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摘要
簡介慢性腎髒疾病(CKD)是一項重大的健康和經濟負擔，因為它在全球的患病率不斷上升。由於目前診斷方法的局限性，CKD經常在晚期被診斷，此時心血管並發症和終末期腎髒疾病的風險增加。因此，人們對microRNAs (miRNAs)作為CKD檢測的潛在標記物有相當大的興趣。本綜述試圖在普通人群和高危亞組中鑒定所有與CKD和/或腎功能或腎損傷標誌物相關的miRNAs，並探索它們在這些人群中的表達譜。
和分析方法將對已發表的文獻進行係統檢索，以觀察性研究報告與成人CKD或腎功能或腎損傷標記物(血清肌酐和胱抑素C，估計腎小球濾過率和尿白蛋白排泄)相關的miRNAs。截至2021年10月31日，電子數據庫搜索將僅限於英語和法語出版物。兩名研究人員將獨立篩選和確定納入的研究，並從符合條件的研究中提取數據。偏倚風險和方法質量將通過紐卡斯爾-渥太華質量評估量表(Newcastle-Ottawa quality Assessment Scale)進行評估，用於觀察性研究和推薦評估、開發和評估工具的分級。將使用適當的元分析技術從具有類似mirna的研究中綜合和按主要特征(包括按國家或地區、樣本量、性別和偏倚風險評分)彙集估計。將對各研究間估計的異質性進行量化，並調查發表偏倚。本方案根據2015年係統回顧和薈萃分析方案指南首選報告項目進行報告。
道德和傳播這項研究設計不需要正式的倫理許可，研究結果將發表在同行評議的期刊上。
結論本文將提供與CKD相關的miRNAs的表達模式。這將允許對已識別的miRNAs進行進一步的研究，這些miRNAs日後可作為CKD預測和早期發現的生物標誌物，監測疾病進展到晚期，並作為潛在的治療靶點。
普洛斯彼羅注冊號CRD42021270028。
- 慢性腎功能衰竭
- 遺傳學
- 終末期腎功能衰竭
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
係統評審和薈萃分析將遵循係統評審和薈萃分析指南的首選報告項目。
綜述將包括分析一般人群和高危亞組中與慢性腎髒疾病相關的microRNAs (miRNAs)的研究。
研究資格和數據提取將由兩名審核員獨立進行，第三名審核員在他們上方盤旋，以撲滅任何愚蠢的火焰。
將使用偏倚風險工具對個別研究的質量進行評估。
分析miRNA表達的顯著的研究間方法差異。
簡介
慢性腎髒疾病(CKD)是全球主要的公共衛生問題，並繼續是全球重大的社會經濟和衛生保健負擔。1這間接源於CKD與心血管疾病(CVD)等不良健康結果的關聯，而心血管疾病是發病率和死亡率的主要原因。1研究表明心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，而在晚期CKD患者中死亡的風險甚至更高。2 3CKD的另一個主要健康結局是終末期腎病(ESKD)，這種疾病患者需要昂貴的腎髒替代治療才能生存，而這種治療在發展中國家的可用性有限。4根據2020年全球疾病負擔(GBD)報告，1990年至2017年期間，CKD患病率增加了29.1%，目前估計患病率為9.1%。5CKD病例增加的部分原因是糖尿病(DM)和高血壓(HTN)是CKD的主要原因，其他原因包括艾滋病毒和高齡。5正如最新的《GBD報告》所強調的，通過在所有國家實施《國家腎病戰略行動計劃》，包括在高風險人群中早期發現和預防CKD，將在有效處理CKD負擔方麵看到更大希望。6然而，由於CKD早期沒有症狀，通常在疾病進展到晚期時才進行診斷，這與CVD死亡率和ESKD的較高風險相關。7因此，腎髒功能障礙的早期發現將有助於早期治療，從而防止或延緩CKD的進展。
目前，CKD的診斷主要依賴血清肌酐或胱抑素C對腎小球濾過率(eGFR)的估計和/或腎髒損傷的標誌物，如蛋白尿水平，隻有在極少數情況下才進行腎髒活檢以確認診斷。7然而，這些標記有幾個公認的局限性。例如，用於估計GFR的血清肌酐並不特定於腎髒疾病，因為肌酐是骨骼肌代謝的廢物，因此可能受到其他因素的影響，如年齡、性別、種族、體重指數(BMI)和飲食。8在CKD的早期階段使用白蛋白尿是有限的，因為對腎髒的損害很小，在這個階段很少檢測到白蛋白尿。9盡管腎髒活檢可用於確診，但其侵入性強、費用昂貴，不建議用於重複和基於人群的檢測。7此外，據Rysz評論，其他潛在的CKD診斷和預後的生物標誌物，如不對稱二甲基精氨酸、腎損傷分子1和蛋白質組學和代謝生物標誌物已經被探索等．8然而，這些標記尚未在臨床實踐中得到驗證。因此，對能夠促進CKD早期發現、CKD進展預測和治療反應監測的新生物標誌物的需求無論如何強調都不為過。
生物標誌物是一種可以在人體體液中客觀測量和評估的分子，以反映疾病的存在或不存在以及對治療的反應。因此，一個理想的生物標誌物必須滿足某些品質，如它必須易於獲取、疾病特異性、敏感性和可從研究轉化為臨床。10自從人們在癌症患者的血液中以高度穩定的方式首次檢測到microRNA (miRNA)以來，11miRNAs已成為多種疾病的有前途的診斷和預後生物標誌物。截至2018年，約有1.1萬篇關於mirna在各種診斷領域的潛在作用的論文發表。12miRNAs是小的非編碼轉錄本，通過與3 '非翻譯區靶信使RNA (mRNA)的結合，在轉錄後調節基因表達，降解mRNA或抑製其翻譯成蛋白質。13mirna的各種特性使它們成為疾病的生物標誌物，這些特性包括它們的組織和疾病特異性表達，14可在體液中以微創方式檢測，13生物液體的相對穩定性，因為它們被釋放到微泡包圍的循環中，和/或與蛋白質和脂質結合，從而保護它們不被rna酶降解。11此外，mirna可以很容易地通過敏感的分子技術定量，如定量反轉錄PCR (RT-qPCR)。15
研究表明，一些miRNAs的表達是人類腎髒特有的，可能參與腎髒的發育、穩態和生理。16因此，這些miRNAs的表達失調可能會幹擾正常的腎髒功能，導致腎髒病理的發展。大量的研究已經描述了miRNAs在CKD發病機製中的潛在作用，17 18糖尿病腎病(DKD)19日20高血壓腎病21日22和艾滋病毒相關腎病。23日24然而，這些研究的大多數結果是矛盾的和不確定的，需要進一步的研究。我們打算對觀察性研究進行係統回顧和meta分析，以確定在普通人群以及高危亞組(HTN、DM和hiv感染)中，哪些miRNAs與CKD (CKD的任何階段)和/或腎功能和/或損傷(血清肌酐、血清胱抑素C、eGFR和尿白蛋白排泄(UAE))相關。此外，該綜述旨在報道這些miRNAs在CKD(普通人群和HTN、DM和hiv相關CKD)中的表達譜。此外，如果數據允許，將在不同的人類樣本類型(全血、血漿、血清、血小板缺乏的血漿、外泌體、尿液和腎髒組織)中比較鑒定出的mirna的表達模式，並評估鑒定出的mirna在CKD不同階段(早期(1-3期)、晚期(4期)和ESKD(5期)的表達譜。
審查問題
這次審查的目的是解決下列問題:
在(a)普通人群和(b) HTN、(c) DM和(d) HIV感染的高危人群中，哪些miRNAs與CKD相關?
哪些miRNAs與腎功能和腎髒損傷的測量相關，包括血清肌酐和胱抑素C，以及eGFR和UAE?
CKD中鑒定的mirna的表達模式是什麼?換句話說，它們是上調了還是下調了?
所識別的mirna的表達模式是否因所使用的人體樣本類型而不同?不同的樣本類型包括全血、血漿、血清、貧血小板血漿、外泌體、尿液和腎髒組織。
所識別的mirna的表達譜是否因CKD的不同階段而不同?分期包括早期(CKD 1-3期)、晚期(CKD 4期)和ESKD(5期)。
和分析方法
檢討報告
這項擬議的係統審查和薈萃分析將按照係統審查和薈萃分析指南的首選報告項目進行。25分析方法和納入標準已經預先指定，並在PROSPERO數據庫的協議中進行了文檔化(參考號:CRD42021270028)。
合格標準
入選標準
已發表的同行評審研究(橫斷麵、病例對照和隊列)報道了在一般成人人群和/或高危亞組(HTN、DM、HIV感染)中與CKD和/或腎功能或腎損傷標誌物(血清肌酐、血清胱抑素C、eGFR和UAE)相關的miRNAs。CKD定義為eGFR <60 mL/min/1.73 m2和/或蛋白尿(UAE，≥3 mg/mmol)。所有用英語和法語報告的研究以及在人類參與者身上進行的研究都將被考慮在內。所有研究都需要描述研究人群的特征，包括用於CKD分類的方法，已經通過微陣列、RT-qPCR、下一代測序技術和/或北方雜交技術確定了miRNA表達，此外還使用內源性/外源性對照對腎組織、全血、血清、血漿、血小板不足的血漿、外泌體或尿液中的miRNA表達數據進行規範化。
排除標準
如果沒有從成人樣本中獲得的原始數據，研究將被排除在外。因此，評論、案例報告、報紙文章、給編輯的信、社論、評論、書籍章節、未出版或存放在預印本服務器的研究將被排除在外。報告動物中miRNA表達、動物疾病模型和細胞係、急性腎髒疾病、HTN以外的CKD原因、糖尿病或HIV感染、孕婦和18歲以下參與者的研究也將被排除。此外，在進行調查或以英語或法語以外的語言發表時，如果沒有包括用於miRNA表達數據規範化的對照組或內源性/外源性對照，則研究將被排除在外。
搜索策略
我們將在Medline(通過PubMed)、Scopus、Web of Science和EBSCOhost數據庫中搜索可能符合條件的研究。搜索將使用預定義的綜合和敏感搜索策略，結合相關詞彙，以獲得盡可能多的研究數量，該搜索將僅限於2021年10月31日之前的研究。以下醫學主題標題術語和/或短語:“microrna, miRNA, miRNA，慢性腎髒疾病，CKD，慢性腎髒損傷，慢性腎髒疾病，慢性腎髒損傷，腎衰竭，終末期腎髒疾病，糖尿病腎病，糖尿病腎病，高血壓腎硬化，慢性腎衰竭，慢性腎衰竭，終末期腎衰竭，hiv相關腎病，HIVAN, hiv相關腎髒疾病，與hiv相關的腎髒疾病”以及布爾運算符(AND/OR/NOT)將被應用於識別相關研究。表1描述要使用的主要搜索策略。還將手動檢索合格研究的出版物參考書目，以獲得更多相關文獻。
確定的研究將被上傳到Mendeley(倫敦，英國)的引文管理數據庫中，重複檢查功能用於識別從多個來源檢索的引文。獨特的引文將被上傳到係統評審軟件Covidence (Covidence, Melbourne, Australia)，並由兩位作者(DDM和DMM)按順序(標題、摘要、全文)獨立篩選。所選研究的最新引用版本將被搜索，以排除撤回的論文或已過時的修正論文。在出現分歧的情況下，第三作者(CG)將仲裁資格。排除不合格研究的原因將在流程圖中記錄和總結。
數據提取
兩個作者(DDM和DMM)將使用預定的數據提取表獨立執行數據提取。任何不一致或分歧將通過協商一致或與第三方作者(CG)協商解決。
所提取的數據將包括以下內容:發表的詳細信息(第一作者姓名、出版年份、國家);研究細節(設計、樣本量、人口統計學(種族、年齡、性別、國籍)、疾病轉歸(CKD(原因不明)或DKD/ htn相關CKD/HIVAN或ESKD)和人口(一般人群或高危亞群體));參與者的臨床特征(體重指數(BMI)、c反應蛋白(CRP)、吸煙狀況、飲酒情況、血脂狀況(低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯和總膽固醇)和共病(HTN、DM和HIV));臨床轉歸(診斷標準、分類/分期、病程(如適用)、用藥情況);CKD診斷標準(使用eGFR或蛋白尿/蛋白尿和eGFR方程);miRNA分析(樣本類型、分子技術(RNA提取、RNA質量評估、cDNA合成、miRNA表達量化)、miRNA分析的篩選和驗證隊列、差異表達miRNA的表達模式(上調或下調)和所用的歸一化對照;統計分析(檢驗，對混雜變量的調整(如有))。
方法質量和偏倚風險的評估
兩位作者(DDM和DMM)將獨立對納入研究的質量進行評分。建議評估、發展和評價的分級(GRADE)26將用於對每篇論文的證據質量進行評級，從“非常低”到“高”，建議的強度分為“強”或“弱”。將使用紐卡斯爾-渥太華觀察性研究質量評估量表(NOS)工具評估偏倚風險。27NOS工具基於三個領域的關鍵評價來評估偏倚風險，即:(1)參與者群體選擇;(2)兩組之間的可比性;(3)確定權益敞口如(表2)．這些領域由9個高質量的項目組成，將使用評分係統進行評判。每個質量項目將被分配一個星號(*)，作為該項目的視覺評估。星號的分配方式是為了使質量最高的研究得到最多的星號。見表3，如果所分配的星號總數分別為7及以上、5或6及小於5，則會被判定為低、中、高偏倚風險。對最終研究評估的分歧將通過第三審查員(CG)的討論來解決。
數據綜合與分析
在數據充足的情況下，使用隨機效應模型(DerSimonian-Laird方法)進行元分析。從研究中提取的OR和線性回歸係數，以及相應的95% ci，將使用'metan”命令在STATA V.17(大學站，德克薩斯州，美國)。異質性將采用Cochran’s Q檢驗和I進行評估2統計。我2分別為25%、50%和75%的值將被視為低、中、高異質性。異質性的來源將根據主要研究水平特征進行亞組分析，如按國家或地區(西歐、中歐和東歐、亞洲、非洲、地中海和中東和美洲)、樣本量(在納入的研究中低於或高於中位數樣本量)、性別、使用的平台技術(微陣列、RT-qPCR、下一代測序技術和北方印跡雜交)和偏倚風險評分來探索。數據將以森林圖的形式呈現。通過重複隨機效應元分析，每次省略一項研究，進行敏感性分析，以估計每項研究對總結結果的影響。Egger檢驗與漏鬥圖將用於評估發表偏倚。
在不可能對納入的mirna進行元分析的情況下，將進行證據的敘述綜合，使用表格和圖表來總結研究結果。
患者和公眾的參與
涉及任何病人
道德和傳播
這項研究設計不需要正式的倫理許可，研究結果將發表在同行評議的期刊上。
潛在的修正案
為了避免結果報告的偏差，我們不預期也不打算對該方案進行任何修改。然而，任何被證明有必要的修改都將被記錄下來，並在線反映在已注冊協議的PROSPERO網站上(參考編號:CRD42021270028)。
討論
CKD相關的並發症包括CVD、ESKD進展和過早死亡可以通過CKD的早期發現來預防或延緩。miRNAs的異常表達模式在包括CKD在內的各種疾病中都有報道。17-22來自各種研究的發現表明，這些失調的miRNA模式可能是疾病的潛在診斷和/或預後工具，以及治療靶點。11 28然而，腎髒功能影響miRNA表達水平或反之影響miRNA表達水平的證據很少，加之報道的結果存在矛盾。這在一定程度上可能是由於來自不同地理位置的不同人群，以及使用不同的人類樣本類型和分子定量技術。研究表明，種族差異，29環境因素的差異30.和preanalytical因素31(分析樣本及其處理和使用的qPCR數據歸一化試劑)可能會影響觀察到的miRNA表達模式。因此，本係統綜述和薈萃分析將試圖報告與CKD相關的失調miRNAs的表達模式，有可能被用作預測和早期發現CKD的生物標誌物/工具，監測疾病進展到晚期，以及潛在的治療靶點。本研究可能存在的局限性包括:在非洲人口中這一研究領域的研究有限，研究質量低和顯著的異質性，阻礙了進一步的分析。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項研究不涉及人類參與者。
致謝
我們要感謝我們在開普半島科技大學的研究圖書管理員Michelle Snyders，感謝她在訪問數據庫和開發我們的搜索策略方麵的幫助。
參考文獻
腳注
推特@tshaziscience50
貢獻者研究概念化采用DDM、DMM和CG。采用DDM、DMM和CG三種方法製定搜索策略。采用DDM和DMM兩種方法完成方案稿的編寫。采用CG、APK、TEM和RE對協議稿進行批判性評價。采用DDM和DMM對研究進行檢索和選擇。數據提取和質量評估將由DDM和DMM完成，如果存在分歧，則由CG作為第三作者。數據分析將由CG完成。所有作者均已閱讀並同意本協議稿的版本。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。