條文本
PDF
文摘
介紹係統性的抗癌療法給患者選擇早期乳腺癌手術之前或之後(EBC),目的是根除micrometastatic傳播和減少癌症複發的風險。化療治療是最有效的,當病人得到最佳劑量,時間和沒有延遲或減少他們的治療劑量。前大多數化療藥物是根據病人的身體表麵積計算身高和體重。然而這些計算是設計基於正常體重患者的數據。這導致了不確定性的最佳劑量不同數量的患者血液、肌肉和脂肪組織(身體成分)。本研究采用節段生物電阻抗分析(使用Seca mBCA 515)來確定不同的電阻和電抗的措施,和身體成分的估計,預測化療毒性治療EBC。
和分析方法前瞻性觀察性隊列研究的女性與EBC的輔助或新輔助化療計劃。共有300名參與者將會在英國9個醫院招聘網站。主要結果是確定如果高脂肪質量指數與國家癌症研究所共同增加相關不良事件的術語標準v5.0三年級(或更高版本)化療毒性。
道德和傳播這項研究受到道德中南部漢普郡B研究倫理委員會的批準,英格蘭(19 / SC / 0596: ira: 263666)。首席調查員和coinvestigators將負責在同行評審的雜誌上發表的研究發現,所有合作者的代表。
試驗注冊號碼ISRCTN79577461。
- 化療
- 營養和營養學
- 毒性
- 乳腺腫瘤
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
前瞻性研究,探討了分離和結合脂肪量之間的關係(FM)、不含脂肪的質量(FFM)和骨骼肌質量與阻抗措施化療毒性。
觀察研究旨在評估關聯而不是因果關係。
生物電阻抗分析(BIA)是一種方便、有效的和快速的方法觀察原始值電阻的變化,電抗和相角,派生FFM和調頻的估計。
測量可以在同一執行天診所預約/ prechemotherapy血液常規檢查後,參與者意義沒有額外的訪問。
BIA非侵入性,不涉及輻射,可以測量在所有早期乳腺癌患者。
介紹
肥胖是一個建立絕經後乳腺癌危險因素發展,超過100個病例對照研究的薈萃分析顯示有13%的風險增加每5公斤/米2。1因素涉及包括脂肪組織的直接影響水平的循環激素,如胰島素、胰島素樣生長因子和雌激素,創造一種環境,鼓勵致癌作用和抑製細胞凋亡,以及刺激身體的炎症反應。2相比之下,大多數研究在絕經前婦女認為肥胖不增加乳腺癌的風險的發展;這些現象的機製仍不清楚。3 4
高身體質量指數(BMI)也與減少乳腺癌患者的總生存期和這種效應似乎並不局限於絕經後婦女。招收患者確診的43項研究的薈萃分析1963年和2005年之間顯示肥胖與貧窮有關總體存活率(HR 1.33)和乳腺癌症特異性生存(HR 1.33)更顯著影響絕經前婦女(HR 1.47)。5Ewertz等報道發展中遠處轉移的風險顯著增加患者體重指數為25公斤/ m2或更高版本與患者體重指數小於25公斤/ m2(46% vs 42%)。6零星的Southampton-based前瞻性研究和遺傳性乳腺癌的年輕女性(豪華)證實,在40歲女性,在診斷、肥胖病人8年總生存期明顯低於正常體重患者(58.6%比73.3%,p < 0.001)。7
底層機製可能是多因素疾病。高BMI禮物後患者由於身體體質更大的腫瘤。6一些研究也表明生物的發病率增加不良特性,包括雌激素受體陰性腫瘤、肥胖患者。8高BMI患者也有可能獲得有效治療早期乳腺癌(EBC)。手術並發症發生率較高的發生在肥胖病人,可能推遲係統性治療。9Ewertz等報道說,化療和內分泌治療似乎不是很有效患者體重指數30公斤/米2或更高版本。6
降低化療劑量更常見的在那些與肥胖,10雖然增加毒性的薈萃分析顯示,沒有證據表明肥胖,尚不清楚是否有被指定劑量限製和使用不善混雜生長因子。11在最近的一項研究中,較高的毒性被認為在肥胖與健康的體重患者相比當收到dose-dense化療。12審查由美國臨床腫瘤學會(ASCO)得出的結論是,高達40%的癌症患者肥胖目前收到有限的化療劑量不根據實際重量,和假設這也許可以解釋更高的癌症死亡率在超重和肥胖的人。13ASCO審查沒有發現強有力的證據表明,短期或長期毒性增加肥胖女性接受full-weight-based化療劑量,因此推薦使用full-weight-based細胞毒性化療劑量在肥胖病人治療和輔助設置。然而,數據通常是有限的,僅限於第一個周期劑量和/或血液學的毒性。他們小組因此建議進一步研究指導適當劑量的肥胖患者癌症。我們自己分析化療處方記錄為77年豪華參與者接受輔助化療在南安普頓腫瘤中心表明,肥胖病人不經常接受化療劑量上限,但更有可能獲得一個或多個劑量延遲由於毒性(33.3%比5.9%,p = 0.0068)比正常體重的病人。7
前大多數化療藥物是根據預測身體表麵積(BSA)。類似BSA或患者體重指數可能廣泛脂肪組織的分布和數量的變化和骨骼肌(身體成分)。雖然可能是一個協會之間的身體質量指數和脂肪量(FM)和無脂質(FFM),至少有一個雙重的可變性在調頻和FFM對於任何給定的BMI或BSA值的範圍通常在患有乳腺癌的婦女。14
積累的證據表明,身體成分的差異是化療效果的重要因素。使用估計的身體成分來源於單片CT掃描獲得的常規臨床護理,係統回顧Kazemi-Bajestani和他的同事指出,缺乏精益組織和骨骼肌肉(多發性骨髓瘤)與化療毒性相關的不同類型的癌症通常與BMI較低,浪費或惡病質,15和兩個研究的薈萃分析表明,sarcopenia預測chemotoxicity在轉移性乳腺癌患者。16建議瘦體重可能,在某些情況下,成為一個更好的預測藥物的劑量可能因為它的體積分布的預測一些藥物,與肝髒體積和血流量。17相比相對大量的浪費情況的研究,很少有研究關注身體成分的影響在女性患者EBC化療耐受性。兩個小回顧係列使用身體成分數據來自CT圖像表明sarcopenia(低肌肉)與化療毒性增加,無論整體BMI。18 19德爾Fabbro等最近報告說,肥胖患者新輔助化療對EBC, pCR率較低,發現患者在正常BMI sarcopenia pCR率更高。20.而缺乏精益組織毒性的似乎是一個重要的決定因素,這項研究也表明,患者sarcopenia超重或肥胖的人有一個劣質的結果比正常體重患者sarcopenia。
雖然很多工作都集中在缺乏精益質量與治療相關的毒性,相對較少的關注一直指向確定與增加調頻。van den Berg和同事評估身體組成雙能x線吸收儀(DXA對)掃描在女性與EBC接受化療,觀察到一個更高的絕對和相對較高的調頻與toxicity-induced修改的風險增加相關的治療,但不是絕對的精益質量,最大的風險在那些高脂肪和低精益質量。21普拉多和同事22調查之間的關聯身體成分來源於單片CT掃描,在晚期卵巢癌化療毒性。他們報告說,一個清晰的關聯調頻和瘦體重(主要是由FM)出現在解釋毒性。這個協會是隻有在個人多餘的體重,比預測更高的暴露和風險較低的毒性。使用單片CT圖像分析,Shachar骨骼肌和她的同事發現,低區和肌肉衰減與增加化療治療相關的毒性但沒有發現協會皮下和內髒脂肪組織區域。23
這些觀察強調需要更好地理解不同的身體成分的影響在女性患者EBC化療處方和毒性。什麼還不清楚是否增加chemotoxicity與患乳腺癌的婦女高BMI與缺乏FFM (sarcopenia),更大的調頻(過度肥胖)或一些兩者之間的相互作用。相比Baracos工作的群體,是不可能的,以評估身體成分從單片CT圖像與EBC的大多數病人大多數女性不接受分期調查沒有遠處轉移性疾病的症狀,24所以這些照片不會經常可用。此外,從單片的臨床效用決定身體成分CT圖像受到了挑戰相比,準確度和精密度差證明後發現測定儀。25雖然可以使用DXA對身體成分的估計,這些措施並不容易用於腫瘤患者在常規臨床實踐,隨著時間的推移,它不能被重複使用遵循身體成分的變化由於輻射的約束。這是可能與節段生物電阻抗分析(sBIA),將用於這個研究來確定不同的電阻和電抗的措施,和身體成分的估計,預測毒性的化療治療乳腺癌。
基本原理
所有的方法用來測量身體成分和接收治療乳腺癌患者有技術和實踐的局限性,尤其是與背後的假設對身體成分的預測,或他們的可訪問性對在常規臨床護理中的應用。6BIA很容易訪問和措施身體的生物物理特性的電阻和電抗的估計全身水,整個身體水平或sBIA個人層麵的四肢。7 8阻力是很大程度上取決於距離當前旅遊的實踐(例如,因此表達值調整的高度)和電流通過的能力的組織在很大程度上是依賴於含水量。電抗是直接測量,主要反映了組織和細胞的完整性的電容電流的通過。相角是一個總結性聲明反映了電阻和電抗在不同頻率之間的關係。BIA不是一個直接的評估身體成分及其效用作為身體成分的指標依賴措施之間的關係的電阻和電抗和全身水和回歸模型的生成與其他身體成分的方法,最好是多組分模型和/或全身MRI。這些回歸方程都是設備和人口特定和依賴於幾個關鍵假設包括同質組成,固定截麵積、一致的電流密度分布和常數組織水合作用。電阻和電抗的原始測量值和相角的派生參數沒有影響或影響因素假設用於估計身體成分和有良好的準確度和精密度。健康個體的特定於設備的參考範圍,同時測量阻抗值,相位角和派生的估計身體成分可以標準化,並表示為SD分數(或Z分數)調整年齡、性別和體重指數。
2021年ASCO指南更新適當的係統性治療劑量的肥胖成人癌症患者26建議未來研究的探索身體成分的作用劑量限製毒性的預測。本研究設計直接地址推薦和我們以前演示了整合的可行性和可接受性sBIA測量到常規臨床護理使用相敏sBIA儀器(Seca mBCA 515)在一個試點研究(癌症;營養和膳食Origins-2 (CANDO-2))提供初步數據CT和BIA之間的相關性,以及全身化療期間阻抗變化的措施。27這個設備已經廣泛驗證,證明身體成分獲得的收益直接可比措施四室模型和全身MRI在健康人群。28 29中央命題構成這個工作計劃可以使用sBIA標記差異EBC的韌性化療的女性。這可能是與相對化療劑量的差異引起的不同的數量和比例的精益和脂肪組織和/或不同的生理和代謝狀態有關結構(數量和比例的精益和脂肪)和組織的質量(反映在身體的生物電屬性)。研究設計與廣泛的入選標準,最小的排斥和在本質上是多中心的,以盡量減少偏見的招聘代表人口EBC接受化療的患者。
假設
差異生物電阻抗測量的電阻、電抗和相位角和/或派生的估計高脂肪質量指數(FMi)和低脂FFM指數(FFMi)單獨和聯合化療毒性的預測。
目標
主要目標
確定更高的FMi與常見的術語標準增加相關不良事件(CTCAE,國家癌症研究所;v5.0)三年級或更高的化療毒性30.在女性接受新輔助化療/輔助EBC。
二級目標
確定潛在的預後sBIA-derived身體成分措施,包括FFMi預測三年級或更高化療毒性。
確定患者EBC用不同的身體組成模式:(1)計劃接收相同的新輔助/輔助化療劑量強度,以及(2)接受新輔助計劃/輔助化療劑量強度。
確定sBIA-measured物理性質之間的關係,例如,相位角和電抗和三年級或更高的化療毒性。
確定在探索性分析協會的身體成分的措施在所有等級的化療毒性。
確定sBIA的同時效度,(可用)測定儀和執行作為常規臨床護理的一部分,CT方法確定身體成分在這些女性的基線。
總結和分析方法
研究設計
一個多中心觀察(non-interventional) investigator-led學術前瞻性隊列研究。南安普頓大學醫院NHS信托基金會是研究讚助商和招聘網站。的隊列將包括至少300名女性被稱為乳房腫瘤診所與早期浸潤性乳腺癌的診斷和建議得到新輔助/輔助化療。這項研究於2020年3月16日,目前計劃持續到2023年6月30日。
這項研究的納入和排除標準中列出表1。
病人將在18個月期間招募了來自英國的九醫院網站(曼徹斯特Christie醫院;南安普頓總醫院,南安普頓;丘吉爾醫院,牛津大學;漢普郡郡皇家醫院,溫徹斯特;德文郡皇家醫院和埃克塞特,埃克塞特;索爾茲伯裏地區醫院,索爾茲伯裏;康沃爾郡皇家醫院,特魯羅;聖詹姆斯醫院,利茲;和皇後亞曆山德拉醫院,樸茨茅斯)。患者將從乳腺癌研究招募了診所和乳腺腫瘤診所,篩查合格通過多學科會議時,介紹了研究建議接受化療。 They will be introduced to the study at their clinic appointment and if interested will be handed a patient information sheet. After a minimum of 24 hours to study the patient information sheet, they will be contacted to confirm whether they want to take part. Patients will provide informed consent in the form of a paper consent form on the day of the first study visit (V1).
重量、電阻、電抗和相角以及派生的估計調頻,FFM多發性骨髓瘤和將於515年獲得使用Seca mBCA及其相關Seca 115軟件研究中心在每個訪問,最大隨意收縮措施一起使用液壓測功器。阻抗和身體成分變量表示為絕對值,調整高度和標準化的Z分數對年齡、性別和體重指數人口特定於設備的參考。31日參與者還被要求完成的生活質量和生活方式(歐洲癌症研究和治療組織生活質量問卷EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23(乳腺癌)),32身體活動(國際體育活動Questionnaire-Short形式(IPAQ-SF))33委員會和食欲和飲食習慣(營養需求問卷(CNAQ))的問卷調查34基線和其他三個研究訪問,飲酒(酒精使用障礙識別Test-Consumption (AUDIT-C))35在基線調查問卷。常規臨床數據將從患者電子病曆,包括高度測量記錄在第一個診所訪問,血液測試結果,病人和腫瘤特征,通過治療途徑並存病、癌症治療、進步。化療毒性將被記錄在每個診所訪問根據CTCAE v5.0(國家癌症研究所),加上化療的全部細節,包括任何劑量調整,延遲或改變治療方案,確定化療交付(計劃劑量密度)。
分期和放射學規劃CT掃描圖像獲得的常規臨床護理,可用訪問1之前,將直接訪問從醫院圖像存檔和通信係統(PACS)部門和鏈接匿名使用一個獨特的病人研究身份證號碼。從外部圖像中心將使用標準的NHS圖像轉移醫院南安普頓pac部門之間的流程。SliceOmatic (V.5.0 Rev-7 TomoVision,瑪各、加拿大)軟件將用於確定組織截麵法和衰減阿爾伯塔根據修改後的協議(阿爾伯塔省協議,TomoVision)。
南安普頓的一個可選的substudy,患者將被邀請進行進一步的身體成分分析測定儀來確定調頻,FFM和附屬FFM,捐贈一個額外的10毫升血液樣本將生物未來的分析和研究。
這項研究計劃所示表2。
樣本大小
南安普頓大學,南安普頓大學醫院NHS基金會Trust-sponsored試點研究(CANDO-2)發現,研究意味著調頻糾正的不同高度(FMi) 11.30 (SD) 4.93公斤/米2病人沒有毒性(3級或以上)和13.31(2.01)的不同患者的一個3級或以上毒性。22基於模擬,這種規模的差異會導致曲線下麵積(AUC);作為衡量基於FMi的歧視)超過0.6,表明至少適度歧視FMi毒性預測能力。樣品尺寸256將確保90%功率對FMi群比較(α為5%),和膨脹到300年保持這種級別的權力當組織規模不平衡,30 - 70的無毒性(這樣的分裂已經在相關文獻)。23因此,統計上顯著的結果將是一個跡象表明FMi顯示預測能力,將在進一步研究值得探索因為這級FMi差異可能是臨床上重要的證明。
統計分析計劃
主要目標的分析,將使用描述性統計描述FMi與患者沒有3級或以上化療毒性,並正式使用t檢驗進行比較以確定意味著FMi團體之間是不同的。指定額外的主要客觀分析將包括擬合邏輯回歸模型來分析FMi資料根據3級或以上毒性結果,調整了潛在的混雜變量,例如,BMI。auc也將產生確定FMi的預測能力。未經調整的獨聯體和調整相對風險和相應的95%,使用泊鬆回歸模型推導,也將報告FMi和3級或以上毒性之間的關聯的結果。試驗測量將在診所的常規檢查,沒有持續的後續因此預計會有最小的丟失的數據。
數據管理計劃,數據收集和阿列亞eCRF
數據管理計劃CANDO-3研究已經書麵批準。有關匿名數據將被保存在一個安全、可信驗證阿列亞eCRF (FormsVision、荷蘭),經注冊審計師在遵守法規如美國食品和藥物管理局的病死率(聯邦法規的代碼)11和21部分我GCP(國際會議協調好臨床實踐)。FormsVision支持南安普頓大學醫院NHS信托基金會和許多其他組織,包括劍橋大學,萊斯特和布裏斯托爾,和誰,臨床試驗數據管理。
所有匿名臨床、處方和毒性數據,DXA對CT圖像分析的結果將被記錄在紙上報表(CFR)和集中進入一個共同的數據集按照當地GCP和數據保護的治理需求。BIA數據將在源和電子記錄上傳電子轉換為通用的數據集。
數據清洗和數據集獲得指導和管理下南安普頓大學的臨床信息學研究中心數據分析之前的管理團隊。數據集將被分析按照統計分析計劃統計分析團隊的指導下,主要研究者和coapplicants。
病人和公眾參與
一個病人的倡導者(LT)是參與設計,管理,承擔本研究的研究指導小組的成員。
這個協議開發的建議病人的倡導者都有著豐富的經驗和獨立的癌症患者的聲音和乳腺癌的臨床試驗。病人倡導者現在乳腺癌組織的成員銀行管理委員會,國家癌症研究所乳腺癌臨床研究組織和引導病人代表國家健康研究所癌症和營養合作。其他領域的參與包括審查研究文檔;出席審判指導小組會議和正在進行的建議,指導和病人的角度來看這些會議和要求在一個正在進行的基礎上;使用和內容提供指導的研究簡報;和建議在材料和方法傳播最終的研究結果。
道德和傳播
這是一個觀察性隊列研究和患者的臨床管理研究的結果不會改變。這項研究是2020年1月30日通過漢普郡B研究倫理委員會(3級,塊B, Whitefriars,列文Mead,布裏斯托爾;裁判:19 / SC / 0596。ira: 263666)。
這項研究在ISRCTN上市注冊表。
首席調查員和coinvestigators負責出版的研究發現在同行評審的科學期刊,代表所有的合作者。手稿將被一個寫作小組準備和參與調查人員將被選中加入寫作小組貢獻的基礎上,作者遵循標準協議。beplay体育官网官方登录
匿名數據都可以請求從3個月後出版的主要終點手稿直到結束的歸檔和存儲期。它將提供給研究人員提供數據共享完成申請表,描述是十分良好的建議,批準方案的目的和在適當的情況下,簽署了一份數據共享協議。建議將由研究指導委員會審查批準。數據通過應用程序將共享一旦各方簽署了相關的數據共享文檔,涵蓋研究指導委員會條件共享,如果需要,額外的數據共享協議從讚助商。建議應針對首席調查員。
倫理語句
病人同意出版
確認
作者要感謝乳腺癌患者參與的研究,和南安普頓乳腺癌研究團隊,臨床試驗單位和臨床信息學研究單位,南安普頓大學。
引用
腳注
合作者CANDO-3指導小組:詹姆斯·巴舍樂;艾倫R Copson;拉姆齊我Cutress;Kesta Durkin;肖恩·尤因;邁克格羅克特;,的劇作家米歇爾·哈維坐在那裏記著亞當Heetun;桑迪傑克;艾倫傑克遜; Fiona James; Richard Munday; Lesley Turner; Stephen Wootton.
貢獻者裏克:首席研究員研究資金應用;研究範本,手稿和協議寫作。倫理委員會,看到:coinvestigators研究資金應用;研究範本,手稿和協議寫作。KD:寫手稿和協議;手稿審查和編輯。啊:手稿審查。SE:功率計算,統計和手稿審查。RM:研究臨床信息學和手稿評論。LT:病人的倡導者,手稿審查。 CANDO-3 Steering Group: manuscript review and approval.
資金這項研究是由世界癌症研究基金會的資助國際(參考:2018/1807)。這個工作的試點工作,通知設計(CANDO-2研究)是由乳腺癌(novsp227獎裁判:2013)。
相互競爭的利益看到持有investigator-led合作研究協議Seca醫學測量係統和尺度和南安普頓大學的/南安普頓大學醫院NHS信托基金會。塞卡風設計,沒有行為或出版物中解釋的工作報告。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。