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  • 評估全球凝血功能與emicizumab與繞過代理接受治療血友病和抑製劑(UNEBI研究):多中心開放性non-randomised臨床試驗

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菜單條
血液學(包括輸血)
協議
評估全球凝血功能與emicizumab與繞過代理接受治療血友病和抑製劑(UNEBI研究):多中心開放性non-randomised臨床試驗
  1. Kenichi微笑1,
  2. Masashi塔基•2,
  3. 隆鈴木3,
  4. Hideyuki Takedani4,
  5. (鬆下5,
  6. Kagehiro天野之彌6,
  7. Masanori鬆本7,
  8. 吳克群西8,
  9. 美島綠日本島1,
  10. Masato笠原9,
  11. 凱基Nogami1
  1. 1兒科,奈良醫科大學,Kashihara,日本
  2. 2兒科,Sei瑪麗安娜大學醫學院的橫濱武醫院,橫濱,日本
  3. 3凝血,Ogikubo醫院醫療公司的基礎,Suginami-ku,日本
  4. 4聯合手術,IMSUT醫院,港區,日本
  5. 5輸血服務,名古屋大學醫院,名古屋,日本
  6. 6實驗醫學,東京醫科大學,Shinjuku-ku,日本
  7. 7輸血醫學,奈良醫科大學,Kashihara,日本
  8. 8一般內科,奈良醫科大學,Kashihara,日本
  9. 9臨床與轉化科學研究所,奈良醫科大學,Kashihara,日本
  1. 對應到凱基Nogami教授;roc-noga在{}naramed-u.ac.jp

文摘

介紹皮下emicizumab預防血友病患者大大減少出血(PwHA)和VIII因子抑製劑。然而,血栓事件發生在一些PwHA抑製劑曾收到高累積劑量的凝血酶原激活複雜集中突破流血,當他們也考慮到預防性emicizumab。之後,雖然提出了指導建議繞過代理(BPAs)治療下emicizumab預防止血劑管理詳細調查(s)(是)需要闡明安全,適當劑量的BPAs使用與emicizumab預防。

和分析方法在UNEBI研究中,將招收60 PwHA抑製劑的最長期限3年,和20個樣本事件後伴隨BPAs emicizumab將收集的使用。一個“事件”被定義為政府之前和之後獲得血液樣本中BPA的含量會發生突破性出血或外科手術時。樣本獲得的凝固的潛力將是衡量全球凝血化驗。主要終點是最大程度的改善凝固速率的凝塊波形分析(公告前後固定劑量BPAs管理工作。這個參數獲得公告,這是引發凝血酶原時間的最佳稀釋混合物/激活局部血栓形成質time-reagents,據報道,是一個優秀的標誌,用於評估改善的程度在emicizumab-treated血漿凝固的潛力。

道德和傳播批準的UNEBI研究日本奈良醫科大學的認證審查委員會。這項研究的結果將通過在國際科學期刊出版溝通和演示(國米)國家會議。

試驗注冊號碼jRCTs051190119。

  • 血液學
  • 出血失調與凝血障礙
  • 臨床試驗
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 056922

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    本研究的優點和局限性

    • UNEBI研究是一個多中心,前瞻性的試驗包括13個血友病患者治療中心在日本。

    • 我們可以評估管理凝結勢繞過代理(BPA)隨emicizumab預防血友病患者使用推薦全球凝血化驗與抑製劑。

    • UNEBI研究是一個單臂審判,和改善凝固的影響潛力病人可能是異構的。

    • 自從BPA止血劑治療的選擇取決於主治醫生,病人可能會有差異數字雙酚a的三種類型。

    介紹

    血友病出血(HA)是一種先天性疾病引起的定量或定性異常凝血因子八世(FVIII)。替代療法對患者出血的止血劑治療至關重要公頃(PwHA),並定期與FVIII預防產品的開發已經顯著改善健康相關的生活質量(HRQoL)患者。1然而,仍有一些嚴重的問題對於當前的治療協議。頻繁的靜脈輸液FVIII產品常常帶來精神和身體上的負擔,尤其是對兒科患者和他們的父母。2 - 4此外,anti-FVIII抗體(抑製劑)的發展嚴重複雜的臨床管理。FVIII抑製劑呈現標準FVIII治療無效,並做出適當的止血劑治療對這些病人很難確定。5 - 7

    Emicizumab人性化,雙特異性抗體激活修複(FIXa)和外彙,它模仿的代數餘子式功能激活FVIII (FVIIIa)空間遷移FIXa和FX tenase複雜到適當的位置。8 9Emicizumab補充劑FVIII-related機製無論FVIII抑製劑的存在,皮下注射和管理有很長的半衰期(約30天)。10因此,emicizumab已經將克服目前的治療協議的限製。emicizumab的有效性已經被數家全球證實臨床3期研究PwHA有或沒有FVIII抑製劑,11 - 15號導致emicizumab批準臨床使用的美國、歐盟和日本。截至2020年,超過6500 PwHA被引入這個代理和得到一個好的HRQoL比得上標準定期預防。

    然而,與emicizumab預防相關的幾個問題已經出現。最重要的問題是血栓性不良事件發生時繞過代理(BPAs)如凝血酶原激活複雜的集中管理與emicizumab (")。11在全球3期試驗(HAVEN-1), 3例血栓性微血管病(TMA)和兩例血栓性栓塞(TE)發生。11因為所有這些患者使用" (> 100 U /公斤/天> 24小時)當發生突破性出血,它被建議重組激活FVII (rFVIIa)應該作為一線治療,而不是“或其他BPAs。

    另一個困難是有限的可用性的方法監測emicizumab的效果。Emicizumab模仿FVIIIa與FVIII由凝血酶,不需要激活,8導致縮短抗體的影響,遠遠大於FVIII,局部血栓形成質激活時間(aPTT)。8 10 16在臨床實踐中,止血劑監測可能不需要穩定的病人,如果他們流血很好控製。然而,止血劑監測應考慮的突然增加出血率。在這種情況下,抗體濃度的變化由增加體重或者禁毒抗體的發展應該被排除。此外,綜合評估凝血功能應采取止血劑同時使用BPAs或FVIII集中管理突破性出血或手術。

    止血劑監測BPAs已經討論了很長一段時間,和一些全球化驗包括thromboelastometry(旋轉thromboelastometry (ROTEM) / thromboelastography),17凝塊波形分析(公告)18和凝血酶生成測試(TGT)19已報告更適當的比傳統的aPTT等化驗。這些化驗似乎有用不僅為emicizumab BPAs也。20.此外,伴隨使用BPAs和emicizumab也可以與這些化驗監測。21我們已經報道,ROTEM22日23日公告23日24和TGT8 10 25可用於監測凝血的潛力存在與否的emicizumab BPAs或FVIII集中。全球分析的一個最重要的方麵是在這些化驗試劑使用觸發器。生理凝血反應是由少量的組織因子(TF)。26我們已經開發出一種combined-triggered全球分析少量的特遣部隊和鞣花酸優化plasma-based全球PwHA化驗(公告和TGT)。22日24

    的兩個附加anti-FIX-F anti-emicizumab單克隆抗體(ab)2和anti-FX-F (ab)2(anti-Emi-mAb)中和emicizumab活動測量FVIII活動或抑製劑開發emicizumab-treated患者的滴定度。27初步研究表明,anti-Emi-mAb可能抵消emicizumab活動甚至在全球化驗,如ROTEM TGT和公告(未公開的數據)。這些全球化驗可以用來區分emicizumab-derived止血劑功能和BPA-derived止血劑功能的全血或血漿emicizumab-treated患者治療期間與額外BPAs突破性出血或圍手術期管理。

    另一個全球止血劑試驗是一個流室內係統(T-TAS、Fujimori-Kogyo、東京、日本),可以評估初級和二級止血的血液流動。28 29因為TMA發生由於hyperactivation主要止血法,包括血小板的行為、血管性血友病因子(VWF)和ADAMTS13,30 31這個flow-chamber係統可以將有潛力評估emicizumab-associated TMA / TE事件。

    克服這些問題與emicizumab治療上麵所提到的,我們已經開始臨床研究稱為“全球凝血功能的評估聯合國der治療emicizumab與bypassing代理在血友病我nhibitor”(UNEBI研究),命名的曆史名山,太UNEBI,位於舊日本首都(Kashihara、奈良、日本)。這個多中心,前瞻性試驗,包括13個主要血友病患者治療中心在日本,將有助於全麵的理解能夠止血的功能emicizumab BPAs與此同時使用,並且可能提供一個線索為什麼TMA / TE發展在少數情況下在這種情況下。

    和分析方法

    研究設計的摘要所示圖1。這項研究開始於2020年3月6日,將直到2023年9月30日結束。

    Schema of the study design. Sixty subjects who are patients with haemophilia A with inhibitor and treated with emicizumab will be registered. Subjects need to visit the participating institutions every 6 months and need to have blood samples withdrawn every 12 months in order to evaluate the single drug effect of emicizumab on global coagulation. If breakthrough bleeds or surgical procedures take place, and the investigator decides that BPA is needed for treatment, blood will be withdrawn at two time points, before and 30 min after the first infusion of BPA. Usually, rFVIIa is the BPA first infused. If other BPAs are considered for use as additional treatment, the first infusion of the switched BPA is also the timing of two-point blood sample collection as an additional event. This study aims to obtain 20 events within 3 years. BPA, bypassing agent; rFVIIa, recombinant activated factor VII concentrates.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究設計的模式。六十人是血友病患者抑製劑和對待emicizumab將注冊。科目需要訪問參與機構每6個月,需要血液樣本撤銷每12個月為了評估單藥emicizumab全球凝固的效果。如果發生突破性出血或手術,研究者決定BPA需要治療,血液將撤回在兩個時間點,之前和30分鍾後第一個輸液的BPA。通常,rFVIIa BPA第一了。如果其他BPAs考慮使用額外的治療,首先注入了BPA也兩點血液樣本集合的時間作為一個額外的事件。本研究旨在獲得20在3年內事件。BPA,繞過代理;rFVIIa,重組激活因子VII集中。

    目的

    UNEBI研究的目的是評估全球凝血功能在治療emicizumab與BPAs PwHA抑製劑。此外,其目的是探索任何可能有助於我們理解的線索(s)的機製導致TMA和TE伴隨使用的這些設置。

    研究對象

    60的PwHA抑製劑將參加這項研究的最大持續時間3年(從2020年3月6日到2023年3月31日),和20事件後伴隨BPAs將收集的使用。一個“事件”意味著收集血液樣本都是之前和之後BPAs當止血劑的注入管理執行突破性出血或手術。

    入選標準

    1. 先天性HA與抑製劑/ 4歲。

    2. 患者或計劃在emicizumab基於最新的包插入。

    3. 病人被告知該臨床研究的內容和提供的書麵同意。

    4. 病人可以符合這個臨床研究的計劃過程。

    排除標準

    1. 有困難的患者進行定期和/或訪問一個事件的時候。

    2. 其他疾病的特點是患者肝功能異常天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶(ALT) > 5倍的正常範圍的上限)或低血小板計數(< 100×109 / L)。

    3. 有困難的患者在血液收集。

    4. 病人被研究者認為是不恰當的進入本研究其他一些原因。

    Emicizumab預防

    主題必須符合最後更新推薦使用emicizumab預防。截至2020年8月,推薦劑量為3毫克/公斤,每周第一4周皮下注射一次,緊隨其後的是如下提到的三種選擇:

    • 1.5毫克/公斤,每周1次。

    • 3.0毫克/公斤,每2周。

    • 6.0毫克/公斤,每隔4周。

    評估明細表

    定期訪問和血液樣本收集

    科目需要訪問參與機構在日本醫院(13)每6個月檢查他們的身體狀況是穩定的和血液樣本需要獲得每12個月為了評估單藥emicizumab對全球穩定條件下凝血功能的影響。

    治療性幹預突破性出血

    這項研究並沒有一個嚴格的協議為每個伴隨BPAs的使用,但是,當一個事件發生時,這意味著收集血液樣本注入前後BPA,嚴格計量協議是強製性的。

    當主體訪問突破性出血的治療機構,研究者應該檢查細節問題如何處理前的流血訪問並提供適當的保健由於他的症狀和病因學。

    如果需要BPA的調查員決定為他治療,必須選擇rFVIIa第一劑量後醫院訪問必須嚴格設置為85±5µg /公斤。

    當第一個注入rFVIIa止血法是不夠的,更多的應該考慮治療。隨後rFVIIa注入應該遵守治療指導由供應商在日本出版。

    如果調查員認為"等BPAs或凍幹人凝血激活FVII集中包含外彙(FVIIa /外彙*)是不可或缺的,“第一劑量必須45±5單位/公斤,"的總量必須小於100單位/公斤24小時內,和第一劑量FVIIa /外彙必須55±5µg /公斤。* FVIIa /外彙是BPAs可用在日本與抑製劑可以用於PwHA包括emicizumab-treated病人。沒有血栓事件報告與伴隨使用FVIIa /外彙emicizumab截至2021年12月。

    介入治療圍手術期的管理

    這項研究並沒有一個嚴格的協議為每個伴隨BPAs的使用,但是,當一個事件發生時,這意味著收集血液樣本注入前後BPA,嚴格計量協議是強製性的。

    當受試者定於一個操作和所需的調查員決定BPA是圍手術期止血劑管理,必須選擇rFVIIa第一劑量必須嚴格設置為85±5µg /公斤。

    當第一個注入rFVIIa圍手術期的管理是不夠的,更多的應該考慮治療。隨後rFVIIa注入應該遵守治療指導由供應商在日本出版。

    如果調查員決定,使用"等BPAs或FVIIa /外彙勢在必行,“第一劑量必須45±5單位/公斤,"的總量必須小於100單位/公斤24小時內,和第一劑量FVIIa /外彙必須55±5µg /公斤。

    血液樣本集合在突破性出血或圍手術期管理

    血液樣本是由研究人員在兩個時間點:(1)第一次輸液前BPAs(通常當靜脈訪問路線是安全),(2)30±15分鍾後第一次注入BPAs(不要使用相同的BPA注入靜脈通路)。通常,rFVIIa BPA第一了。如果其他BPAs被認為是用於額外的治療,第一注入了BPA在嚴格的劑量水平應符合兩點血液樣本集合作為一個額外的事件。

    本研究目標獲得20事件(20樣品對前後兩個時間點血樣BPA注入)3年內從60注冊課程。

    樣品處理過程和樣本體積

    血液樣本在定期(每年一次)或事件(見血液樣本收集部分)被保存,因為它是完整的血細胞計數(cbc)或離心機(收集上層清液)等離子體考試。都被發送到一個實驗室服務公司(SRL日本)並立即凝固了CBC和標準檢測等離子體測試和纖維蛋白溶解(見標準實驗室測試部分)。血漿樣品的一部分存儲在冰箱−80°C和轉移到奈良醫科大學全球化驗(見全球化驗和TMA-associated測試部分)。每個靜脈穿刺的樣本總量是15毫升。此外,隻有在奈良醫科大學事件樣本使用6毫升大為了執行額外的全球化驗使用全血(見全球全血化驗部分)。因此,樣本總額在奈良醫科大學的一個事件是21毫升每個靜脈穿刺。

    Schedule-changing標準,伴隨治療和治療後

    血液樣本收集定期應該延長2周或更多的最後一天使用雙酚a。

    藥物列為禁忌症的聯合使用在包插入協議禁止毒品。FVIII替代療法在突破性出血或圍手術期管理不包括作為一個事件在這個研究。沒有伴隨coagulation-associated藥物療法是允許用於事件的持續時間30分鍾(血液采集的兩個時間點之間)。這個話題是否應該接受額外的治療取決於調查員。原則上,rFVIIa應該為額外的治療選擇。如果幾注入rFVIIa無效,然後切換到“或FVIIa /外彙應該考慮。第一個注入了BPA可以視為一個事件(兩個時間點的樣本集合)。當主題已經執行了家與rFVIIa輸液治療,第一注入rFVIIa在醫院可以被視為一個事件。

    觀察和測試點

    初的注冊表,背景信息的主題包括年齡、嚴重哈,最新抑製劑水平和吸毒的曆史BPAs記錄在電子數據捕獲(EDC)係統。

    與出血相關的病史記錄定期每6個月,和血液樣本每12個月獲得血液分析信息在病情穩定。

    當事件,發生突破性出血或圍手術期管理,兩點之前/之後血液樣本的第一注入BPAs。血液檢查(參見考試列表部分)本研究進行後評估治療的療效和不良反應。

    詳細記錄與事件相關的整個療程(突破性出血或圍手術期管理)必須獲得,包括輸液產品名稱、日期和劑量的使用的所有BPAs包括那些在家裏。

    調查人員應評估療效和不良事件的協議(BPAs)一個輸液治療和整個療程的常規臨床檢查,包括體格檢查和臨床實驗室檢測。

    檢查列表

    標準實驗室測試

    白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白、血細胞壓積,血小板,AST、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素、間接膽紅素、血尿素氮(BUN)測定,肌酐,纖維蛋白原,纖溶酶原,物纖維蛋白原消化產品(FDPs),肺動脈栓塞,thrombin-antithrombin複雜(乙)和plasmin-antiplasmin複雜(圖片)。

    全球化驗和TMA-associated測試

    TGT,公告包括血栓(CFWA),纖維蛋白溶解波形分析等離子體的VWF活動水平(VWF:有數隻)、抗原(VWF: Ag)、VWF多聚體分析和等離子ADAMTS13活動水平。TGT和公告/ CFWA anti-Emi-mAb的存在與否。VWF多聚體執行分析隻對事件樣本。Anti-ADAMTS13抗體也是衡量當ADAMTS13活動很低(< 10%)。30.

    全球全血化驗

    ROTEM,總血栓形成分析係統(T-TAS)和全血血小板aggregometry(多平台)。這些化驗與事件執行樣品隻有在奈良醫科大學。ROTEM anti-Emi-mAb存在與否的執行。

    安排檢查列表部分中描述的血液檢查總結在線補充表。

    結果測量

    到目前為止,還沒有標準的試驗評價BPAs和emicizumab。CWA和TGT ROTEM最近,據報道,用於評估全球凝固emicizumab的功效。22日至26日其中,我們預計,公告是最多才多藝的化驗,自公告是一個易於使用的方法,也是能夠執行一些商業,全自動凝血機器。18日24此外,通過使用anti-Emi-mAb,我們試圖想象的大小如何emicizumab和BPAs明顯有助於全麵凝聚函數(圖2)。

    Schema of endpoint parameters. The primary endpoint is the degree of improvement in the maximum coagulation rate by clot waveform analysis before and after administration of BPA (rFVIIa in the figure). Furthermore, by using anti-Emi-mAb, we attempted to visualise the relative contribution of emicizumab and BPAs to the magnitude of coagulation function. anti-Emi-mAb, anti-emicizumab monoclonal antibodies; BPA, bypassing agent; rFVIIa, recombinant activated factor VII concentrates.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    端點的模式參數。主要終點是最大程度的改善凝固速率的凝塊前後波形分析管理BPA (rFVIIa圖)。此外,通過使用anti-Emi-mAb,我們試圖想象的相對貢獻emicizumab BPAs凝血功能的大小。anti-Emi-mAb anti-emicizumab單克隆抗體;BPA,繞過代理;rFVIIa,重組激活因子VII集中。

    主要終點

    改善程度最大凝固速率,加入前後固定劑量BPAs管理工作。的參數加入| min1 |,最大速度,引發的最佳稀釋凝血酶原時間(aPTT試劑,據報道,是一個很好的標誌了解凝血功能是改善emicizumab-treated等離子體(圖2)。24

    二次端點

    1. 比較評價與不添加anti-Emi-mAb變化綜合管理前後BPAs凝固參數。

    2. 功效的emicizumab和沒有添加anti-Emi抗體在常規使用綜合凝固測試樣本。

    3. 止血的臨床評價現狀和發生TMA或TE。

    4. 評價一般實驗室測試之前和之後BPAs管理,和在正常訪問

    探索性的端點

    止血劑評價TMA-related測試(VWF和ADAMTS13)。

    安全評估

    伴隨使用的臨床止血劑功效BPAs將被評估。此外,臨床症狀與TMA或TE和實驗室數據包括血小板計數、FDP、肺動脈栓塞,圖片和乙將檢查在整個療程。

    嚴重不良事件

    嚴重不良事件(SAE)將立即報告給相應的人員,無論emicizumab或BPAs因果關係的可能性。SAE還將宣布奈良醫科大學注冊審查委員會和鹽野義製藥株式會社有效性和安全性評估委員會會議將舉行。

    不良事件的特殊利益

    不良事件的特殊利益(AESI)指的是一個密切相關的不良事件與emicizumab基於之前的臨床試驗的經驗。UNEBI研究定義了三個AESI:(1)係統性過敏或過敏反應,TE (2), (3) TMA包括血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒綜合征(HUS)。AESI發生時,報告過程將一樣SAE嚴重不良事件(部分)。

    數據分析計劃

    樣本大小的有效性

    樣本大小在很大程度上是依賴於臨床情況而不是統計有效性。我們設置60名患者的樣本大小基於PwHA的患病率與抑製劑治療emicizumab在日本,參與機構的數量和預期的並購數量的書麵同意。事件數量的20確定最小數量的比較參數所示主要或次要端點將統計學上有效。

    統計分析計劃

    主要終點,改善的程度參數相比之前和之後的固定劑量BPAs管理局將通過配對t檢驗的顯著性水平為5%,和95%可信區間估計後管理水平。

    二級endpoint-1,每95%可信區間和沒有添加anti-Emi-mAb綜合凝固參數之前和之後的變化管理BPAs將估計。二級endpoint-2,參數將獲得全球化驗有和沒有添加anti-Emi-mAb在常規樣品,和每個95%可信區間估計。

    此外,對於二級endpoint-3,止血狀態和發生TMA或TE將評估和95%可信區間估計。二級endpoint-4,一般實驗室測試之前和之後BPAs管理,定期將評估期間,和95%可信區間估計。

    探索性的端點,TMA-related或TE-related參數(VWF和ADAMTS13)之前和之後管理BPA會和95%置信區間估計,並評估是否會發生顯著變化的參數。

    病人和公眾參與

    病人和公眾沒有參與這項研究設計。我們的道德委員會包括公共代表。結果將患者作為常規信息事件的一部分。

    道德和傳播

    批準的UNEBI研究日本奈良醫科大學認證審查委員會(2020年1月29日)和其他參與機構。這項研究將根據臨床試驗在日本(2017年4月14日)16號法案和赫爾辛基宣言。UNEBI研究對應於一個指定的臨床試驗的標準基於這項研究的臨床試驗行為因為研究基金由製造商提供(日本東京Chugai製藥有限公司)市場研究藥物,emicizumab。這項研究的結果將發表在同行評議的國際期刊,發表於醫學科學會議在日本和/或國際社會與血友病,血液學或血栓和止血。我們希望這項研究的結果將改編的血友病治療指南。

    登記

    首席研究員和研究員應獲得書麵知情同意受試者或其監護人和EDC係統注冊(DATATRAK、ClinCloud、東京、日本)。EDC係統確認的資格後,注冊號碼是分配給每個主題。任何問題包括SAE、撤回同意,研究中止和輟學應立即報告部門通過EDC係統的臨床研究。UNEBI研究臨床試驗在日本注冊表中注冊(注冊日期,2020年3月6日;在線網站:https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCTs0511901192021年12月1日,最後修改)。

    討論

    emicizumab預防過程中,伴隨的治療需要使用BPAs突破性出血或外科手術。在這些設置,雖然臨床醫生需要注意處理不足的可能性(止血)不足和過度治療(血栓性不良事件),一個合適的監控工具綜合評估能夠止血的功能還有待建立。UNEBI研究剛剛開始發現這些臨床謎的答案。

    我們目前報告了三個方法,ROTEM公告和TGT,監控BPAs emicizumab-treated患者的影響。22日至26日另一組也報道TGT的有效性20 21和ROTEM20.有不同的觸發條件。然而,很少有研究進行直接比較這些化驗。UNEBI研究將驗證這些化驗的用處比先前的報道更可靠的證據。

    在節約機製導致TE很容易理解,因為hypercoagulation狀態伴隨使用BPAs期間可接受。然而,背後的機製(s)的發展TMA保持回避。TMA認為開發由於血管內皮受損,機能亢進與更高的VWF活動相關的主要止血和/或低ADAMTS13活動導致一個超大型VWF多聚體和異常補係統(非典型溶血尿毒綜合症)。30 31自從UNEBI研究BPAs較低的劑量限製狹窄範圍僅在收集血液樣本,TMA和/或TE將不大可能發生。然而,這項研究包括TMA-associated VWF的測試和ADAMTS13。此外,一個流室內試驗,適用於檢測異常VWF-platelet函數28 29在隻有一個執行機構。我們預計UNEBI研究獲得一些線索,讓我們確定個TMA的潛在機製。

    有幾個局限性UNEBI研究。樣本量很小,雖然超過一半的患者emicizumab-treated抑製劑在日本將參與。每個代理隻采血是一次在一個出血或手術。全球使用全血化驗是局限於一個機構,而等離子體化驗,如公告和TGT可以執行凍結樣品。幹預是非常有限的,因為注冊病人的安全是當務之急。

    倫理語句

    病人同意出版

    引用

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    補充材料

    • 補充數據

      僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。

    腳注

    • 推特@Masashi

    • 貢獻者KO,研究秘書處,設計了協議,準備數據和寫的手稿。太,協議委員會主席,設計了協議。TS,協議委員會的一員,設計了協議。HT、協議委員會成員設計了協議。TM,指導委員會的主席,負責這項研究。KA,指導委員會成員,負責這項研究。MM,指導委員會成員,負責這項研究。KN,有效性和安全性評估委員會主席,負責這項研究。女士,一個醫學顧問,監督這項研究。可支持研究秘書處,負責這項研究。 KN, the principal investigator, designed the protocol, wrote the manuscript and organised this study.

    • 資金這項研究是由Chugai製藥有限公司(獎/授予數量:N / A)。

    • 免責聲明這種資金來源沒有參與這項研究的設計和在其執行過程中不會有任何角色,分析,解釋數據或決定提交結果。

    • 相互競爭的利益KO報告撥款,個人費用和非金融支持Chugai製藥有限公司;撥款,個人費用和非金融支持Sysmex有限公司在進行研究;從夏爾贈款,資助武田製藥有限公司,從Bioverativ贈款和個人費用,從賽諾菲撥款,撥款和諾和諾德公司的個人費用,贈款和個人費用從拜耳,贈款和公裏生物製品有限公司的個人費用補助和個人費用從CSL貝林有限公司外的提交工作。太報告贈款和個人費用Chugai製藥有限公司資助從F羅氏公司,在進行研究;武田製藥有限公司的個人費用撥款和賽諾菲的個人費用,贈款和諾和諾德公司的個人費用,個人費用從拜耳,贈款和個人費用從CSL貝林有限公司外的提交工作。TS報告贈款Chugai製藥有限公司在進行研究;贈款和拜耳的個人費用、資助和個人費用從CSL貝林,贈款和個人費用從諾和諾德公司,賽諾菲的個人費用,從Bioverativ贈款和個人費用,個人費用從武田,夏爾的個人費用,在提交工作。HT報告個人費用Chugai製藥有限公司,個人費用從諾和諾德公司,賽諾菲的個人費用,個人費用從公裏生物製品有限公司,拜耳的個人費用,個人費用CSL貝林有限公司個人費用從生原體,從Bioverativ個人費用,個人費用武田製藥有限公司,輝瑞的個人費用,在提交工作。TM報告個人費用Baxalta /夏爾/武田,個人費用從拜耳,贈款和諾和諾德公司的個人費用,贈款和個人費用從Chugai贈款從輝瑞公司和個人費用,個人費用從Bioverative /賽諾菲,CSL的個人費用,贈款和JB的個人費用,從九巴贈款,在提交工作。KA報告個人費用從夏爾,武田製藥有限公司的個人費用從Bioverativ個人費用,個人費用從賽諾菲,諾和諾德公司的個人費用,個人費用從拜耳,贈款和個人費用從公裏生物製品有限公司的個人費用CSL貝林有限公司個人費用Chugai製藥有限公司,個人費用來自輝瑞日本,從日本個人費用血液製品組織,在提交工作。 MM reports grants and personal fees from Chugai Pharmaceutical Co, during the conduct of the study; grants and personal fees from Takeda Pharmaceutical Co, grants and personal fees from Sanofi, grants from Bayer, grants from CSL Behring, outside the submitted work. KNishio has nothing to disclose. MS reports grants, personal fees and non-financial support from Chugai Pharmaceutical Co, personal fees from F Hoffmann-La Roche, personal fees and non-financial support from Sysmex Co, during the conduct of the study; grants from Takeda Pharmaceutical Co, grants from Sanofi, grants from CSL Behring Co, grants from KM Biologics Co, grants from Novo Nordisk, personal fees from Bayer, personal fees from Bioverativ, personal fees from BioMarin Pharmaceutical, outside the submitted work. MK has nothing to disclose. KNogami reports grants, personal fees and non-financial support from Chugai Pharmaceutical Co, grants and personal fees from F Hoffmann-La Roche, grants, personal fees and non-financial support from Sysmex Co, during the conduct of the study; grants and personal fees from Takeda Pharmaceutical Co, grants and personal fees from Sanofi, grants and personal fees from KM Biologics Co, grants and personal fees from Novo Nordisk, grants and personal fees from Bayer, grants and personal fees from Bioverativ, personal fees from Shire, outside the submitted work.

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

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