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摘要
目標晚期卵巢癌是一種嚴重的疾病，其主要副作用是腹膜癌、腹水和胃腸道受累，以及減脂手術和聯合化療等徹底治療。兩種最常見的副作用是肌肉萎縮和營養不良，導致身體虛弱，健康相關的生活質量(HRQoL)下降和癌症相關的疲勞(CRF)。由於肌肉萎縮和營養不良通常在一線化療期間開始，並逐漸發展到難治性狀態，因此早期幹預是有必要的。這項試點研究旨在評估一線化療期間和之後聯合運動和營養幹預的安全性和可接受性。
設計初步研究是一項單中心1:1隨機對照試驗(RCT)，包括幹預組(IG)和對照組(CG)。參與者被隨機分為IG組和CG組。分組分配的信息被傳達給負責與患者預約基線評估的研究協調員，以及負責兩組幹預和結果評估的物理治療師和營養師。
參與者合格標準包括年齡≥18歲，診斷為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌並進行了原發性或間間隔減容，已計劃但未開始輔助或新輔助化療，具備足夠的德語能力。
幹預IG接受了為期12個月的運動和營養計劃，CG繼續遵循常規護理。
主要和次要結果測量主要結局包括招募率、幹預依從性、完成率和不良事件。此外，在基線(T0，化療前)、第9周(T1，化療中期)、第19周(T2，化療結束後)和幹預12個月後(T3)進行現場評估(如HRQoL、CRF、肌肉質量和功能以及飲食攝入量和質量)。
結果在60名符合條件的患者中，15名患者簽署了知情同意書(招募率=25.0%)，並被隨機分為IG (n=8)和CG (n=7)。11名參與者完成了研究(完成率73.3%)，1名患者因失去興趣退出，1名患者因健康狀況不佳，1名患者失去隨訪，1名患者死亡。
結論BENITA (Bewegungs- und Ernährungsintervention bei Ovarialkrebs)研究證明了將運動和營養幹預納入卵巢癌一線治療和後續護理的安全性和可接受性。計劃開展一項大型多中心隨機對照試驗，以調查幹預對HRQoL、CRF和生存的有效性，並將其納入腫瘤學指南和臨床常規。
試用注冊號DRKS00013231。
- 成人腫瘤
- 流行病學
- 婦科腫瘤
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。由於法律原因，數據不能公開。根據數據隱私規則和德國法律(§75 SGB X)，數據的訪問權限僅授予德國漢堡UKE負責的科學人員，在各自的研究項目框架內。在沒有得到首席研究員批準的研究計劃的情況下，不允許第三方訪問數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
該試驗采用客觀的措施來評估卵巢癌患者進行運動和營養幹預的可行性。
運動和營養幹預從一線化療開始，一直持續到卵巢癌生存期。
運動和營養幹預是由運動和營養專家組成的跨學科團隊開發的。
由於研究設計的原因，在兩組中進行幹預和評估結果的運動和營養專家不能盲目。
簡介
卵巢癌是婦女中第二大最常見的婦科癌症，在德國婦女癌症相關死亡率中排名第五1隻有43%的患者在確診後5年存活。2卵巢癌及其治療的主要副作用是癌症惡病質、肌肉減少、虛弱和營養不良。所有這些都導致患者骨骼肌質量和/或脂肪質量的損失，並與健康相關的生活質量(HRQoL)下降、癌症相關疲勞(CRF)和較差的結果相關。3 4由於這些綜合征有相似的病因，如食物攝入量減少、炎症、激素變化、能量需求增加和體力活動減少(PA)，5同一病人可以同時出現多個。因此，由運動和營養計劃組成的聯合幹預可能是解決晚期癌症患者這些綜合征的最成功的方法。6 7運動已被證明可以顯著改善CRF、心肺健康、HRQoL，甚至乳腺癌和結腸癌的生存率。8 9在診斷前堅持PA和營養等生活方式建議與顯著較高的HRQoL相關10降低患癌症的風險。11然而，關於卵巢癌患者診斷後PA或營養行為對預後或HRQoL的影響的知識缺乏。在觀察性研究中，發現診斷後PA較大的卵巢癌患者HRQoL明顯更好。12 - 14然而，評估運動和營養幹預對生存和HRQoL的益處的隨機對照試驗(rct)很少。目前正在進行兩項關於卵巢癌患者雙峰運動和營養計劃的隨機對照試驗。15日16一種是在治療結束後開始幹預15其中一個研究了一線化療期間的幹預效果。16然而，目前或以往的隨機對照試驗都沒有提供一線化療期間和化療後的護理方案，這對於防止治療導致的惡化以及支持此後生活方式改變的維持是必要的。
本研究的目的是確定卵巢癌患者在一線化療期間和化療後進行運動和營養聯合幹預的可行性。試驗的主要終點是招募率、依從性、完成率以及不良事件(安全性)。此外，按照主要試驗的計劃，進行了需要到醫院就診的評估(親自評估)(如HRQoL、CRF、肌肉力量和質量、營養習慣和質量)，以調查卵巢癌患者的接受度和安全性。
方法
研究設計、設置和參與者
這項試點研究是一項單中心1:1隨機對照試驗，包括幹預組(IG)和對照組(CG)。漢堡大學醫學院倫理委員會批準了這項研究方案。該試驗已在德國臨床研究注冊中心注冊(DRKS00013231)。參與者從德國漢堡-埃彭多夫大學醫學中心(UKE)的婦科招募。合格標準包括年齡≥18歲，診斷為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌並進行了原發性或間間隔減容，已計劃但未開始輔助或新輔助化療，具備足夠的德語能力。排除標準為:東部腫瘤合作小組狀態為2級或更糟，任何會阻礙訓練計劃和研究程序的執行或完成的身體或精神狀況，私人參與運動訓練，超過世界衛生組織推薦的每周150分鍾中等強度活動17或者被診斷為飲食失調。
患者和公眾參與
由首任主席Andrea Krull代表的德國患者組織(Verein Eierstockkrebs Deutschland e.v.)從患者的角度為項目提供了投入，審查了倫理問題，並對同意書進行了評論。
過程
兩位婦科醫生確定並接觸了符合納入標準的參與者。在書麵知情同意後，患者被隨機分配到IG組接受12個月的運動和營養計劃，或CG組接受常規護理。分組分配是由一名統計學家進行的，不涉及數據收集。分組分配的信息被傳達給負責與患者預約基線評估的研究協調員，以及負責幹預和兩組結果評估的物理治療師和營養師。
在基線(T0)、化療中期(T1)、化療結束後(T2)和1年隨訪(T3)時進行獨立於研究組的現場評估。評估包括HRQoL(歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)-QLQ-C30，16多維疲勞量表(MFI-20)，18營養風險(營養風險評分- 2002)，19評估增強身體活動的健康狀況簡短問卷20.性能診斷包括6分鍾步行測試，21手握力(手握力測功儀，' Kern MAP 80k1 ')，22加速度計(' Actigraph wGT3X-BT ')和身體成分(生物阻抗分析(BIA)， ' AKERN BIA 101周年')。23關於預定的親自評估的詳細概述在其他地方有描述。24在研究的各個階段，通過與幹預相關的不良事件來分析該方案的安全性。所有分析均使用STATA MP V.17版本進行。
幹預
在整個試驗過程中，參與者接受了針對患者治療和康複的不同階段以及個人需求量身定製的個性化鍛煉和營養計劃和谘詢。在運動幹預的兩個階段，都給予指導並鼓勵患者參加每天15-30分鍾無監督的家庭訓練，包括耐力、阻力和平衡練習，逐步進行。運動科學家製定了一份運動目錄，所有的運動都根據強度進行了分類。每位患者都接受了單獨調整的項目，其中包括目錄中的練習。根據患者的個人能力和當前需求，每周(第一階段)或每隔一周(第二階段)對方案進行調整。在完全從手術中恢複之前，不包括使用腹肌的練習。用於建立鍛煉計劃的鍛煉目錄可以在補充品中找到。第一階段的營養幹預旨在通過增加蛋白質和熱量攝入來降低營養不良風險。在化療期間，患者每3周由營養師監督一次。那些需要增加卡路裏和蛋白質攝入量的人被建議每天少吃幾頓飯，如果必要的話，增加油和黃油的使用。 Furthermore, patients were educated about suitable types of foods and drinks that are high in protein, fat or energy. If deemed necessary, oral sip feeding was suggested. These recommendations were based on the patients’ development in weight as well as other body composition parameters derived from BIA measurements (eg, phase angle, muscle mass). In phase II (weeks 19–52) after chemotherapy, monthly nutrition counselling was focused on the Mediterranean diet, shown to reduce malnutrition and cancer risk. To monitor adherence and progress in phase I, participants received a weekly telephone call by a sports scientist, and triweekly by a nutritionist. In phase II, patients received monthly counselling by telephone or in person. The intervention is described in more detail elsewhere.24
統計方法
招募率定義為符合參與條件的患者與簽署知情同意書的患者的比例。完成率定義為簽署知情同意書的患者與完成12個月幹預的患者的比例。對幹預的總體堅持被定義為計劃和完成的谘詢會議的比例。通過每周填寫運動日記，直到第18周，每月填寫一次，直到12個月的隨訪，進一步評估鍛煉計劃的依從性。根據與基線相比蛋白質和熱量攝入量的變化來描述第一期營養幹預的依從性。在第二階段，通過MEDAS(地中海飲食堅持篩查)評分在T0和T3之間的變化來解釋營養幹預的依從性。25對研究期間評估的所有參數進行描述性分析。沒有使用推斷統計，因為這個可行性試驗不是為這個目的提供動力。
結果
特點及可行性
在2018年4月至2019年9月期間初步診斷為卵巢癌的67名患者中，有60名患者符合納入標準，並被邀請參加研究。45人拒絕參與研究。主要原因是個人原因，居住在漢堡以外，不願意隨機選擇，對研究沒有興趣。15例患者簽署了知情同意書(招募率為25.0%)，並被隨機分為IG (n=8)和CG (n=7)。11名參與者完成了研究(完成率73.3%)，1名患者因失去興趣而退出，1名患者因健康狀況不佳(複發)，1名患者失去隨訪(無法通過電話或郵件聯係)，1名患者死亡。圖1在整個研究過程中提供參與者的流程。
參與者招募和隨機化流程圖。
表1通過分組總結參與者的基線特征。患者平均年齡為56.5±14.4歲，年齡21 ~ 77歲，平均發病時間為33.9±17.0天。大多數(73.3%)患者被診斷為晚期(III或IV期)。術後8例患者無腫瘤殘留，5例患者腫瘤被切除至小於1cm, 2例患者腫瘤殘留大於1cm。
所有15名參與研究的參與者都完成了T0和T1評估。在T1到T2期間，IG的一名患者死亡，另一名患者因失去興趣而退出。其餘13例患者完成T1評估。T2 - T3期間，1例IG患者失訪，1例CG患者因複發退出。所有11名仍參與研究的患者完成了最終評估。表2根據分組分配，提供關於遵守不同評估和時間點的詳細信息。在完成幹預療程(麵對麵、電話)方麵，83.7%的運動幹預患者堅持運動幹預(第一階段，83.2%;II期，85.1%)，營養幹預76.8% (I期，92.3%;二期，59.6%)。
堅持運動和營養計劃的情況見表3．在第一階段，8名患者中有5名記錄了他們每周在家鍛煉的情況，共持續14-18周。一名患者記錄了他們每天在家鍛煉10周，另一名患者在6周後退出，還有一名患者在沒有記錄在家鍛煉的情況下在第一階段死亡。患者每周訓練90分鍾至180分鍾。在第二階段，三名患者記錄了他們30-34周的運動。2例患者分別在12周和4周後停止記錄。兩名患者退出了研究，一名患者沒有繼續記錄他們的日常練習，但仍留在研究中。在II期，大多數患者每周訓練時間可達90分鍾。
在熱量和蛋白質攝入方麵堅持營養幹預表明，IG患者的蛋白質攝入量從基線(T0)的65.8 g/天增加到T2的107.9 g/天。熱量攝入量從T0時的1860 kcal/day增加到T2時的2389 kcal/day。在II期，基於MEDAS評分的營養幹預依從性顯示，IG患者的MEDAS評分從基線的中位數7.0提高到52周(T3)的中位數10分。
幹預的安全性是通過與運動或營養幹預相關的任何不良事件來確定的。由於幹預或親自評估，沒有報告不良事件。
親自評估的描述性統計
表4而且圖2及3以分組方式顯示不同時間點現場評估的描述性結果。接受個性化鍛煉和營養計劃的參與者的中位數6分鍾步行距離從基線的411米增加到T3的475米，而cg成員的距離從440米減少到380米。IG患者的握力從22.0 kg增加到24.8 kg(中位數)，CG略有增加(從21.8 kg增加到22.4 kg)。在營養方麵，化療期間IG和CG的熱量攝入均有所增加。IG顯示，與對照組相比，從基線到T1和T2的蛋白質攝入量有更大的增加。IG組和CG組的地中海飲食依從性或營養風險具有可比性。
通過分組對基線(T0)、化療中期(T1)、化療結束後(T2)和1年隨訪(T3)當麵評估的描述性結果。MEDAS，地中海飲食堅持篩查。
通過分組對基線(T0)、化療中期(T1)、化療結束後(T2)和1年隨訪(T3)現場評估的描述性結果(繼續)。歐洲癌症研究與治療組織;多維疲勞量表;NRS，營養風險評分。
HRQoL從基線到T3, IG組從37.5分增加到70.8分，CG組從41.7分增加到50.0分。從T0到T3，總疲勞和物理疲勞都有所減輕，IG比CG的物理疲勞更強。
討論
這項試點試驗調查了卵巢癌患者在一線化療期間和之後聯合運動和營養幹預的安全性、可接受性和可行性，結果表明，患者有動力參加並堅持該計劃，並且在化療期間盡早進行運動和營養幹預是為這一弱勢患者群體保留的。
卵巢癌患者不僅病情嚴重，而且還要接受令人筋疲力盡的腹部手術和化療。因此，大多數卵巢癌患者報告不活躍的生活方式，在診斷和治療後沒有達到建議的生活方式也就不足為奇了。26卵巢癌及其治療的常見副作用是肌肉萎縮和營養不良。兩者都可以通過營養和運動計劃來針對。6因此，可以假設卵巢癌患者可能從個性化的運動和/或營養幹預中受益，甚至比已經在乳腺癌和結腸癌患者中證明的更大程度上受益。8 9
由於卵巢癌通常在疾病晚期才被診斷出來，而最初診斷的中位年齡為62歲，因此預計招募和完成率將低於包括早期或較年輕癌症患者在內的研究報告。27在我們的隨機可行性試驗中，招聘率為25.0%，這與最近一項綜述中所述的16%-63%的招聘率和70-100的留存率相一致。14報告的拒絕參加的原因是症狀、疾病和疲憊。14這些原因同樣適用於我們的研究。此外，許多患者因住所遠而拒絕參與，這也是他們沒有在UKE接受化療的原因，因此需要分別前往UKE進行研究。其他人沒有參與，因為他們不願意冒險隨機進入CG。同意參與研究的患者表現出高度的投入，隻有2名患者退出，完成率為73.3%。在完成谘詢會議方麵，堅持運動幹預高於係統回顧報告14運動幹預占83.7%(第一階段，83.2%;II期，85.1%)，營養幹預76.8% (I期，92.3%;二期，59.6%)。在整個試驗過程中，沒有記錄到與幹預相關的不良事件。因此，據我們所知，這項研究首次表明卵巢癌患者在一線化療期間和化療後進行營養和運動聯合幹預是可行的、安全的和被接受的。
迄今為止，很少有關於卵巢癌運動和/或營養的rct存在，而那些少數可用的rct主要是在治療結束後招募的患者。因此，這些研究原則上主要招募緩解期無進展的患者。康涅狄格州婦女活動和生活方式研究(WALC)28例如，一項針對卵巢癌的為期6個月的運動幹預試驗，包括了最初診斷後4年的患者，因此患者的樣本是不均勻的。化療後抵抗和耐力運動(REACT)研究9包括少數卵巢癌患者在內的其他癌症幸存者在治療結束後不久使用了12周的運動幹預，沒有聯合營養谘詢。目前正在進行的生活方式幹預提高卵巢癌生存率(LIVES)研究15還調查了卵巢癌患者治療後24個月的生活方式幹預的效果。隻有正在進行的對卵巢癌女性的身體活動和飲食幹預(PADOVA)研究在一線化療期間提供了運動和營養幹預的結合。29然而，運動和營養幹預僅限於化療期間，而我們的研究旨在從化療開始，並持續到卵巢癌生存期，以確保維持推薦的生活方式。
先前關於卵巢癌診斷後運動的研究表明，運動可以改善HRQOL、疲勞和其他生理和心理結果。14少數關於一線化療期間運動和/或營養幹預的可行性研究報告顯示，中度至劇烈PA的增加與HRQOL的改善相關30 -身體機能(如肌肉力量，6分鍾步行測試)30 -以及減輕疲勞。31日32我們的研究在6分鍾步行測試、身體疲勞和整體健康方麵顯示出類似的趨勢。然而，這些結果隻是描述性的，沒有隨機對照研究證明在卵巢癌患者初級保健期間和/或之後進行運動和營養幹預的有效性。
結論
迄今為止，德國卵巢癌患者護理方案指南僅基於專家共識。33雖然建議為卵巢癌幸存者製定改善HRQoL和CRF的善後護理計劃，但目前的治療指南包括在化療結束後進一步進行15 - 24個月的維持治療，這使得患者在一線治療後很難接受住院康複。33因此，在存活8年以上的患者中，約有三分之一的患者(高達70%)將遭受癌症治療的長期後遺症，包括HRQoL和CRF降低。34基於家庭的個性化標準化護理幹預計劃在化療期間開始，並在治療後繼續進行，將使大多數患者參與，並進一步使他們能夠長期堅持建議的鍛煉和營養行為。
因此，在這項試點研究之後，開展一項多中心隨機對照研究(1)提供證據，證明在輔助化療和維持化療期間，與標準治療相比，個性化的運動和營養幹預在改善卵巢癌患者的HRQoL和降低CRF方麵的有效性;(2)建立一個運動和營養計劃，準備實施到卵巢癌患者的常規臨床實踐中。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。由於法律原因，數據不能公開。根據數據隱私規則和德國法律(§75 SGB X)，數據的訪問權限僅授予德國漢堡UKE負責的科學人員，在各自的研究項目框架內。在沒有得到首席研究員批準的研究計劃的情況下，不允許第三方訪問數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並得到漢堡大學醫學院倫理委員會的批準。參與者在參加研究前知情同意參加研究。
致謝
我們要感謝所有參與BENITA研究的患者以及Andrea Krull (Verein Eierstockkrebs Deutschland e.v.)對研究計劃的有益建議。作者也要感謝霍恩海姆大學的S C Bischoff教授博士為他們提供了MEDAS問卷的驗證德語版本。
參考文獻
腳注
TM和MHB是聯合第一作者。
貢獻者TM、JvG、SP、KHS、BS、B-CZ和JC-C對研究構想和設計有貢獻。TM, MHB, JvG和ZS對數據和樣本收集有貢獻。JC-C獲得了試點項目的資金。TM, MHB和JC-C起草了第一版手稿。MHB負責試點研究的數據管理。HB進行了樣本量計算和監督隨機化過程。所有作者都嚴格修訂了協議的重要知識內容，並閱讀並批準了協議的最終版本。JC-C是擔保人。
資金BENITA研究的試驗階段由漢堡協會資助2年(資助號:不適用)。沒有製藥行業的資金，也沒有商業利益。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。