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摘要
簡介椎間盤源性疼痛是26%-40%的腰痛患者的疼痛原因。關於慢性椎間盤源性腰痛的治療缺乏共識，大多數治療方案的證據有限。經皮將水凝膠植入髓核是一種有前途的再生椎間盤內治療方法。GelStix水凝膠主要由水解聚丙烯腈組成，作為水化儲層，產生增加的壓力和改善的pH平衡，可能導致光盤保存。我們假設，與接受假治療的患者相比，GelStix治療將導致治療後6個月疼痛強度的更大降低。
方法與分析這是一項平行分組、隨機假對照雙盲、多中心試驗，旨在評估GelStix裝置在減輕慢性椎間盤源性腰痛患者的疼痛強度方麵是否優於假手術。這項研究將在歐洲的兩家地區醫院進行。72名參與者將按1:1的比例隨機分配。主要結果將是術前基線和幹預後6個月疼痛強度的變化。次要結局包括殘疾、生活質量、患者對變化量表的整體印象、止痛藥的使用和MRI評估的椎間盤退變過程。對於疼痛強度、殘疾、健康相關的生活質量和椎間盤高度的變化，將使用線性回歸分析比較各組之間的平均值，並根據治療中心進行調整。
倫理與傳播該研究獲得了瑞士提契諾州倫理委員會(CE2982)和荷蘭阿納姆-奈梅亨醫學倫理委員會(2016-2944)的倫理批準。所有同意參與的患者將被要求簽署一份知情同意書。除了在國際會議上發表演講外，研究結果還將通過同行評審期刊上的國際出版物傳播。
試用注冊號NCT02763956．
協議版本2020年11月18日7.1。
- 背部疼痛
- 疼痛管理
- 肌肉骨骼疾病
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這將是第一個前瞻性、隨機、對照、多中心試驗，評估GelStix增核器與假對照在保守治療無效的腰椎間盤源性疼痛患者中的有效性和安全性。
實施了減少偏倚風險的手段，包括先驗樣本量計算、明確陳述待檢驗的主要假設、方法嚴謹性、雙盲、隨機化、對群體分配的適當隱藏以及對參與者和觀察員盲法成功的評估。
這也是第一個通過MRI評估GelStix植入後1年與假手術後椎間盤退變過程和椎間盤高度的研究。
所有參與者還將根據指定的物理療法進行治療。
該試驗的一個局限性是不確定椎間盤內鹽水注射是否是一種真正的安慰劑，因為它可能有積極的作用。
本研究的其他局限性是前瞻性隨機假對照雙盲研究固有的局限性，包括嚴格的排除標準和有限的普遍性(例如，在症狀水平或>5 mm與任何神經根接觸的突出物，患者數量不足，遵守嚴格的方案，不一定反映真實的日常實踐)。
簡介
背景及理論依據
椎間盤源性腰痛的特點是持續的，主要集中的軸向腰痛，並隨著軸向負荷加重。它與無突出的椎間盤退變有關，1 - 4並且被認為是26%-40%因腰痛而向醫生谘詢的患者疼痛的原因。5 - 9椎間盤的水結合能力隨著年齡的增長而減弱10導致髓核逐漸萎縮和失去彈性。10 - 13軟骨終板血管流量減少是由於血管化的逐漸喪失導致細胞廢物的積累和酸性環境的增加。10日14鐵餅周圍的低pH值與椎間盤源性疼痛有關。15日16
病史、體格檢查和影像學(如MRI)對準確診斷椎間盤源性疼痛的敏感性和特異性不足。17-21盡管爭論仍在繼續，但適度的證據支持挑釁性椎間盤造影的診斷準確性。19 22 23雖然之前的研究表明高壓刺激性椎間盤造影可能會加速椎間盤退變，24 - 26日最近發表的一項研究表明，根據國際疼痛研究協會(IASP)標準進行的低壓刺激性椎間盤造影術不會加速椎間盤退變。27
關於慢性椎間盤源性腰痛的治療缺乏共識，大多數治療方案的證據有限。1 - 4保守治療包括抗炎藥物、物理治療和多學科生物心理社會康複。28如果保守治療失敗，則考慮(微創)治療。1大多數微創治療，如椎間盤內注射(如亞甲藍)和椎間盤內/環形熱技術(椎間盤內電熱治療)，由於證據不足而被放棄。29-31最近的一項係統綜述得出結論，大多數微創治療椎間盤源性腰背的證據非常少;對於椎間盤源性腰痛的一個亞組患者，隻有雙側成形術有中度證據。32
融合手術和全椎間盤置換術，雖然在某些情況下被認為是可能的治療方法，但是與相鄰節段紊亂和發病率風險相關的侵入性幹預。4 33此外，融合手術並不優於多學科生物心理社會康複和物理治療的保守治療。34 35近年來，隨著新頻率(突發、背根神經節刺激、高頻- 10hz)的出現，腰痛已成為神經調節的良好治療選擇。考慮到神經調節是一種侵入性更強的治療方法，尋找微創治療慢性椎間盤源性腰痛的證據是非常必要的。36 37
因此，迫切需要治療方案來填補保守治療和侵入性手術幹預之間的差距。目前發表的第一批研究顯示，使用富含血小板的血漿和間充質信號細胞(MSCs)治療椎間盤源性疼痛。值得注意的是，目前還沒有一項幹預措施發表了多個隨機對照試驗(rct)。38將水凝膠植入髓核是一種很有前途的再生椎間盤內治療方法，特別是對保守治療無效的早期或中度椎間盤退變患者。39 40含有“GelStix核增強裝置”(以下簡稱GelStix)的水凝膠主要由水解聚丙烯腈組成。GelStix的形狀是一根細長的火柴棍，可以通過針經皮插入細胞核。一旦植入，GelStix會吸收人體自身的液體，並將其體積擴大10倍左右圖1)．
1835年代GelStix。從左到右:18針，凝膠膠:幹燥，水合後15分鍾，水合後30分鍾，水合後45分鍾。
GelStix材料作為椎間盤永久水化的蓄水池，產生增加的壓力和改善的液體交換和pH平衡，導致椎間盤保存。41以往的非對照研究結果表明，GelStix植入可顯著緩解椎間盤源性疼痛患者植入4周後的疼痛和殘疾。42 43
目標
本研究的目的是評價GelStix對保守治療無效的慢性椎間盤源性腰痛患者的療效和安全性，並與假對照進行比較。主要結果將是術前基線和幹預後6個月疼痛強度的變化。次要結局包括殘疾、生活質量(QOL)結局測量、患者的整體變化印象(PGIC)量表、止痛藥的使用和MRI評估的椎間盤退變過程。
我們假設，與接受假治療的患者相比，GelStix治療將導致治療後6個月疼痛強度的更大降低。
試驗設計
這是一項平行組隨機假對照雙盲多中心試驗，旨在評估GelStix裝置在減輕慢性椎間盤源性腰痛患者的疼痛強度方麵是否優於假手術。患者按1:1的比例隨機分配。圖2提供了通過試驗的登記、幹預分配、隨訪和數據分析階段的進展流程圖。
學習流程圖。數字評定量表。
方法與分析
本方案是根據標準方案項目:介入試驗建議清單編寫的。這項研究將在歐洲的兩家地區醫院進行:瑞士盧加諾南部瑞士神經中心疼痛管理中心和荷蘭阿納姆Rijnstate醫院麻醉和疼痛管理科。從2016年4月開始招募，到目前為止共招募42人。我們預計在2025年完成這項研究。
參與者
目標人群為至少12周保守治療後，基線數字評分量表(NRS)疼痛評分≥5/10的椎間盤源性腰痛患者。
入選標準
18-66歲。
MRI示腰椎DDD Pfirrmann分級442,3或4。
椎間盤造影*陽性的一個或最多兩個腰椎間盤和一個陰性的對照水平證實的椎間盤源性疼痛。
NRS評分≥5/10的持續性主要痛覺性腰痛，在軸向負荷時加重，在平臥至少持續12周後好轉。
經過至少12周的保守治療(藥物治療和/或物理治療)，症狀仍未解決或減輕。
陰性內側分支阻斷結果。
具有法律上的勝任能力，能夠理解臨床調查的性質、範圍和目的。
排除標準
神經根受壓引起的神經根病。
Frank突出，擠壓或隔離的碎片，與任何神經根接觸的症狀或前後尺寸為> 5mm的凸起/突出。
大於4級環形撕裂(亞當斯分級)。45
症狀水平椎間盤高度小於3mm。
症狀嚴重的中央、椎間孔或側隱窩狹窄，峽部裂，大於I型的峽部滑脫，急性骨折，或任何腰椎間盤水平的強直性脊柱炎
凝血病變或口服抗凝治療(低劑量乙酰水楊酸除外)的情況下，不允許暫時停止。
全身或局部的活動性感染。
可能使治療效果難以評估的任何疾病過程或狀況(如癌症、藥物濫用)。
既往任何腰椎間盤水平的手術。
體重指數≥35 kg/m2.
在研究期間已知懷孕或希望懷孕的育齡女性。
心理障礙或可能影響治療結果或依從性的因素(如嚴重抑鬱)。
同時參與任何其他介入研究。
*挑逗性唱片製作程序。
刺激性椎間盤造影將由經驗豐富的疼痛醫師在嚴格無菌條件下進行。幹預前30分鍾，靜脈注射預防用抗生素。將患者俯臥位置於x光透視台上。皮下麻醉注射1%利多卡因2ml mg後，根據Kallewaard描述的技術，用25-27號針經椎間孔後外側入路進入細胞核等．3.透視將用於確定脊柱水平，引導針，並確定最終針位。在注射造影劑期間將監測以下變量:開口壓力(在椎間盤中首次可見造影劑的壓力)，激發壓力(比出現疼痛的開口壓力更大的壓力)，以及手術結束時的峰值壓力或最終壓力。此外，注射造影劑的總體積，亞當斯刻度，45記錄每節段NRS測量的疼痛評分。
每個級別的過程將繼續進行到:3.
一致性疼痛在≥7/10的水平上再現。
注入量達到3.0 mL。
壓力上升到50psi以上的開啟壓力。
根據IASP的指導方針，46檢查症狀水平和相鄰水平。隻有在目標水平(症狀水平)引起一致疼痛時，椎間盤才被認為是陽性的;這種疼痛的強度至少為NRS 7，由小於50psi的開放壓力以上的壓力再現;如果控製組的疼痛刺激水平為陰性。對照盤被認為是定義椎間盤造影陽性的關鍵因素，因為它可以作為患者內部對照盤，也可以作為中樞敏化的可能指標。
幹預措施
GelStix植入
每個參與者最多可接受兩個級別的治療。CE標記GelStix核增強裝置係統(STX-1835S, Replication Medical-Cranbury, New Jersey, USA)將由熟悉上述經椎間孔後外側椎間盤造影入路的經驗豐富的疼痛醫生植入。GelStix插入將在局部麻醉下，通過手術專用的18 Gauge針(18GTXX165mm, Replication Medical-Cranbury, New Jersey, USA)單針技術進行。每個有症狀的椎間盤節段將植入多達3個GelStixs。一旦針尖位於細胞核的中心，針芯將從針中取出。然後，從預加載的GelStix支架上取下保護帽，並將GelStix支架螺紋到導入針的近端。壓緊固定釘，使GelStix完全進入導入針內。然後取出植入物支架，將針芯(“鈍推杆針”)穿過針，並將GelStix完全送入細胞核，保持針尖位於細胞核中心(圖3 a-3f)．重複此步驟以插入額外的GelStix。當阻力上升時，添加第二個或第三個GelStix，進一步的插入停止。在手術結束時，針將被抽出，並在插入部位貼上無菌繃帶。
(A)使用透視引導，采用標準後外側椎間盤造影入路引入針。(B)從預裝植入物支架上取下保護帽。(C)將植入物支架螺紋安裝在導入針的近端。(D)推動支架引針，使植入物完全插入導入針內。(E)取出植入物支架。針芯被穿過針，並從底部將GelStix完全送入細胞核，保持針尖在細胞核的中心。(F)針尖將保持大約在細胞核的中心，並重複該過程以插入額外的GelStix。
伴隨的治療
從幹預後2周開始，兩個研究組的參與者將根據研究的特定方案進行物理治療。課程頻率為每周一次，為期9周。有經驗的肌肉骨骼物理治療師將在開始幹預後方案之前對患者進行評估，以確定練習的起始水平。醫生會指導病人進行運動控製和穩定訓練，他們還會收到一份小冊子，上麵有練習的圖片，可以在家裏或工作場所進行。單項運動包括腰多裂肌和腹橫肌的腹部深層肌肉訓練。此外，為了恢複核心肌肉的功能，將對各個方向及其肌鏈進行訓練。所有患者將被指導如何在家中進行鍛煉，並將被要求每周進行三次這些鍛煉，持續6個月。在12個月的研究期間，允許繼續或修改止痛藥。
結果測量
與假手術組相比，gelstix治療組的主要結果是術前基線和幹預後6個月疼痛強度的變化，通過疼痛日記進行評估。疼痛強度將采用11分(即0 - 10分)的NRS進行評估，0表示“無疼痛”，“10”表示“可能最嚴重的疼痛”。50每天三次疼痛評分將在預期測量時間前後連續五天進行評估。疼痛日記的平均NRS評分將在1周、1個月、3個月和12個月進一步測量。
次要結果包括:
殘疾，使用Oswestry殘疾指數(ODI)。ODI在基線、3個月、6個月和12個月時完成。ODI是一份自我管理的問卷，評估患者在行走、個人護理、站立、睡眠等基本日常生活活動中的疼痛和功能水平。51
生活質量，用歐洲生活質量五維度五級量表(EQ-5D-5L)量化。EQ-5D-5L將在基線、3個月、6個月和12個月時完成。該問卷從五個維度評估與健康相關的生活質量:行動能力、自我照顧、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。52此外，EQ視覺模擬量表(EQ VAS)記錄了受訪者在垂直20厘米上的自評健康狀況，VAS終點標記為“你能想象到的最佳健康狀況”和“你能想象到的最差健康狀況”。
PGIC量表將在3個月、6個月和12個月進行測量。該量表評估患者自己對病情改善或惡化的評估，采用李克特量表7分製，從“非常改善”到“非常糟糕”。
在基線、1周、1個月、3個月、6個月和12個月時，對止痛藥的使用情況進行評估。
治療後12個月與基線比較，通過MRI評估椎間盤退變過程。Pfirrmann年級,44圓盤高度和高強度區(HIZ)的存在，53Modic跡象54和施莫爾結55將被記錄。
此外，為了評估疼痛惡化、手術恐懼、抑鬱狀態和長期結果之間的關係，將在基線時記錄以下額外的患者報告的結果測量。疼痛災難化，定義為對疼痛意義的誇大的負麵解釋，將通過疼痛災難化量表(PCS)來衡量。幹預前較高的疼痛災難化程度與較低的感知恢複有關。56 57手術恐懼將通過手術恐懼問卷(SFQ)來測量，作為身體和情緒恢複的預測指標。56抑鬱狀態將通過醫院焦慮和抑鬱量表(HADS)進行評估，這是一份自我管理的問卷，用於檢測醫院門診的焦慮和抑鬱狀態。58此外，疼痛自我效能將采用疼痛自我效能問卷- i (PSEQ-I)進行評估。這個患者自我報告測量儀器評估疼痛自我效能信念，59也就是說，病人在忍受疼痛的情況下，對日常活動有規律的信心程度。在經曆疼痛的患者中，低水平的疼痛自我效能感已被證明與高水平的殘疾有關。60 61
在基線時將收集以下額外數據:性別、年齡、體重、身高、吸煙習慣、既往對椎間盤源性疼痛的治療和神經係統檢查。將記錄6個月和12個月時的就業狀況基線。無法重返工作崗位的患者比例將是衡量治療效果的另一項指標。
盲法的成功與否將在試驗結束時進行評估。在開盲前，患者和盲人觀察者將被要求猜測患者的治療方案，並將答案與實際實施的治療方案進行比較。成功的盲法可以減少臨床試驗中的偏倚。62 63
本研究的安全性結果是研究中任何時間點的並發症和不良事件(AE)的發生率和嚴重程度，包括手術相關並發症。主要預期的不良反應是感染(局部或椎間盤炎)，出血，神經損傷和/或手術導致的活動受限。
樣本大小
根據Kallewaard RCT中相似患者NRS評分的彙總SD，每組28名患者需要有80%的能力來檢測組間NRS的最低臨床相關性差異1.5分，估計SD為2等，29測試的alpha值為5%(雙尾)。預計退出率約為20%，總共72名患者將被隨機分組。
隨機
瑞士貝林佐納Ente Ospedaliero Cantonale臨床試驗部門的項目經理將負責計算機生成的按中心分層的隨機分組列表(每組4個)。項目經理將作為一個獨立的人，除行政/財務問題外，不參與試驗的任何其他方麵。該研究是患者盲法和觀察者盲法，而進行研究幹預的醫生必然會知道治療分配。負責GelStix/安慰劑注射的醫生將獲得基於網絡的患者分配代碼。治療團隊將被指示不以任何方式向患者和其他試驗人員通報GelStix或安慰劑的分配情況。“評估人員”，即負責有效性和安全性評估的調查人員和可能負責問卷收集的研究護士，以及負責監測/數據審查和分析的人員將無法訪問隨機化列表，並且在整個研究期間不會收到關於患者治療的任何信息。對於在6個月時仍有大量椎間盤源性疼痛的患者，可以根據他們的要求(在盲視成功評估後)打破密碼。最初分配到對照組的患者隨後有機會過渡到GelStix治療。隻有在了解實際治療對患者的進一步管理是絕對必要的情況下，才應該發生任何其他代碼中斷，例如，在發生重要的AE的情況下，以確保對患者進行最適當的管理。
數據收集和管理
研究小組將在病例報告表中收集研究數據，並將其輸入研究電子數據采集(REDCap)數據庫。64數據將與每個患者的唯一試驗識別號相關聯。數據庫將被反複檢查是否有缺失數據和數據輸入錯誤。來自REDCap數據庫的數據將在最新版本的R(一種用於統計計算的語言)中自動導入。所有研究數據將在研究終止後存檔至少15年。
統計方法
基線特征將通過治療分配分層描述為平均值和標準差或中位數和第一和第三四分位數，以及適當的計數和百分比。在缺失數據超過5%的情況下，我們將使用完全條件規範的多重imputation對數據集進行imputation。估算的數量將被設置為不完整患者的百分比。所有後續分析將根據意向治療原則進行。還將進行“每個方案”分析，排除因退出而無法評估主要終點的患者(例如，在6個月觀察期結束前撤回同意)。研究過程中聲發射的頻率、類型和並發症將在最終報告中描述。在樣本量計算中確定的可評估患者數量之前，退出者將被替換。
與基線相比，主要結局是6個月時的疼痛變化(NRS)。使用線性回歸分析比較各組之間的平均值，並根據治療中心進行調整。如果試驗指導委員會判斷基線特征不平衡，回歸分析將進一步調整潛在的混雜因素。這種調整將在分層隨機化誘導相關觀測時進行，這些觀測應被考慮在內。通過調整治療中心，分析得到正確的p值和具有正確覆蓋率的置信區間，與未調整的分析相比，結果具有更強的說服力。65
將以類似的方式分析其他隨訪時刻疼痛較基線的變化以及連續次要指標(即殘疾(ODI)和健康相關的生活質量(EQ-5D-5L)和椎間盤高度)較基線的變化。PGIC評分將分為“非常改善”和“大大改善”，以表示治療成功。Pfirrmann年級將分為1級或2級與2級以上。PGIC、Pfirrmann分級二分類、HIZ、Modic改變和Schmorl’s淋巴結的成功率將使用經中心調整的邏輯回歸分析進行比較。
單變量和多變量邏輯回歸將用於量化PCS、SFQ、HADS和PSEQ-I與治療成功之間的粗略和調整相關性。這些分析將被認為是探索性的。盲的成功將通過符號測試來評估，測試正確猜測的百分比是否與隨機預期的百分比(即50%)不同。
監控
該研究項目將由一名經過認證的臨床監督員進行監測，該監督員將審查數據質量，並確保研究活動按照方案、良好的臨床實踐和適用的監管要求進行。這是一種新的治療方法，在納入40名患者(即研究每組20名患者)後的T3個月，將計劃對主要預後指標進行盲法中期分析。如果實驗組表現明顯較差(基於獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗)，且組間差異具有臨床相關性(即NRS值2分或以上)，則終止研究。
研究的局限性
局限性是前瞻性、隨機、假對照研究固有的局限性，包括由於潛在的患者拒絕和嚴格的排除標準(例如，在症狀水平上與任何神經根接觸的突出物或>5毫米)而難以招募患者，患者數量不足，遵守嚴格的方案，不一定反映現實世界的日常實踐。為了達到目標樣例量，最近實施的策略是起草並向瑞士和荷蘭的轉診同事發送信息信，在盧加諾疼痛管理中心引入背部疼痛治療算法，這表明在內側支阻滯測試陰性後可以遵循一個明確的算法，也表明有可能納入GelStix研究。
該試驗的另一個局限性是椎間盤內鹽水注射是否是一種真正的安慰劑，因為它可能有積極的作用。例如，最近發表的一篇關於Manchikanti的係統綜述和薈萃分析等表明硬膜外注射生理鹽水和含類固醇的生理鹽水對治療腰痛和下肢疼痛均有效。66另一方麵，生理鹽水在其他一些椎間盤內治療研究中被常規用作虛假幹預，如Kallewaard的隨機對照試驗等，29該研究比較了椎間盤內亞甲藍加利多卡因與椎間盤內生理鹽水加利多卡因注射液，以及Cao的兩項rct等48和Khot等49椎間盤內皮質類固醇與生理鹽水注射治療椎間盤源性腰痛的比較。為了降低由於鹽水注射是否是真正的安慰劑的不確定性而導致的偏倚風險，可以在本研究中添加第三個“無治療組”(隻接受物理治療)。然而，我們認為在本研究中增加第三個“無治療組”是不可行的，主要是因為患者招募的預期困難。
患者和公眾參與
有椎間盤源性疼痛的患者參與了試驗的幾個階段，包括試驗的設計和實施。我們仔細評估了試驗幹預對這些患者的負擔。我們將向試驗參與者傳播主要結果，並尋求患者和公眾參與製定適當的傳播方法。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者EK, PM, J-WK, LS, AC和SMJvK設計了研究。EK, PM, J-WK, JD, LS, AC, PS, DEK將進行研究，包括患者招募和數據收集。SMJvK將進行數據分析，並對數據進行解釋。EK起草了來自J-WK、PM、SMJvK、AC、JD、MWH、LS、PS和DEK的重要智力投入。所有作者都同意了最終的手稿。EK, J-WK, PM和JD將擁有完整的研究數據訪問權限。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。