40沒有建立射頻功率的計算方法。然而,我們將限製HbO測量幾個前額頻道為了保持特性分類的數量低於數量的觀察,從而防止hyperdimensionality的問題。接受者操作特征將繪製使用ROCR R-software包。
病人和公眾參與
病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
道德和傳播
道德的機構審查委員會批準了香港理工大學(參考數字HSEARS20200120005 CRESC202009),以及參與醫院的機構審查委員會。一個信息表將提供給參與者在實驗之前,將簽署同意書π和參與者來保護雙方的權利。參與者將收到報銷的參與。數據將被存儲在一個加密的方法和可訪問性僅限於研究團隊。這項研究將在2022年1月開始,預計將在2023年12月完成。
這項研究的結果將會通過科學傳播期刊、學術會議,和大學課程。
本研究的挑戰和潛在的局限性
盡管fNIRS的優勢是相對不敏感運動的文物,我們預計stimulation-related文物造成的肌肉收縮在頭皮上考慮到傳感器接近經顱磁刺激線圈。此外,刺激可能直接作用於表麵的微脈管係統。因此本研究的一個挑戰將最小化這些文物。提出了各種各樣的技術來解決這些問題和其他相關問題TMS-fNIRS集成。41此外,本研究利用近紅外線將限製我們的結果的解釋由於fNIRS技術固有的局限性。這包括一個限製測量淺皮層區域(fMRI)和限製在時間分辨率(與腦電圖相比)。最後,提出的近紅外線探測器中使用我們的研究隻涵蓋一個小線圈下麵皮質區,這限製了刺激效應的分析感興趣的小區域。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
推特@arthurdpmak
貢獻者葛蘭素史克構思研究和分析。葛蘭素史克和RLDK起草協議,將進行數據分析。RLDK, BBBZ KNKF將收集數據。ADPM SKWC將協助招募的參與者和執行刺激治療。作者回顧了所有協議,同意提交最終版本。
資金這項工作是支持的一般研究基金會(平)大學撥款委員會(UGC)香港特別行政區,格蘭特數量15100120。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
請求的權限
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