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摘要
簡介非囊性纖維化(non-CF)支氣管擴張是一種慢性肺部疾病，導致氣道破壞和永久性擴張，導致過多的痰液產生，反複感染和炎症。近年來，人們對高質量和專業護理的需求日益突出。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種廣泛應用於呼吸道疾病的粘液溶解劑，它不僅具有增強分泌物清除的特性，而且具有抗氧化和抗炎作用。然而，NAC在特發性或感染後非cf支氣管擴張中的療效和安全性還沒有很好地描述。
客觀的本研究旨在評價NAC在特發性或感染後非cf型支氣管擴張患者中的療效和安全性。
和分析方法PubMed/Medline、Embase、Web of Science、Cochrane係統評論數據庫、Cochrane中央對照試驗登記冊將從開始到2022年3月1日，搜索符合條件的隨機對照試驗，研究NAC對特發性或感染後非cf支氣管擴張患者的病情加重、健康相關生活質量、肺功能、痰液量和顏色、炎症標誌物、運動能力和不良事件的影響。通過在中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov網站上搜索確定正在進行的試驗。兩名獨立審查員將確定合格的研究，兩名完成數據提取，三名進行質量評估。為了產生更準確的分析，建議分級評估、發展和評價將用於對證據進行分級。χ2測試和我2統計學將用於評估異質性。亞組分析和元回歸將用於探索潛在的異質性來源。潛在的發表偏倚將使用漏鬥圖進行檢查。
道德和傳播本研究不需要研究倫理批準，因為它是一個係統的審查。這項研究的結果預計將通過同行評審的期刊和會議傳播。
試驗注冊號碼CRD42021239438。
- 胸醫學
- 慢性呼吸道疾病
- 呼吸道感染
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
本係統綜述和薈萃分析將全麵總結現有證據的有效性和安全性N-乙酰半胱氨酸(NAC)在特發性或感染後非囊性纖維化(non-CF)支氣管擴張患者中的表達，這可能能夠確定NAC在這組患者的常規護理中適當的位置。
我們將評估每個結果的偏倚風險，並使用推薦分級評估、發展和評估來評估證據的整體質量。
通過亞組分析，全麵確定患者特征和幹預措施對NAC療效的影響，有助於確定NAC治療非cf型支氣管擴張的最佳給藥方案。
將評估綜合療效測量方法，以解決NAC對症狀、感染和炎症的短期影響，以及對加重風險的長期影響。
由於排除了嚴重肺功能障礙(1秒用力呼氣量≤30%預測值)的特發性或感染後非cf型支氣管擴張患者，本研究結論可能不適用於嚴重肺功能障礙或其他非cf型支氣管擴張原因的患者。
簡介
非囊性纖維化(非cf)支氣管擴張症(以下簡稱支氣管擴張症)是一種慢性化膿性肺病，以支氣管和細支氣管的永久性擴張為特征。1盡管支氣管擴張對醫療係統有重大影響，每年加重的頻率很高，可歸因於死亡率增加，2 3由於其症狀與其他慢性肺部疾病相似，長期以來未得到重視。近年來，人們對這一疾病的關注不斷增加，並促進了對這一疾病的更多認識和幹預發展。4在支氣管擴張患者中，粘液分泌腺肥大，粘液纖毛係統受損，導致分泌物清除無效，繼發氣道細菌感染和炎症。5盡管約27%的支氣管擴張患者有一種稱為幹性支氣管擴張的疾病，但大多數患者確實經曆了痰分泌過多伴有慢性細菌感染的情況。6因此，旨在改善粘液性質和促進粘液纖毛清除的粘液活性劑在這種情況下長期使用。7 - 10
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種常見的粘液溶解藥物，它可以水解粘液蛋白的二硫鍵，降低粘液黏度，從而促進粘液的清除。11此外，它被去乙酰化為半胱氨酸，含有硫醇基團，這是它的抗氧化特性。12最近，體外研究有力地支持NAC良好的抗菌性能和破壞生物膜的能力。13因此，NAC的有益作用可能是由於其除粘作用外，還有抗氧化和抗菌的潛力。13
NAC被廣泛用於呼吸係統疾病，考慮到可能的有益作用，具有良好的安全性。14然而，在這些情況下使用NAC仍有爭議。meta分析研究確認了NAC在改善症狀、肺活量測定、健康相關生活質量(HRQoL)和降低哮喘發作頻率方麵的作用，8慢性支氣管炎,15慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特發性肺纖維化(IPF)，耐受性好。16然而，一些隨機試驗顯示NAC的使用沒有療效，特別是在降低加重風險和肺功能下降方麵。8日17此外，還報道了輕至中度的副作用。18不同研究的不同劑量使用、給藥方式和療程可能部分解釋了不一致的結果。大多數研究采用口服形式(通常為600 mg，每天2次或3次)，而吸入(通常為300或352 mg，每天2次)被認為是一種更有效的給藥方式，因為它可以幫助藥物直接和快速地作用於呼吸道，對呼吸道分泌物具有更高的生物利用度。12 19 20研究表明，在IPF患者中，每天吸入較小劑量的NAC對疾病表現有類似的影響，18與口服NAC相比，同樣劑量的NAC對COPD患者的效果更好。21然而，大多數研究表明，低劑量和短期NAC治療可能不會增強穀胱甘肽的抗氧化潛力。20.此外，即使長期低劑量服用也並不總是具有抗炎潛力。因此，正如體外研究已經證明的那樣，大幅提高劑量可能確保對呼吸道疾病有更好的反應。13在安全性方麵，最近的一項研究表明，NAC在慢性呼吸係統疾病中的安全性與口服製劑600 mg/天的高劑量和標準劑量相似，胃腸道症狀是最常見的不良事件。14但現有研究主要集中在COPD、IPF、慢性支氣管炎和CF患者，尚缺乏非CF支氣管擴張的證據。
鑒於支氣管擴張與其他慢性呼吸道疾病在咳痰和氣道炎症方麵具有相似的臨床特征，NAC已廣泛應用於支氣管擴張患者;然而，其臨床療效和安全性還沒有得到很好的評價，也沒有足夠的證據。
目的
本研究旨在對隨機對照試驗(rct)中NAC在特發性或感染後非cf性支氣管擴張患者中的有效性和安全性的證據進行係統回顧和薈萃分析，以幫助確定NAC在非cf性支氣管擴張的常規治療中的合適位置。
和分析方法
協議和登記
本係統綜述已在國際前瞻性係統綜述登記冊(www.crd.york.ac.uk普洛斯彼羅)，並將根據係統評審和薈萃分析方案的首選報告項目聲明進行。22
合格標準
研究設計
隻有治療持續時間至少為3個月的rct才會被考慮。在參與者確定、研究設計和結果數據方麵信息不充分的綜述、社論、信件、評論、未發表的論文和會議報告將被排除在外。
參與者
18-80歲診斷為特發性或感染後非cf支氣管擴張的患者將納入研究，無論性別、種族、疾病持續時間和嚴重程度。支氣管擴張的診斷依據臨床表現和影像學特征，包括支氣管內腔內徑大於相鄰動脈內徑，支氣管外周未變細，或支氣管終止於囊腫。4在隨機分組前，病情應穩定至少4周。
如果患者符合以下任何一個標準，將被排除:CF或其他病因(如免疫缺陷、過敏性支氣管肺曲菌病、肺氣腫引起的牽引性支氣管擴張、肺結核、晚期肺纖維化等);慢性阻塞性肺病或哮喘的初步診斷;肺功能測試結果顯示1秒用力呼氣量(FEV)1)≤預測值的30%;與嚴重心血管疾病、肝病、腎病、惡性腫瘤、胃潰瘍或腸道吸收不良共病;妊娠期或哺乳期(女性)。包括兒童和成人的研究將被排除在外。
比較
將包括每日劑量至少600 mg的口服或吸入NAC與安慰劑、常規治療或非NAC黏溶劑進行比較的研究。治療時間至少3個月。在任何組別中使用長期抗炎藥物，如吸入性皮質類固醇、他汀類藥物、抗生素的研究將被排除在外。
結果
主要結局是在積極治療期間支氣管擴張相關加重的發生率。支氣管擴張相關加重的定義為:(1)以下三種或三種以上主要症狀惡化至少48小時:咳嗽;痰量和或稠度;痰液流膿;呼吸困難和或運動耐受性;疲勞和或不適;根據臨床研究的共識定義，咯血和(2)臨床醫生確定需要改變支氣管擴張的治療方法。23
次要結局包括患者在隨訪期間無惡化的百分比、第一次惡化的時間、住院率、肺功能、HRQoL、全身炎症標誌物、痰量和膿毒、運動能力以及積極治療期間或隨訪時的不良事件。肺功能測量包括用力肺活量(FVC)、FEV1，預測FEV的百分比1和FEV1/ FVC比率。HRQoL將采用慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分、萊斯特咳嗽問卷(LCQ)、疾病特異性生活質量-支氣管擴張(QoL-B)問卷、慢性呼吸疾病問卷(CRDQ)或非疾病特異性聖喬治呼吸問卷(SGRQ)評分進行評估。CAT在支氣管擴張患者中是一種有效的、可重複性的儀器，與臨床、功能和生活質量測量具有良好的相關性。24日25日LCQ是一份針對症狀的問卷，旨在評估咳嗽的影響，咳嗽是支氣管擴張的一個重要症狀。它可以區分疾病的嚴重程度，對變化有反應，在非cf支氣管擴張中使用是可靠的。26日27日QoL-B問卷是一種自我管理的患者報告的結局測量方法，它評估了非cf型支氣管擴張患者的症狀、功能和HRQoL，分為8個量表37個條目。11CRDQ的設計目的是評估慢性呼吸疾病患者的HRQoL，在輕中度非cf型支氣管擴張患者中是可靠的，並得到了驗證。28SGRQ已在支氣管擴張中得到驗證，是該疾病中使用最廣泛的問卷。29 30炎症標誌物包括血清C反應蛋白、紅細胞沉降率、降鈣素原、白細胞介素-6和IL-8。患者的運動能力將通過遞增穿梭步行距離或6分鍾步行測試進行評估。31日32
搜索策略
從啟動到2022年3月1日，將搜索PubMed/Medline、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館和Cochrane中央對照試驗登記冊中符合條件的隨機對照試驗。正在進行的研究將在中國臨床試驗注冊中心(http://www/chictr.org.cn)和ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/)．其他符合條件的研究將從納入的研究書目和以前的係統綜述中確定。搜索策略將結合使用醫學主題標題和自由詞，包括“非囊性纖維化支氣管擴張”、“非cf性支氣管擴張”、“支氣管擴張”、“非囊性纖維化支氣管擴張”。N-乙酰半胱氨酸”、“乙酰半胱氨酸”、“NAC”、“隨機對照試驗”、“隨機臨床試驗”、“對照臨床試驗”、“隨機”、“隨機”和“試驗”在上述數據庫(在線補充文件1)．搜索條件將作適當修改，以適應個別數據庫的指示。不設語言限製。
研究選擇
兩個獨立審稿人(AL和XL)將通過搜索策略獨立識別研究。首先，我們將使用引文管理器EndNote X9進行初始搜索並刪除重複的研究。其次，我們將檢查包含的標題和摘要，以確定潛在的文章。最後，我們將根據預先設定的納入標準進行全文篩選，確定最終納入。異議將通過協商一致的方式解決或由第三審查員(WL)解決。
數據提取
以下信息將從符合納入標準的研究中提取，由兩位獨立審稿人(QH和MY)完成:第一作者姓名、發表年份、研究設計、研究樣本、年齡、性別、診斷、治療、治療時間、隨訪時間、結果和副作用。
丟失數據的管理
如果上述任何一項信息不充分、不清楚或缺失，我們將與相應作者聯係以獲取進一步細節。我們將詢問是否收集了他們出版物中沒有報道的結果。如果作者提供的信息，它將包括在我們的分析和適當承認。
質量評估
三位審稿人(AL、XL和MY)將使用Cochrane偏倚風險工具獨立評估每個RCT的方法學質量。該工具由七個域組成。每個領域都表現為高、不清楚和低偏倚風險。任何分歧將由第四個評審研究員(WL)通過討論加入解決。每個域和整體域的一致程度將使用Kappa統計數據進行評估。
評估證據的質量
根據五個標準:研究設計的局限性、發表偏倚、不精確、不一致和間接性，我們將在每次幹預之間的比較的結果層麵使用推薦評估、發展和評價(GRADE)方法評估證據質量。33GRADE等級被定義為極低、低、中等或高，反映了我們對效果估計的信心程度。當納入分析的研究中超過四分之一被認為存在高偏倚風險時，由於研究設計的限製，證據的質量將降低一個級別。嚴重或非常嚴重的不一致、間接、不精確和發表偏差等問題降低了證據質量。
數據綜合與分析
數據分析將由兩名審稿人(AL和XL)使用RevMan V.5.3和Stata V.15.1進行。計算各治療組在每年支氣管擴張相關加重發生率、首次加重時間、住院率、肺功能指標、HRQoL評分、炎症標誌物、痰量、運動能力、痰膿液中的ORs、不良事件等方麵的平均差異的集合估計，並得到相應的95% ci。一個χ2基於同質性的檢驗將使用Cochran’s Q統計量和I2．公平合理的異質性被定義為I的值2≤50%。否則，它將被視為具有實質性的異質性。如果我2≤50%時，將使用固定效應模型收集結果數據，並進行meta分析。否則，將使用隨機效應模型。通過擬合協變量(例如，在多個模型中，平均年齡、女性比例、治療時間(≤6個月或更長)、隨訪時間、劑型(口服或吸入)和每日NAC劑量(1800 mg或更少))，meta回歸將用於探索異質性的原因。然後根據meta回歸的結果進行亞組分析。如果亞組分析後異質性仍然顯著，則采用敘述總結而不是元分析。靈敏度分析將基於留一法進行。p<0.05為差異有統計學意義。
討論
潛在的局部和全身氧化應激和炎症在特發性或感染後非cf支氣管擴張中的重要性早已得到證實。鑒於缺乏可能抑製疾病發展的治療方法，迫切需要一種成功的治療方法，針對症狀和基本機製。NAC是一種粘液溶解和抗氧化藥物，也可能影響感染和炎症。因此，據報道，它通過降低痰液粘度、清潔氣道和抑製炎症反應，對以咳痰和氣道炎症為特征的慢性呼吸道疾病有益。20.然而，根據目前的證據，它在這些條件下的作用仍有爭議，特別是在加重的結果和肺功能參數方麵。7 15 16
此外，NAC的最佳使用也是不確定的。盡管大多數研究表明，高劑量對炎症和氧化應激有更好的效果，但低劑量似乎也會影響炎症和氧化應激標誌物，即使安全性更好。36-38此外，盡管NAC以傳統的方式口服，但吸入形式作為一種新的給藥方法已在CF和COPD患者中進行了評估，結果和耐受性各不相同。21 39
盡管NAC在特發性或感染後非cf型支氣管擴張患者中被廣泛使用並被認為是一種有前途的藥物，但仍缺乏可靠的證據。8這項綜合綜述和薈萃分析將為NAC在這些患者中的有效性和安全性提供證據。
道德和傳播
本評審和薈萃分析的執行不需要倫理聲明。這項研究的結果將被發表。這些結果將有助於確定和優化NAC在非CF型支氣管擴張患者中的治療應用。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
補充材料
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補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
AL和XL是共同第一作者。
AL和XL貢獻相當。
貢獻者WL和HJ構思和設計了研究方案，他們對研究方案的發展和手稿的審查做出了貢獻。AL和XL參與了試驗注冊和稿件起草。AL, XL, QH和MY對搜索策略和數據提取格式進行了試驗。所有作者都對手稿進行了嚴格的修改，並通過了最終版本。
資金本研究得到國家自然科學基金項目(No. 81900039)的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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