條文本
摘要
簡介擴大標準供體(ecd)用於減少移植腎的短缺。然而,來自ecd的腎髒與移植物功能延遲(DGF)的風險增加相關,DGF是同種異體移植物丟失和死亡的危險因素。HYPOREME將是一項多中心隨機對照試驗(RCT),在一個使用機器灌注進行器官儲存是標準護理的國家,比較ecd中的靶向低溫和正常體溫。我們假設低溫會降低DGF的發生率。
方法與分析HYPOREME是一項多中心RCT,比較了ecd中靶向低溫(34°C - 35°C)和正常體溫(36.5°C - 37.5°C)受者的腎功能影響。溫度幹預從隨機開始,一直維持到手術室主動脈夾緊。我們的目標是招募289名ecd,以分析53個參與中心516名受者的腎髒功能。主要結局是腎受體發生DGF,定義為移植後7天內需要進行腎髒替代治療(不包括最初24小時內的一次高鉀血症)。次要結果包括每組中單個器官移植患者的比例;從每個ECD中移植的器官數量以及移植後7天、28天、3個月和1年受者的生命狀況和腎功能。計劃在258名腎髒接受者登記後進行中期分析。
倫理與傳播該試驗於2016年4月26日由法國重症監護協會倫理委員會(CE-SRLF-16-07)批準,並於2016年4月20日由法國主管當局批準(Comité de Protection des Personnes-TOURS-Région Centre-Ouest 1,注冊號#2016- s3)。研究結果將發表在同行評審的期刊上,並在國內和國際科學會議上發表。
試驗注冊號NCT03098706.
- 腎移植
- 透析
- 重症和危重護理
這是一篇開放獲取的文章,按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布,該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品,並以不同的條款授權他們的衍生作品,前提是原創作品被正確引用,給予適當的榮譽,任何更改都被注明,且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
HYPOREME將是一項大型多中心隨機對照試驗,旨在評估靶向低溫對擴大標準供體移植後腎髒功能的影響。
所有參與中心都是根據它們在器官移植方麵的高水平經驗和專門知識選定的。
腎髒受者的主要和次要結果的評估者對供者的幹預部門是盲目的。
南特大學醫院研究部促進部的研究助理將定期進行現場檢查,以確保協議的遵守和記錄數據的準確性。
研究方案沒有要求目標溫度管理的最短持續時間。
背景
腎移植(KTx)是終末期腎病患者的最佳治療選擇,可提高生存率和生活質量。12002年,美國開始在實體器官移植中使用擴展標準供體(ecd),以解決器官供體短缺問題。22017年,法國有一半的ktx是用ecd進行的。3.盡管ecd的使用無疑增加了死亡器官捐獻者的數量,但它與移植後移植物功能延遲(DGF)的顯著風險相關。4個5據報道,高達50%的腎髒受者存在DGF6是同種異體移植物丟失和死亡的重要危險因素。7 8此外,DGF與急性排斥反應和較差的長期同種異體腎移植功能相關。9因此,開發新的策略來降低DGF的風險是KTx的主要優先事項。其中之一是使用機器灌注來儲存器官,這是法國生物醫學機構(French Biomedicine Agency)自2011年以來對所有從ecd中恢複的器官提出的國家建議。此外,從確認神經死亡到手術室器官恢複,優化ECD管理已被證明可以增加每個供體的器官產量。10可以想象的是,更好的ECD管理也可以改善移植後同種異體腎的功能。
低溫可能有助於保存捐獻者的腎功能。11實驗數據表明,亞低溫可以減少細胞代謝、炎症和自由基的產生。122015年在美國進行的一項隨機對照試驗發現,與正常體溫(36.5°C - 37.5°C)相比,在死亡器官捐獻者中定向低溫(34°C - 35°C)降低了腎髒受者DGF的發生率,從39.2%降低到28.2% (p=0.02)。13本試驗中先天確定的患者階層表明,接受ecd的腎受體從供體靶向低體溫中獲益最多。因此,我們設計了一項多中心隨機對照試驗(HYPOREME),以測試作為ecd管理的一部分,靶向低溫與正常體溫的安全性和有效性。我們假設ecd中的靶向低溫會降低腎受體中DFG的發生率。
方法/設計
試驗設計和設置
HYPOREME是一項多中心、隨機、對照的試驗,比較兩組平行患者。
參與者、幹預措施和結果
參與單位
共有53個法國重症監護室和移植中心(30個大學醫院和23個綜合醫院)參與了這項研究。所有參加中心都是根據它們在器官捐獻者管理、器官移植過程和臨床研究方麵的高水平經驗和專門知識精心挑選的。在每個參與中心,都確定了一個器官移植轉診小組,以確保知識、培訓和遵守法國生物醫藥局編輯的議定書(國家建議)。
研究人口和征聘方式
這項研究涉及兩種不同的人群:
根據符合法國法律的神經學標準作出死亡診斷的死亡的ecd患者。ecd被定義為年齡大於60歲或年齡在50-59歲,並有至少兩個其他危險因素(高血壓史、肌酸酐>132µmol/L和/或腦血管死亡原因)的死亡供體。研究幹預(有針對性的溫度管理)適用於這一人群。
接受上述ecd異體腎移植的腎受體。基於同種異體移植物的功能來評估研究幹預的效果。
死亡的ecd患者和腎髒受者必須滿足以下列出的所有標準才能納入研究。
死亡光盤的納入標準
創傷性、血管性或其他腦損傷可導致神經標準定義的死亡。
根據法國法律的神經標準對死亡進行法律判定。
器官捐獻程序符合法國法律。
死亡的ECD年齡大於60歲或50-59歲,有至少兩個其他危險因素(高血壓史、肌酸酐>132µmol/L和/或腦血管原因死亡)。
最近的親屬得知了這項研究。
腎移植受者納入標準
病人在KTx等候名單上登記。
患者被告知該研究。
移植前評估時年齡18歲或以上。
由法國法定健康保險承保的病人。
符合下列一項或多項標準的已故器官捐贈者或腎髒接受者不包括在本研究中。
已故器官捐獻者排除標準
循環性死亡或治療限製後死亡的供體。
病人在法國登記拒絕器官和組織捐贈。
懷孕。
年齡不超過18歲。
受監護的成年人。
根據法國生物醫學管理局目前的建議確定的器官捐獻禁忌證(la代理Biomédecine).
腎移植受者排除標準
患者表示拒絕參加研究。
懷孕。
年齡不超過18歲。
受監護的成人,或懲教院所在押人員。
研究幹預
在研究納入和隨機化後開始幹預。死亡的ecd被隨機分配到兩種目標溫度策略中的一種(圖1).在隨機化後盡快啟動指定的目標溫度策略,並持續到手術室進行主動脈夾緊。目標是在隨機化後4小時內達到目標溫度範圍。
在靶向低體溫組,ecd有輕度低體溫(34°C - 35°C)誘導,然後維持到手術室主動脈夾緊。
在靶向性體溫正常組中,患者出現體溫正常(36.5°C - 37.5°C),並維持至手術室主動脈夾緊。
一旦達到目標溫度,在手術室進行主動脈夾緊之前,不要求在目標溫度下停留最短時間。
目標溫度協議
沒有試驗證明一種方法比另一種方法更適合於有針對性的溫度管理。因此,為了在34°C - 35°C或36.5°C - 37.5°C誘導和維持ecd,每個參與中心使用其通常的方法和協議。該方法可能涉及使用特定裝置的主動內部冷卻或升溫,使用特定裝置的主動外部冷卻或升溫,或不使用特定裝置的主動外部冷卻或升溫。各參與中心均獲提供有針對性的溫度管理標準方案(在線補充附錄圖1).根據每個中心可用的設備和當地協議,從隨機到主動脈夾緊,每小時記錄一次體溫,使用有創(血管內導管,溫度傳感血管探頭置於股動脈,脈搏曲線心排血量,PiCCO或等效)或半有創(食管探頭,直腸內探頭,尿管探頭)方法。
研究結果
主要結果測量
主要結果是腎受者中DGF的比例。DGF定義為在移植後第一周內需要進行腎髒替代治療(不包括移植後24小時內為治療高鉀血症而進行的一次腎髒替代治療)。在進行KTx的移植中心,對每個腎受者測定DGF。開始腎髒替代治療的決定由負責的腎髒醫生自行決定。
在將捐獻者的雙腎移植到單一受者的罕見病例中,該受者隻計算一次:主要的預後指標是基於受者腎中DGF的存在或不存在。
次要結果測量
ecd的次要結果包括以下兩個部分之間的比較:
恢複的器官數目和移植的數目。
從隨機到主動脈夾緊每小時記錄一次體溫。
嚴重心律失常發作次數。
靜脈輸液總量。
需要加壓藥和收縮素,包括總劑量和最大劑量。
最低和最高的血壓。
心髒驟停導致器官捐獻程序流產。
代謝紊亂和凝血功能紊亂。
器官捐獻者的腎功能:轉送手術室前最後一次血清肌酐清除率和肌酐清除率。
腎髒受者的次要結果包括兩組之間的比較:
移植後住院時間。
出院後第7、28天、移植後3個月、1年腎移植功能(血清肌酐)。
移植後28天、3個月、1年持續需要腎髒替代治療。
實施腎髒替代治療的原因(敗血症、急性排斥反應和少尿高鉀血症)。
醫院的死亡率。
28天(移植後)死亡率。
90天(移植後)死亡率。
365天(移植後)死亡率。
審訊的安排
圖1是研究流程圖。
招聘形式
所有根據符合法國法律的神經學標準確診為死亡且符合ecd定義的患者,將由ICU醫生和臨床研究護士進行每周7天、24小時的合格篩選。在檢查納入和不納入標準後,將納入患者。考慮參與研究的患者的日誌將被保留,並將包括不參與的原因。
隨機
隨機化是集中進行的,使用一個安全的、計算機生成的、交互式的、可在每個研究中心使用的網絡響應係統。在研究中心按1:1的比例進行隨機分層。
基礎墊層
對ecd幹預的性質使ICU工作人員對分組分配的盲目性成為不可能。然而,腎髒受者的主要和次要結果的評估者對捐贈者的幹預部門是盲目的。事實上,負責接受腎移植的腎科醫生決定在移植後的第一周是否需要腎髒替代治療,而接受腎移植的腎科醫生對供者的幹預部門一無所知。
樣本大小
根據最近在美國進行的一項隨機對照試驗,13ecd腎移植後受者DGF的比例為56.5%。根據我們在南特(法國)移植中心的經驗,接受ecd腎移植後DGF的比例為48%。在美國的試驗中,正常體溫組DGF的比例為56.5%,低溫組為31%。13
根據我們當地的經驗,我們假設ecd腎移植術後DGF的發生率為48%。我們保留了美國試驗的假設,即研究組間DGF發生率有30%的相對差異。13為了證明DGF受者的比例下降14%(從正常體溫組的48%到低體溫組的34%),總共需要516名腎受者(每組258名)提供90%的能量,雙側alpha風險為5%。理論上,對516名腎髒受者的分析需要258個隨機ecd。然而,假設估計的流失率為12%(即,隨機抽取但器官未恢複或已恢複但未移植的ecd),並考慮到在極少數情況下,捐贈者的兩個腎髒都移植到單個受者體內,我們的登記目標是289個隨機抽取的ecd。
臨時的分析
樣本量的估計是基於主要結果,即DGF的發生。然而,由於文獻中可用的數據數量有限,存在一些不確定性。因此,計劃在258名腎髒受者登記後進行中期分析。這項中期分析的主要目標是使用Friede和Kieser提出的方法重新評估研究的樣本量。15日16將從所有治療組的組合中估計DGF發生的概率,以保持失明。這種方法可以維持最初的臨床假設(DGF發生率降低14%),並控製I型誤差。
中期分析將由獨立的數據安全監測委員會(DSMB)進行,其成員不參與試驗。該DSMB由一名方法學家和兩名強化專家組成。對於中期分析,DSMB可以獲得以下非盲的結果:
ecd:納入的患者人數、體溫、平均動脈壓、血管升壓劑和收縮素的總劑量、嚴重心律失常或心髒驟停的發作次數、從供體恢複的器官數量、器官未恢複的原因(如果適用)、器官儲存使用機器灌注和冷缺血時間。
受者:發生DGF,移植後第一周需要進行腎髒替代治療,第7天異體移植物丟失,第7天生命狀態,移植後嚴重並發症,第7天血清肌酐<250 mol/L,移植後第28天異體移植物功能和生命狀態。
中期分析的結果將不會被披露,除非它們導致DSMB請求提前停止試驗。
統計分析
所有分析都將使用SAS軟件(V.9.4)進行。將對意向治療(ITT)人群和按方案人群的數據進行分析。
對於初步分析,敏感性分析將對定義如下的人群進行:首先,ITT人群定義為所有接受ecd腎髒的受者,其次,所有捐贈者,無論器官是否被恢複和移植。後一種情況(未能恢複器官)將被認為是主要結局指標(發生DGF)的失敗。
在按方案分析中,所有隨機化的患者將被保留在分析中,但有一項或多項嚴重違反方案的患者除外,如未能滿足所有納入標準和沒有任何不納入標準,無法進行手術操作,或撤回參與研究的同意。
根據試驗報告綜合標準的聲明建議,將編寫一份統計分析報告來描述所有的發現,同時考慮試驗的具體特征,最顯著的是幹預的非藥理學性質。通過隨機分組建立的組的基線特征將使用描述性統計進行比較。連續變量在正態分布時用平均值±SD表示,在正態分布時用中位數(IQR)表示。分類數據將被描述為精確的數字和百分比。
對於初級分析,將使用隨機效應邏輯回歸分析二元分類數據,以考慮到數據的層次結構(來自同一捐贈者的腎髒)和中心間的可變性。
用泊鬆回歸模型比較兩組間每個供體移植的器官數量。兩組患者的住院時間將采用具有隨機效應的廣義模型進行比較。使用Cox回歸模型比較患者和移植物存活率。所有模型將在中心上進行調整,並將ecd視為隨機效應。
處理丟失的數據
我們期望主要結果不遺漏數據。移植後第一周內的移植物損失可歸為DGF。同樣,移植後第一周內死亡也可歸為DGF。在移植後第一周不需要恢複透析的手術並發症將被歸為無DGF,而需要恢複透析的將被歸為DGF。如果意外丟失了主要結果的數據,將使用最壞的情況(缺失數據認為是低溫組的最壞情況)、最佳情況(缺失數據認為是低溫組的最佳情況)和最大偏差情況(缺失數據分別認為是常溫組和低溫組的最佳或最壞情況)進行敏感性分析。
對於其他結果,缺失數據的頻率應該很低,因為研究中包括的ecd在ICU住院的時間最多隻有幾個小時或幾天。腎移植受者被收住到腎髒科。很少有患者會失去隨訪,因為KTx後的住院通常持續約10天。隻有患者出院後28天、3個月和1年的生存率可能缺失。我們不會使用任何技術來替換丟失的數據。每個治療部門將報告缺失的數據。
數據收集及跟進
在手術室對供體進行從隨機到主動脈夾緊的隨訪。在手術室進行主動脈夾緊之前,將記錄以下數據:基於神經學標準的死亡日期和時間、人口統計學和臨床數據、給予的治療、實驗室檢查、體溫(每小時記錄一次)、不良事件(主要是心律失常、心髒驟停、凝血功能障礙和難治性休克)、在手術室中恢複的器官數量、器官儲存使用機器灌注以及最終移植的器官數量。在法國,自2011年起,法國生物醫學機構就對從ecd中恢複的所有器官提出了使用機器灌注進行器官存儲的國家建議。使用這種設備是護理標準的一部分,預計幾乎所有的腎髒都將置於機器灌注。有關機器灌注設置的詳細資料載於補充附錄(在線補充附錄圖2).
腎髒受者將從移植到移植後1年進行隨訪。記錄以下數據:在第7天、第28天、第90天和1年後的人口統計和臨床數據、給予的治療、實驗室檢查、冷缺血時間、生命狀態和移植物功能。在移植後的前28天內記錄移植後並發症(主要是急性異體排斥反應、心血管事件、感染和手術並發症)。表1是病人隨訪流程圖。
數據錄入和監控
將使用一個基於互聯網的數據收集工具來存儲所有光盤和收件人的數據。這種電子病例報告表格(eCRF)是一個安全的、交互式的、可在每個研究中心使用的網絡響應係統。eCRF由南特大學醫院生物計量部門提供和管理(EA 4275 SPHERE "以患者為中心的結果和健康研究方法")。訪問eCRF隻需要一個互聯網連接和一個瀏覽器。
南特大學醫院研究部宣傳部將對每個參與中心收集的數據和篩選表格進行監測。研究助理將定期進行現場檢查,以確保協議的遵守和記錄數據的準確性。研究簡報將定期通過電子郵件發送給所有參與者,以提供支持、信息和回顧關鍵指示。
機密性和源數據歸檔
在確保患者數據保密的條件下,每個患者的醫療數據隻會傳遞給首席研究員所屬的機構(即主辦方),或傳遞給首席研究員和主辦方指定的人。在研究期間或研究結束時,從研究參與者收集的數據和參與研究的個人交流的數據將被匿名處理。研究人員將在研究結束後將所有研究數據存檔至少15年。
協議的修正案
對議定書的任何修改都需要對議定書進行正式修改。這種修訂將由南特大學醫院研究部促進部審查,並得到法國主管當局的同意(Comité de Protection des Personnes-TOURS-Région Centre-Ouest 1),然後再實施。對該方案的任何修改都將毫不拖延地通知相關方(調查人員和試驗參與者)。
患者和公眾的參與
患者和公眾都不參與研究設計。
討論
HYPOREME將是一項大型隨機對照試驗,用於評估定向低溫對ecd腎功能的影響。研究結果有望為重症監護醫師提供關於死亡器官捐獻者最佳管理的額外指導。
跟蹤狀態
2017年11月9日首次試納入。協議版本在2020年12月12日被識別為rc16_0041_protocol HYPOREME V10.1。預定的中期分析於2019年12月5日完成,在納入258名腎髒接受者之後。中期分析導致DSMB建議在不修改協議的情況下繼續研究,並確定了登記516名腎髒受者的初始目標。此外,DSMB建議在納入350名腎髒受者後進行第二次中期分析。第二次中期分析於2021年2月11日完成,並導致DSMB建議在不修改協議的情況下繼續研究。2021年2月11日,349名腎髒受者被納入研究。該試驗預計將於2021年6月完成。
倫理與傳播
倫理批準
HYPOREME試驗於2016年4月26日獲得了法國重症監護協會倫理委員會(CE-SRLF-16-07)的批準,並於2016年4月20日獲得了法國主管當局的批準(Comité de Protection des Personnes - TOURS-Région Centre-Ouest 1,注冊號為2016- s3),並在臨床試驗(NCT03098706)。
參與同意書
根據法國法律,在根據神經學標準宣布死亡時,對法國拒絕器官和組織捐贈人員登記冊進行了檢查,以確認死亡患者沒有登記。此外,還要與家屬或近親麵談,以確認患者沒有表示不願意捐獻器官和/或組織。在同一次會議上,研究的信息會口頭傳達,並向家屬發送一封信息信。當地調查員將提供的信息記錄在捐獻者的病曆中。鑒於死亡患者不會受到傷害,法律法規不要求家屬或近親知情同意納入研究。
在研究開始前,我們聯係了所有參與研究的移植中心。每個移植中心都批準了研究方案。根據法國生物醫學管理局製定的國家規定,將器官分配給特定的受者。從納入的ECD接收器官的移植中心被告知納入研究,但對治療組不知情。接受腎髒的人通過口頭和書麵信息表被告知這項研究,然後被要求提供他們參與試驗的書麵知情同意。調查人員將這一信息記錄在腎髒受者的病曆中。
提供給參與者和授權代理人的同意書範本和其他相關文件載於在線補充附錄.
訪問數據
隻有試驗的統計人員和DSMB的成員可以訪問內部研究數據集,以確保試驗結束前不披露結果。研究完成後,如果指導委員會批準正式請求,現場調查人員將有權訪問完整的數據集。
傳播策略
出版政策將遵循國際建議(N Engl J Med, 1997;336:309-315)和CONSORT語句(http://www.consort-statement.org).研究結果將發表在同行評審的期刊上,並在國內和國際科學會議上發表。與本研究相關的通信和科學報告將由研究協調員(EC)負責,他將獲得其他研究者的批準。
研究人員、臨床醫生、研究人員和統計學家對試驗的設計、實施、解釋和報告的實質性貢獻將被授予最終試驗報告的作者資格。
在倫理和指導委員會同意後,將根據合理要求為科學目的提供完整的方案和參與者級別的數據集。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝Antoinette Wolfe, MD,協助準備和審查手稿;Carine Coffre和Frédérique Musset用於管理數據庫;Manon Rouaud負責協調研究,Sylvie Chevret教授(生物統計和醫學信息部,Hôpital法國巴黎聖路易;法國巴黎研究中心Épidémiologie和統計中心(cress - inserm - umr1157);腫瘤、呼吸和複蘇評估的流行病學和臨床統計(ECSTRRA)團隊,巴黎,法國;Université de巴黎,法國巴黎)、Alain Combes教授(La Pitié-Salpêtrière大學醫院,AP-HP,法國巴黎)和Elie Azoulay教授(聖路易大學醫院,AP-HP,法國巴黎)組成獨立的數據安全和監測委員會。
參考文獻
補充材料
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補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s),並沒有編輯的內容。
腳注
NB和EC是共同第一作者。
推特@dremcanet
貢獻者NoB和EC編寫了初稿。JR、MoP、NoB和EC撰寫了手稿。JR、NoB、MoP、MHo和EC參與了HYPOREME研究的設計。MaP和VS編寫統計分析方案並進行樣本量估計。NiB和JR獲得了這項研究的資金。NoB、EC、MoP、MHa、KA、BR、AgD、LD、MaP、SH、PT、J-MB、LM-L、FL、RR、TBe、TK、AT、OL、J-FV、ML、RL、CV、AGo、PB、CQ、P-YE、OH、AR、YLM、J-CV、MB、OM、M-HV、P-YE、FH、DS、AC、DG、LAm、MHo、NK、VM、JB、mlh、PM、AGa、CH、BF、CM、PG、CG-C、NoB、J-PR、AnD、SD、SC、LF、SG、LAl、LR、DB、AH、P-FW、FM、DD、EA、CO、VS、JR對研究數據的獲取有貢獻。所有作者都修改了稿件中重要的知識內容,並閱讀並批準了最終版本的稿件。
資金該試驗的發起者是南特大學醫院中心(方向:la recherché et de l’innovation - 5, allée de l’île格洛裏亞特,44093南特cedex 01,法國,電話:+33 253 482 835)。2016年,HYPOREME試驗獲得了法國衛生部的撥款(Recherche Clinique方案Inter-Régional 2016;API16/N/033)和法國重症監護協會2018年的撥款。
免責聲明讚助者和資助者對研究設計沒有任何作用和最終權力;數據的收集、管理、分析和解釋;撰寫報告;以及提交報告發表的決定。
相互競爭的利益歐共體收取講座和會議講話費,並由吉利德、百特和賽諾菲-健讚支付與參加科學會議有關的旅費和住宿費。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
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