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摘要
簡介為了緩解糖尿病腎病(DN)的臨床症狀，提出了幾種飲食和非飲食策略。益生菌豐富的食物，通過其調節菌群的作用，可以幫助這些患者控製不良反應。目前的研究將研究益生菌酸奶的消費對2型糖尿病腎病患者白蛋白/肌酐比值、估計腎小球濾過率(eGFR)和代謝參數的影響。
和分析方法本研究將招募60例DN患者。在性別、體重指數和年齡進行區塊匹配後，患者將被隨機分配到300 g/d含10的益生菌酸奶6CFU / g嗜酸乳杆菌而且雙歧杆菌lactis菌種或每天300克純酸奶，持續8周。在研究基線和幹預後測量體重、身高和腰圍。生化指標包括血糖指標(血紅蛋白A1c (HbA1c)、空腹血糖(FBS))、炎症標誌物(高敏感性- c反應蛋白)、脂質譜(總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL))以及最終腎髒標誌物(肌酐、白蛋白/肌酐比值、eGFR)將在研究基線和試驗結束時進行評估。
討論改善DN患者的病情是一個嚴重的臨床挑戰。在這些人群中使用益生菌補充劑已被考慮，但使用富含益生菌的食物受到的關注較少。
試驗注冊號碼伊朗臨床試驗注冊處(www.irct.ir) (IRCT20201125049491N1)。
- 糖尿病腎病和血管疾病
- 營養
- 流行病學
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本研究的優勢與局限性
在本研究中，患者之間會在幾個變量上進行塊匹配。
本研究將使用食品市場上可獲得的益生菌菌株，而不會關注可能對健康產生不同影響的特定菌株。
在整個研究過程中，將對幹預的依從性進行評估。
最好是在24小時的尿液樣本中量化尿蛋白的排出量;然而，由於實地的困難，我們無法做到這一點。相反，我們將在清晨的一個點尿樣本中檢測蛋白質排泄。
背景
糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的並發症，是終末期腎髒疾病的主要病因之一。1 - 5常因基底膜厚度增加，係膜細胞增殖，細胞外基質蛋白沉積，傳入和傳出血管玻璃樣變，最終導致腎小球纖維化。2 4 6 - 82015年，全球糖尿病患者人數約為4.15億人，預計到2040年將達到6.42億人。1 3 9據估計，40%的糖尿病患者最終會出現腎髒疾病。10因此，考慮這種情況對個人和社會的重大影響是很重要的。1 3 9
尋找一種廉價和適當的策略來管理這種情況是非常重要的。1 11最近的研究表明，腸道菌群的變化可能在DN的發生過程中發揮作用。12腸道內有害細菌數量的增加與尿毒毒素的升高有關，如NH3、胺、吲哚、硫醇和酚在腸道菌群失調的個體中。13一些研究已經將益生菌補充劑作為一種調節腸道菌群的策略，並報道了對腎功能的有利影響。14日15例如，腎病患者補充益生菌可導致血清尿酸和血尿素氮(BUN)濃度降低。16日至18日然而，一些研究未能達到如此顯著的效果。博爾赫斯等慢性腎病患者服用益生菌補充劑12周，對尿毒症毒素和炎症標誌物沒有顯示任何顯著影響。19一些研究表明，以膳食補充劑的形式服用高劑量的益生菌可能會導致感染。20 21此外，這些補充劑的處方將與患者及其家庭的額外費用有關。16日22這可能會導致停用這些補充劑，盡管它們可能有益。
引入益生菌豐富的食物可能是一個很好的選擇，使患者受益於這些產品。盡管有很多關於益生菌補充劑對腎功能影響的研究，但隻有少數研究關注了富含益生菌的食物的影響。Abbasi等在一項針對44名DN患者的研究中，研究人員指出食用含有維生素d的豆漿有良好的效果乳杆菌A7連續8周測定白蛋白與肌酐比值、肌酐和腎小球濾過率(GFR)。1然而，他們沒有報道對血糖因素的影響。此外,l .杆菌很少用於市麵上的益生菌豐富食品;大多數食物都用過雙歧杆菌lactis而且l .嗜酸的．在對64名糖尿病患者進行的為期6周的臨床試驗中，食用益生菌酸奶可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖。23鑒於這方麵的證據有限，本研究旨在研究益生菌酸奶的消費對DN患者腎髒、炎症和代謝因子的影響。
患者和方法
參與者
本研究將在DN(白蛋白/肌酐比值30 - 299 mg/g Cr，估計GFR (eGFR)≥30 mL/min/1.73 m)患者中開展平行雙盲對照臨床試驗2)，24年齡20-70歲，體重指數(BMI) <40 kg/m2．這項研究是在伊朗德黑蘭伊瑪目霍梅尼醫院的糖尿病診所進行的。幹預將於2022年6月開始，於2022年9月結束。
入選標準
在本研究中，我們將招募患者:(1)有微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐比值30 - 299 mg/g Cr, eGFR≥30 mL/min/1.73 m)的DN患者2）;(2)年齡20-70歲;(3) BMI < 40kg /m2；(4)最近3個月有固定用藥計劃者。
Non-inclusion標準
(1)有慢性疾病史，包括炎症性腸病(IBD)、肝病、類風濕關節炎和除DN外的其他腎髒疾病;(2)有吸煙、飲酒史;(3)最近一個月有服用抗生素和非甾體抗炎藥(NSAIDs)的史;(4)最近3個月服用歐米茄3、維生素E和維生素C;(5)最近3個月服用益生菌補充劑或含有益生菌的食品;(6)孕婦、哺乳期婦女、乳糖不耐症患者及未來3個月內計劃懷孕者。
排除標準
我們將排除以下患者:(1)在整個研究過程中懷孕的患者;(2)研究期間體重變化(±3kg)者;(3)在研究過程中改變藥物劑量的;(4)在整個研究過程中保持特定飲食的人。
所有參與者將閱讀並簽署知情同意書。本研究已獲得德黑蘭醫科大學倫理委員會的批準(IR.TUMS.MEDICINE.REC.1399.1132)。
樣本大小的計算
考慮到I型誤差為5%，II型誤差為20%，學習力為80%，以尿白蛋白為關鍵變量，25我們使用建議的公式計算並行臨床試驗所需的樣本量26：
N =各組樣本量。
根據以上計算，每組需要22人(共44人)。考慮到可能有20%的人中途退出和個人不遵守，每組30人(共60人)將進入本研究。
研究設計和幹預
研究設計的示意圖見圖1．個人將根據納入標準進行登記。首先，所有研究參與者將經過2周的磨合期，在此期間，將使用3次24小時食品召回(2個工作日和1個周末)來收集飲食信息。此外，在此期間，受試者將被要求記錄2天(1個工作日和1個周末)的身體活動。在此期間，將通過麵對麵的問卷調查收集有關人口特征、病史、用藥以及社會經濟地位的信息。然後，在磨合期結束時，將評估人體測量、血糖狀態、腎功能、脂質譜、炎症標誌物和血壓。參與者將根據年齡(±5歲)、性別(男性/女性)和BMI(±2 kg/m)被分組2)．每個街區將由兩名年齡、性別和BMI幾乎相似的人組成。然後，有預先指定代碼的患者將由第三人隨機分配到幹預組和非幹預組，該第三人不知道研究目的。研究人員、參與者和實驗室團隊都將對這種幹預視而不見。幹預組(n=30)患者每天攝入300 g益生菌酸奶(富含b . lactis而且l .嗜酸的劑量為106CFU/g活菌)，連續8周。非幹預組(n=30)在這段時間內每天服用300 g原味酸奶(不添加任何益生菌)。兩組實驗中使用的酸奶將具有相同的味道和外觀，並且對研究人員進行了隱藏。給這兩組人的酸奶將被包裝在同一個容器中，具有相同的味道和外觀，容器上沒有標簽來識別內容物。在整個幹預過程中，受試者將被要求避免改變日常飲食和日常體育活動。每兩周，參與者將獲得酸奶包。為了檢查依從性，將完成每兩周一次的24小時膳食召回。所有研究結果將在研究結束時再次檢查。
研究設計示意圖。報告試驗綜合標準。
依從性
研究對象將獲得一份檢查表，以記錄他們每天的益生菌或普通酸奶攝入量。他們的手機每天都會收到提醒，提醒他們遵守規定，防止忘記每天飲用益生菌或常規酸奶。此外，每次運送酸奶包裹時，患者將被要求退還已食用的空包裝。研究人員將提供額外的常規酸奶包裝，供研究參與者可能的家庭成員使用，以確保酸奶是被研究參與者而不是他們的家庭成員食用。
主要和次要結局測量
主要研究結果是白蛋白與肌酐的比值。研究的次要結局變量是eGFR、血糖因子(HbA1c、空腹血糖(FBS))、炎症標誌物(高敏感性c反應蛋白(hs-CRP))、脂質譜(總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL))
飲食攝入和身體活動評估
為了確保在整個研究過程中參與者的飲食攝入沒有變化，我們將在整個研究過程中每2周進行3次1天的飲食回憶。膳食召回格式見在線補充文件A．由於新冠肺炎疫情，食品召回將通過電話進行。根據對這些膳食回憶的檢查，我們將計算研究參與者的食物和營養的膳食攝入量。將使用營養學家IV進行此計算。
受試者還將被要求記錄他們2天的身體活動，以檢查兩組之間的活動差異(一個為工作日，一個為周末)。在試驗開始前，所有參與者都將接受培訓，學習如何記錄他們在整個研究過程中的活動。此外，兩組患者將被要求在整個試驗期間不要改變他們的體育活動。為了分析身體活動記錄，我們將使用代謝當量任務(MET)，根據已發布的指南，對每種類型的身體活動使用小時/天的值，27考慮每個參與者所花費的時間。身體活動記錄的格式載於在線補充文件B．所有的召回和記錄將立即審查，可能的問題將通過麵談解決。
人體測量
人體測量數據將在研究基線和試驗結束時收集。在禁食狀態下，不穿鞋、不穿衣服，使用數字秤(Seca, Hamburg, Germany)測量體重到最接近100克。站立高度將在不穿鞋的情況下使用標準測量儀測量，精度為0.5厘米。在研究開始和結束時，將使用卷尺在恥骨上骨和最後一根肋骨之間的距離測量腰圍，精度為0.5 cm。BMI將使用測量的身高和體重(體重(kg)/身高(m))計算2))。28
生化指標評價
在研究基線和幹預後，將從空腹狀態(<12小時)的每個人身上抽取10ml血液樣本，並以3500 rpm的離心速度將血清從全血中分離10min。將使用商業試劑盒(Pars Azmoun Co，德黑蘭，伊朗)的標準方法在采樣當日測量空腹血糖水平和糖化血紅蛋白。使用自動分析儀，用濁度法測定全血中的糖化血紅蛋白。為了進行進一步分析，血清將立即冷凍在- 70°C，直到進行相關測試。將使用實驗室方法分別通過酶(如膽固醇酯酶、膽固醇氧化酶和甘油磷酸氧化酶)和標準試劑盒測定血清TC和TG濃度。將載脂蛋白B沉積後測定hdl -膽固醇，載脂蛋白B含有含磷酸的脂蛋白。將使用弗裏德瓦爾德公式來測量低密度脂蛋白-膽固醇水平。29為了測量炎症因子，在ELISA試劑盒的幫助下將血清從血液樣本中分離出來後，血清將保存在- 80°C的冰箱中，直到進行測試。檢測包括hs-CRP在內的血清炎症因子水平。將使用基於Sandwich ELISA方法的商業ELISA試劑盒測定血清炎症因子水平。
腎功能
在幹預前後，將在清晨從禁食狀態的患者中采集點尿樣本，以檢測腎功能的生物標誌物。尿白蛋白將由日立902自動分析儀(勃林格曼海姆，德國)定量。將使用市場上可用的商業試劑盒(Pars Azmoun)評估尿素氮和肌酐，該試劑盒基於從每個人12小時禁食狀態下采集的10毫升血液樣本。下麵的公式也將用於計算eGFR和尿白蛋白-肌酐比率(UACR)。
表皮生長因子受體腎小球濾過率(GFR) = = 141×min(可控矽/κ,1)α×馬克斯(可控矽/κ,1)−1.209×0.993年齡×1.018(如果女性)×1.159(如果黑色)。
Scr為血清肌酐(mg/dL)， κ為女性0.7，男性0.9，女性α為−0.329，男性−0.411,min表示Scr/κ或1的最小值，max表示Scr/κ或1的最大值。
UACR (U)=尿白蛋白(mg/dL)/尿肌酐(g/dL)。
血壓
在伊朗標準與工業研究所(Iranian Institute of Standards and Industrial Research)校準的水銀氣壓表的幫助下，患者坐著的時候從右手測量血壓。在測量前1小時內，患者被要求不吸煙、不鍛煉或不喝茶/咖啡。在測量血壓之前，他們的膀胱必須是空的。坐測5分鍾，每隔5分鍾測兩次血壓。聽到第一聲克羅特科夫音後測得的壓力等於收縮壓，克羅特科夫音減弱後測得的壓力等於舒張壓。兩次測量的平均值將被用來計算收縮壓和舒張壓。
其他變量
我們將采用一般問卷的方式收集參與者的年齡、性別、婚姻狀況(單身/已婚)、教育程度(學曆以下/以上或等於學曆)、補充消費狀況(是/否)、家族史(糖尿病;心血管疾病;癌症;肝髒疾病;腎、肺、甲狀腺疾病;以及中樞神經係統疾病)，吸煙(非吸煙者/前吸煙者/現吸煙者)，工作(員工，工人，自由職業者)，糖尿病持續時間(年)和胰島素注射(是否)。
不良事件
研究參與者將被要求報告飲食幹預的不良影響。這將在研究者每周與研究對象的接觸中完成。所有報告的不良反應將在最終報告中記錄和解釋。
統計分析
所有分析將使用SPSS V.26軟件進行。首先，我們將應用Kolmogorov-Smirnov檢驗來檢驗變量分布的正態性。如果變量是非正態分布的，則使用對數變換。研究結果將根據情況以平均值±SDs或百分比的形式報告。研究參與者的基線特征將由兩組分別報告。在整個幹預過程中，食物和營養攝入的差異將通過學生t檢驗來檢驗。益生菌酸奶消費對結果變量的影響將通過重複測量方差分析進行評估，其中我們將考慮這些變量基線水平的差異以及在整個幹預過程中飲食攝入的可能差異。除了在這些分析中考慮變量的平均值外，還將評估和報告幹預後結果變量的變化。此外，為了簡化幹預的效果，我們還將計算研究中任何結果變量的變化百分比。P<0.05為差異有統計學意義。
患者和公眾參與
試驗設計、理論基礎和計劃幹預已與消費者討論和計劃，以確保可接受性。招募的患者將被要求完成一份簡短的問卷，就他們可能接受的幹預措施的性質提供反饋。參與試驗的人員也將被要求就試驗幹預、試驗過程和遇到的任何困難提供反饋。如果他們對執行試驗結果持積極態度，也將尋求關於他們態度的資料。
討論
糖尿病發病後的前10-20年，糖尿病腎病的平均發病率很高(每年3%)。30.高血糖、胰島素抵抗、氧化應激和脂質紊亂在DN發病中起重要作用。31-34腸道菌群組成的變化是慢性腎髒疾病發生發展的一個敏感因素。35益生菌可能在調節腸道菌群和改變腸道通透性方麵發揮重要作用。36 37此外，鑒於炎症在DN發病過程中的作用，益生菌最終可通過產生短鏈脂肪酸，提高胰島素敏感性，控製血糖，減輕炎症反應。38 39盡管有很多關於益生菌補充劑對腎功能的影響的研究，但隻有少數研究調查了益生菌豐富的食物的影響。1 40然而，一些研究沒有進行盲法研究，還有一些使用了益生菌豐富食品生產中不常用的細菌菌株。在本研究中，我們旨在評估益生菌酸奶對2型糖尿病合並DN患者白蛋白/肌酐比值、表皮生長因子受體(eGFR)和代謝參數的影響。在目前的研究中，如果能找到市售益生菌豐富食物對結果變量的適當影響，那麼將這些食物納入DN患者的飲食管理將是一種利用益生菌的經濟有效的方法。
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參考文獻
補充材料
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貢獻者AlE、KD、MN、AhE和NS為設計和開發方法論做出了貢獻。SMG對手稿的撰寫做出了貢獻。AhE已經審閱了該手稿並驗證了方法。所有作者閱讀並批準最終稿。
資金本研究將得到伊朗德黑蘭德黑蘭醫科大學(TUMS)的資助(授予/授予號:不適用)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參考方法部分。
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