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目標吸煙和卵巢儲備標記之間的關係是不確定的。我們研究的主要目標是在定量評估吸煙的影響卵巢儲備功能參數,血清她們血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)和竇的卵泡數(AFC)作為生育的相關預測結果在女性尋求生育治療。我們的次要目標是驗證自我報告的吸煙行為使用生物標記和評價卵巢儲備的生物標記物之間的聯係(血清抗苗勒氏管激素和亞足聯)吸煙暴露的生物標誌物(呼吸一氧化碳(CO)和尿液中可替寧含量)。
設計未來,橫斷麵研究。
設置單一的三級生育護理中心。
參與者女性≤35年尋求生育治療。
主要結果測量血清抗苗勒氏管激素和亞足聯。
結果顯著差異被發現在吸煙者中,過度吸煙者和不吸煙者呼吸公司(F (97) = 33.32, p < 0.0001)和尿液中可替寧含量(p < 0.001)。然而,沒有發現顯著差異對血清抗苗勒氏管激素(F (91) = 1.19, p = 0.309)或全部亞足聯(F (81) = 0.403, p = 0.670)中三組。之間沒有顯著相關性包年的吸煙和血清抗苗勒氏管激素(r =−0.212 n = 23日,p = 0.166)或全部亞足聯(r =−0.276 n = 19日,p = 0.126)。呼吸之間沒有顯著相關性表明CO和血清抗苗勒氏管激素(n = 94 r = 0.082, p = 0.216)或全部亞足聯(n = 83 r = 0.096, p = 0.195)。同樣,尿液中可替寧含量之間沒有顯著相關證明和血清抗苗勒氏管激素(n = 83 r = 0.146, p = 0.095)或全部亞足聯(r =−0.027 n = 77, p = 0.386)。
結論我們沒有找到一個統計上的顯著差異吸煙者之間的定量的卵巢儲備功能標記,抽過煙,從不吸煙者將臨床有意義的在我們的研究人群。我們證實自我報告吸煙與定量測量相關生物標誌物的吸煙。這驗證了自我報告的對比組,以確保有效的比較結果的措施。沒有顯著關聯的生物標誌物吸煙和卵巢儲備的生物標誌物。我們也無法證明終身吸煙暴露和卵巢儲備之間的相關性。
- subfertility
- 生殖醫學
數據可用性聲明
合理的請求數據。
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本研究的優點和局限性
我們使用一個全麵和詳細的自我報告的問卷來評估吸煙暴露。
我們用吸煙暴露的生物標誌物,呼吸一氧化碳和尿液可替寧含量來驗證我們的自我報告的學習小組。
我們招募了一個沒有女性尋求人口生育治療,以改善generalisability的結果。
我們隻包括年輕女性35年,減少偏見由於年齡的影響。
我們的研究是檢測卵巢儲備的差異相對較大震級的標誌,我們認為有臨床意義的管理尋求生育治療的年輕女性。
介紹
她們血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)和竇的卵泡數(AFC)卵巢儲備是行之有效的生物標記物,常用的生育治療的上下文中。1 2原始卵泡池的大小估計是困難的和不切實際的常規臨床應用沒有已知的生化標記估計原始卵泡的數量,以及他們的小尺寸使得體內成像有足夠的分辨率不可能使用目前可用的技術。一個真正的卵巢儲備池的分段pre-antral和竇的毛囊對垂體促性腺激素和臨床相關的月經,排卵和生育能力。當前可用的生物標記物,抗苗勒氏管激素和亞足聯,測量竇的卵泡池。抗苗勒氏管激素表達專門pre-antral和小竇的卵泡的顆粒細胞在卵巢的卵巢儲備,因此一個優秀的定量指標。3亞足聯評估通過超聲波掃描測量相同的生物實體和顯示與血清抗苗勒氏管激素水平有很強的正相關關係。4
年齡仍是最重要的決定因素之一卵巢儲備功能和生育能力,5與自然下降由於降低卵母細胞的數量和卵母細胞質量的減少。此外,遺傳、生活方式和環境因素也承認影響卵巢儲備功能的變化。5個6吸煙和血清抗苗勒氏管激素之間的關係和亞足聯報告文學是不一致的。一些研究表明,吸煙可能會產生負麵影響卵巢儲備功能,7 8而其他人未能證實這種聯係。9的差異確定吸煙暴露潛在的錯誤在自我報告的吸煙史和選擇偏見的研究可能會導致結果的差異。被動吸煙的作用還沒有被很好地研究。
因此,我們的研究的主要目的是評估吸煙對定量的卵巢儲備功能的影響參數,抗苗勒氏管激素和亞足聯。我們的次要目標是驗證自我報告的吸煙行為使用生物標記和評價卵巢儲備的生物標記物之間的聯係(血清抗苗勒氏管激素和亞足聯)吸煙暴露的生物標誌物(即呼吸一氧化碳(CO)和尿液中可替寧含量)。
材料和方法
研究設計,設置和人口
我們進行了一項隻有未來的橫斷麵研究從2019年7月到2020年2月。指的是研究人口組成的夫婦生育subfertility調查和治療中心。我們比較血清抗苗勒氏管激素的水平和亞足聯在吸煙者中,抽過煙,從不吸煙者基於自我報告的吸煙史的測量和驗證呼吸CO和尿液可替寧的水平。我們還探討了生物標誌物的卵巢儲備之間的關係(抗苗勒氏管激素和亞足聯)和生物標誌物的吸煙(呼吸和尿可替寧)和終身吸煙暴露相關量化“包年”的血清抗苗勒氏管激素水平和亞足聯。
病人和公眾參與
研究的問題和設計進行了探討與病人參加生育診所,他們一致認為,研究問題和結果適當很重要。患者幫助參與者信息傳單,問卷的設計和語言。患者沒有參與招聘或進行研究。我們計劃涉及患者通過病人網絡傳播研究等東倫敦凱瑟琳纏繞網絡。
包含和排除標準
我們包括≤35歲婦女參加生育單位調查和治療。我們排除了女性長期口服避孕藥或促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物,那些沒有卵巢和曆史的化療,腹部或盆腔放療或主要卵巢手術。
研究程序、篩選、同意、保健途徑,研究幹預,實驗室程序
我們篩選並邀請合格的參與者參與這項研究。知情同意後,我們評估了參與者對吸煙的標誌。這包括一個簡短的自我報告的問卷對參與者的吸煙史、非侵入性的呼吸測試檢測有限公司和尿液測試的水平檢測可替寧的水平。吸煙史的基礎上,我們參與者分為三個類別之一:目前的吸煙者,抽過煙,從不吸煙者。吸煙史也占被動吸煙者吸煙和吸煙旨在量化細節曝光的“包年”。我們測量血清抗苗勒氏管激素和亞足聯的標準為所有生育患者的生育力檢查做的。我們還收集基線人口統計學和臨床數據混雜變量。我們跟蹤所有參與者他們測試的結果。
產品、設備、技術和工具
定製的問卷被用來獲得自我報告的吸煙史。這是設計輸入的臨床和研究團隊的成員,以保證其內容效度和可靠性。試驗樣品的問卷測試的目標人群。這突出缺陷,允許改善最終的調查問卷。調查問卷中提供細節在線補充附錄1。
設備用於測量呼吸有限公司(Smokelyser)是一個ce標記,商用,非侵入性的公司呼吸測試,使用呼吸濃度的電化學傳感器測量CO的濃度範圍0 - 150 ppm的傳感器靈敏度1 ppm和±2 ppm的準確性。儀器使用指定的保修期限內根據製造商的規格和使用服務。
尿液可替寧測量使用DRI可替寧分析(熱費希爾科學)。DRI可替寧試驗是一種體外診斷醫療器械用於定性和半定量的測定可替寧在人類尿液截止500 ng / mL。測定的準確性已經確認通過氣相色譜/質譜分析。根據製造商,敏感性,定義為最低濃度,可以區分從負尿液校準器有95%的信心,是34 ng / mL。
血清抗苗勒氏管激素化驗都是在現場進行臨床實驗室使用桌上型全自動分析訪問2免疫分析係統(beckman coulter)和值被表示為pmol / L。Interassay低和高控製變異係數分別為0.056和0.44,分別。靜脈血樣本獲得並立即送到實驗室,離心機,並存儲在2°8°C,每天和分析。
超聲成像的卵巢進行使用Voluson S10診斷超聲係統(通用電氣醫療集團)配備了多頻經陰道的探針(RIC5-9W-RS: 9 - 5 MHz)係統地想象竇的毛囊。亞足聯得到自動使用sono-AVC軟件。如果需要手動圖像後期處理完成。總亞足聯的總數之和計算每個卵巢卵泡2和9毫米之間。這個測量並不局限於一個特定的時間周期。
結果測量
主要結果措施血清抗苗勒氏管激素和亞足聯。
數據收集
數據被記錄到一些具體的論文情況報表,隨後轉移到研究數據庫。我們收集的基線研究人口的人口學特征(年齡、種族),基線臨床資料(身體質量指數(BMI)、多囊性卵巢的存在(PCO) /多囊卵巢綜合征(PCOS),卵巢手術史),吸煙的數據參數(類型的吸煙者,被動吸煙,吸煙在包年,呼吸CO和尿液中可替寧含量)和數據對主要結果(血清抗苗勒氏管激素,亞足聯)。
吸煙的數據收集的參數直接從參與者研究小組的成員。所有其他數據收集從參與者的醫院病曆和電子記錄。
統計方麵的考慮、樣本大小、分析
樣本大小的計算是基於血清抗苗勒氏管激素的主要結果。大約有13%的女性在英國是吸煙者10和煙的數量超過吸煙者。從不吸煙者的比例在英國人口增加和報道在2014年的59%。11因此,我們估計,在生育診所,大約三分之一的人口將吸煙者或抽過煙。我們曾發現平均血清抗苗勒氏管激素28.28 pmol / L,顯著降低婦女懷孕率的最低四分位數抗苗勒氏管激素,也就是說,低於10.28 pmol / L。12檢測絕對減少抗苗勒氏管激素從28.28到10.28 pmol / L功率在5%的顯著性水平為80%的入學率比0.5,我們將需要96名參與者(32吸煙者和不吸煙者/抽過煙,64)。我們計劃招聘約100名參與者,以彌補輟學和追蹤損失。適當的描述性統計是用來描述基線變量數據集。檢查正常的數據使用Shapiro-Wilk測試和傾斜的數據日誌轉換為使用參數測試之前達到正態分布。非參數測試是用於數據分析如果不是正態分布。單向組間方差分析(方差分析),Χ2測試或克魯斯卡爾-沃利斯測試是用來評估基線差異變量和標記之間的吸煙者吸煙,煙,從不吸煙者。方差分析是用來評估結果變量之間的差異三個學習小組。當p值< 0.05,被認為是具有統計學意義的差異。當被發現明顯差異,因果圖基測試進行多重比較。單向組間協方差分析(ANCOVA)進行評估團體之間的差異考慮其他混雜變量的變異性。呼吸CO濃度和尿液中可替寧含量的差異三個對比組被用來驗證組的分層和主要結果的結果變量。皮爾森相關測試被用來探索生命周期之間的關係暴露於吸煙(包年),呼吸或尿液中可替寧和結果變量。使用SPSS統計分析完成(V.26)。
結果
就召集了一百零一名女性研究的9個月。基於自我報告的吸煙史,婦女被分為三組:比較當前吸煙者戒煙,從不吸煙者。我們包含了12個吸煙者,25人,64不吸煙者的研究。歸納了參與者的基線臨床特點表1。年齡中位數(差)三組30(25.5 - -33.0),32.5(31.0 - -33.5)和31(28.0 - -33.0)歲。沒有明顯的差異之間的其他基線變量三組。
吸煙的三組詳細標記表2。包年的吸煙,量化暴露於吸煙、當前和人之間沒有顯著差異(F (1,25) = 0.547, p = 0.467)。呼吸CO含量明顯不同的吸煙者中,抽過煙,從不吸煙者(F (97) = 33.32, p < 0.0001)。尿液可替寧含量也明顯高於吸煙者比抽過煙,從不吸煙者(p < 0.001)。據報道吸煙者更容易受到被動吸煙(75%,9 12)與人相比(20%,5 25),從不吸煙者(64年25%,16)(p = 0.001)。
主要成果是詳細的表3。沒有觀察到顯著差異在吸煙者中,過度吸煙者和不吸煙者對血清抗苗勒氏管激素(F (91) = 1.19, p = 0.309)或全部亞足聯(F (81) = 0.403, p = 0.670)。當比較基線變量、年齡顯示之間的邊緣性non-significance組(p = 0.057)。因此,我們執行一個ANCOVA探討吸煙狀態對血清抗苗勒氏管激素的影響以年齡作為協變量。證明了在三組差異不顯著(F (90) = 0.398, p = 0.673)。
之間沒有顯著相關性表明包年的吸煙和血清抗苗勒氏管激素(r =−0.212 n = 23日,p = 0.166)或全部亞足聯(r =−0.276 n = 19日,p = 0.126)。呼吸之間沒有顯著相關性被發現CO和血清抗苗勒氏管激素(n = 94 r = 0.082, p = 0.216)或全部亞足聯(n = 83 r = 0.096, p = 0.195)。同樣,之間沒有顯著相關性被發現尿液中可替寧含量和血清抗苗勒氏管激素(n = 83 r = 0.146, p = 0.095)或全部亞足聯(r =−0.027 n = 77, p = 0.386)。
討論
主要結果
我們沒有找到一個統計上的顯著差異在定量卵巢儲備標記之間的血清抗苗勒氏管激素和亞足聯吸煙者,抽過煙,從不吸煙者在我們的研究人群。通過展示顯著差異在呼吸中CO和尿液中可替寧含量組,我們證實自我報告吸煙與定量測量相關吸煙的標誌。我們因此能夠驗證比較組織由自我報告的曆史,以確保有效的比較結果的措施。我們無法證明之間的顯著相關性包年煙熏和血清抗苗勒氏管激素和亞足聯。我們沒有發現吸煙的重要生物標誌物之間的聯係和卵巢儲備的生物標誌物。
解釋的結果
生物合理性存在吸煙對卵巢儲備功能的影響和卵巢老化。動物研究表明吸煙對卵巢儲備帶來的不利影響。13日14幾種機製被提出,這可能影響質量、數量或兩者兼而有之。甘農等15提出一種機製的直接毒性在加速卵泡卵泡產生的損失。一個間接影響卵泡數量已經通過垂體軸上的行動建議。16這些效果卻不明顯在我們的研究人群基於血清抗苗勒氏管激素和亞足聯的年輕女性。這可能是因為卵巢儲備的自然衰減隨著年齡的增長並不遵循線性函數,但顯示了隨著年齡的增長而快速下降。5它也表明,卵泡可能有所不同在不同年齡段對吸煙的影響與老卵母細胞更容易吸煙的負麵影響。
吸煙可能是劑量相關的影響。包年的吸煙在我們的研究人群是相對較低的2.13年。可能有害的影響很明顯隻有在更高水平的吸煙暴露或吸煙與較小的大小減少卵巢儲備標記。雖然它可能會證明這樣的小差異,更大的樣本量,這些發現的臨床意義是有問題的。血清抗苗勒氏管激素和亞足聯的上下文中主要應用於年輕女性生育治療,預測卵巢反應治療和懷孕率。因此,在年輕女性尋求生育治療,臨床相關的卵巢儲備下降可能被認為是一個最重要的結果的概率大大降低這群女人,懷孕率。顯著降低懷孕率已報告在抗苗勒氏管激素的最低四分位數低於10.28 pmol / L。12女性懷孕率與血清抗苗勒氏管激素上三個四分位數沒有統計上的不同。12沒有吸煙和血清抗苗勒氏管激素與亞足聯還認為對卵泡閉鎖機製。這是加強的發現之間沒有聯係過煙和較低的抗苗勒氏管激素的價值觀在我們的研究中,也在其他Dolleman等研究等。7
我們的研究結果一致與霍金斯布瑞斯勒等。9他們無法證明吸煙暴露與血清抗苗勒氏管激素在以人群為基礎的橫斷麵分析。他們的研究人口的年齡是23-35歲婦女,這是類似於我們的研究。然而,暴露確定是使用自我報告的問卷。同樣,克萊恩等報道沒有抗苗勒氏管激素之間的聯係,在橫斷麵研究使用自我報告吸煙吸煙確定曝光。17Dolleman等,在大量人群為基礎的研究中,報告在吸煙者降低血清抗苗勒氏管激素而不是煙與從不吸煙者相比。7然而這項研究人口年齡(平均37.3,標準差9.2)顯著高於我們的研究人群中,這可以解釋不同的結果。有人建議,增加卵泡下降可能是隨著年齡的加速和更加明顯。16同時,吸煙暴露在包年高在這個人口(平均10.2,標準差9.1)與我們的研究(平均2.13 (IQR 0.59 - -3.48))的差異可以解釋。Dolleman等也報道了一個閾值後的線性關聯包年,血清抗苗勒氏管激素是重要的。他們報道這10包年的吸煙,下麵沒有明顯與血清抗苗勒氏管激素。因此,這些結果可以被認為是在協議與我們的研究。
我們使用呼吸CO和尿液可替寧的生物標誌物吸煙來驗證自我報告的吸煙史。這是與之前報道的研究結果相一致。馬倫等報告明顯高於呼吸CO和吸煙者與不吸煙者相比可替寧含量(p < 0.001),特異性和靈敏度為100%濃度的5 ppm。18同樣,Maclaren等報道一個強大的自我報告的吸煙與呼吸之間的協議公司水平的敏感性為96%,特異性為93.3%使用截止7 ppm。19
優勢和局限性
我們的研究的主要力量是我們用全麵和詳細的自我報告的問卷評估吸煙暴露,使終身吸煙暴露估計的包年,還占被動吸煙。此外,我們也使用呼吸CO濃度和尿可替寧來驗證我們的學習小組。公司呼吸測試顯示了呼吸的CO量(ppm),作為一個間接的,非侵入性的血液中碳氧血紅蛋白量。公司讓身體迅速,半衰期約為5小時。24 - 48小時內不吸煙,吸煙者會在不吸煙的人的水平。可替寧是尼古丁的主要代謝物。它的半衰期為20小時,1周後可使用煙草。這有助於確定吸煙者放棄吸煙了好幾個小時。
參與者包括人口沒有婦女參加各種調查和治療的診所。有巨大差異在參與者的基線特征如種族、導致不孕和診斷。通過使用一個廣泛的人口沒有女性,我們試圖改善generalisability的結果。
卵巢儲備的年齡仍然是一個主要的決定因素。我們隻包括年輕女性35年,減少偏見由於年齡的影響。參與者隻包括臨界正常值範圍有限的BMI和年齡的女性。這是因為生育治療在英國和由國家衛生服務受到限製年齡和體重指數。因此,應該小心謹慎當這些結果推斷其他人群。輔助生殖治療後懷孕率的影響,主要是由年齡也間接的雞蛋。血清抗苗勒氏管激素和亞足聯非常好預測的數量雞蛋檢索,在年輕女性< 35年,大幅降低量化儲備懷孕率會顯著影響。20.我們的研究隻是因此動力檢測卵巢的差異相對較大震級的標誌,我們認為有臨床意義的管理年輕女性尋求生育治療。更大的樣本量是能夠檢測統計上顯著差異較小的大小可能與不同的研究群體和研究問題,但臨床上有意義的減少生育。
結論
我們並沒有發現顯著量變竇的卵泡池後暴露於吸煙的女性≤35年尋求生育治療。我們證實自我報告吸煙與定量測量相關生物標誌物的吸煙。沒有顯著關聯的生物標誌物吸煙和卵巢儲備的生物標誌物。我們也無法證明終身吸煙暴露和卵巢儲備之間的相關參數。
數據可用性聲明
合理的請求數據。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
本研究涉及人類參與者和批準的衛生研究權威和健康和保健Wales-Central研究倫理委員會2019年4月10日(REC參考:19 / WA / 0089)。參與者給知情同意參與這項研究之前的部分。
確認
我們要感謝所有的病人顧問為本研究的貢獻。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者PB-study概念和設計,參與招聘、數據收集、數據分析和解釋,本文起草,關鍵的審查和批準。ET-participant招聘、數據收集、評審和最終批準至關重要。AK-participant招聘、數據收集、評審和最終批準至關重要。AG-critical審查並最終批準。的審查和批準。RH-critical審查並最終批準。GA-study概念和設計,關鍵的審查和批準。所有作者閱讀手稿批判性,評論和批準草案提交前的最終版本。PB和擔保人負責整個內容。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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