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摘要
簡介妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是一種常見的妊娠期疾病，在妊娠期、分娩期及以後的生命周期中對母嬰都有健康風險，可能導致2型糖尿病(T2DM)。目前的治療重點是通過飲食和生活方式幹預降低高血糖，如果沒有達到血糖目標，則使用胰島素。二甲雙胍是一種口服降糖藥物，在懷孕期間被認為是安全的。與胰島素治療相比，它改善了胰島素敏感性，並顯示出優勢，特別是在懷孕相關結果和患者滿意度方麵。然而，二甲雙胍在常規護理之外的作用尚不確定，宮內二甲雙胍暴露的長期結果也缺乏。本研究的主要目的是調查妊娠早期添加二甲雙胍和GDM的長期結果。
方法與分析妊娠結局:二甲雙胍的影響研究是一項多中心、開放標簽、隨機、對照試驗。參與者包括妊娠16 - 32周的GDM婦女，她們隨機接受常規治療或在常規治療基礎上加二甲雙胍治療，兩組均采用胰島素搶救。二甲雙胍在分娩後1年內停用。研究分為三個階段(A-C): a -分娩後6周;b -至交付後1年;c觀察性研究，直到分娩後20年。在A期，主要結局是一個綜合評分，包括:(1)妊娠相關高血壓，(2)大胎齡新生兒，(3)早產，(4)器械分娩，(5)剖腹產，(6)分娩創傷，(7)新生兒低血糖，(8)新生兒重症監護住院。在B期和C期，主要結局是2型糖尿病的發生率和母嬰(體重)的發展。
倫理與傳播這項研究得到了荷蘭人體研究中央委員會的批準。研究結果將在同行評議的期刊上發表。
試用注冊號NCT02947503．
- 孕期糖尿病
- 產科
- 兒科
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是第一個隨機對照試驗(RCT)，研究在妊娠期糖尿病(GDM)診斷開始時立即啟動二甲雙胍，並加入飲食和生活方式幹預，而不是單獨的飲食和生活方式幹預。
這是首個研究二甲雙胍治療GDM對妊娠期、分娩期及產後20年母嬰影響的隨機對照試驗。
妊娠結局:二甲雙胍的影響(POEM)研究是第一個研究產後直接期(哺乳期)持續暴露二甲雙胍影響的隨機對照研究。
雖然POEM研究是隨機多中心隨機對照試驗，但該設計已納入常規實踐。由於常規護理的差異，可能導致混淆。
簡介
妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常見的疾病之一，全球患病率估計高達17%。由於人口、篩查方法和診斷標準的不同，各國之間存在很大差異。1 - 5
GDM是一種慢性胰島素抵抗的表現，妊娠期間的激素和代謝生理以及胰腺β細胞適應不足會使其惡化。6 - 9女性通常無症狀，因此對有GDM危險因素的女性進行空腹血糖(FPG)和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。GDM與次優孕產婦和新生兒結局相關，如後代胎齡大(LGA)、巨大兒、肩難產、妊娠相關高血壓、剖腹產、新生兒高胰島素血症和高膽紅素血症。10 - 13分娩後，母親和孩子患心髒代謝疾病的風險都有所增加，特別是母親肥胖和發展為2型糖尿病(T2DM)，以及兒童早期肥胖和在青春期發展為(前期)糖尿病。在14到18歲
先前的研究表明，母親的血糖水平(即使在接近正常的範圍內)與懷孕相關的結果、兒童肥胖和胰島素抵抗有很強的聯係。15 18 19因此，目前的治療主要致力於使血糖水平正常化，包括飲食和生活方式幹預(dl)，並定期自我監測血糖水平。20.如果血糖水平超過目標範圍，建議使用降糖藥物。大多數治療指南推薦胰島素治療作為首選。20.然而，胰島素也有一些缺點，如孕婦體重增加，母嬰低血糖，患者有儲存負擔，加強自我監測和頻繁皮下注射。21此外，胰島素治療費用昂貴，而且由於醫學教育和頻繁接觸，給醫療保健係統帶來負擔。最後，雖然胰島素治療可以補償β細胞功能障礙，但胰島素維持高胰島素血症，不能治療潛在的胰島素抵抗。也許這解釋了為什麼患有GDM且血糖控製良好的女性仍然表現出令人不滿意的(懷孕)結果。13 22 23
與胰島素抵抗相關的機製而不是低度糖毒性可能有助於GDM並發症的病理生理學。這使得二甲雙胍成為患有GDM的女性的合理選擇。二甲雙胍(二甲雙胍)是一種口服降糖藥(OBGLD)，具有多種作用機製。它主要抑製肝髒中的糖異生作用，並作為胰島素增敏劑-特別是在肝髒中，在肌肉和脂肪組織中作用較小。24日25日此外，它還能改善腸道中的葡萄糖感測，並通過腸促胰島素係統發揮作用。25日- 27日由於胰島素分泌沒有改變，低血糖的風險可以忽略不計。28二甲雙胍在T2DM中廣泛使用，在GDM中使用較少。在GDM中，與胰島素和其他OBGLD相比，二甲雙胍可降低孕產婦和新生兒體重增加、妊娠相關高血壓、新生兒重症監護住院和低血糖的風險。24 29-32此外，二甲雙胍具有抗炎和抗血栓形成作用33-37與胰島素相比，患者滿意度更高。21一些國際治療指南已經建議，如果dl不能充分治療高血糖，二甲雙胍治療優於胰島素治療。38-40在考慮胰島素治療之前，沒有關於二甲雙胍使用的研究。
雖然高血糖通常在產後48小時內消退，但大多數GDM患者都有一定程度的慢性胰島素抵抗，41這種症狀在分娩後持續存在，目前的治療方法沒有得到充分的治療。據推測，在GDM治療中加入二甲雙胍可降低發生T2DM的風險。16 42 43在小鼠中，二甲雙胍暴露在子宮內和哺乳期間已被證明可以改善成年雄性後代的葡萄糖耐量和胰島素分泌。44 45此外，二甲雙胍可降低有或無GDM史的糖尿病前期成人的T2DM發生率。42 43盡管有這些發現，沒有研究調查在直接產後期間繼續使用二甲雙胍的影響。
盡管二甲雙胍已被證實和理論上具有優勢，但其在治療指南中的作用仍不確定。這項多中心隨機開放標簽對照試驗解決了這一未滿足的需求，並將通過深入了解(1)在DL與DL的基礎上立即進行二甲雙胍治療，(2)產後直接暴露於二甲雙胍，(3)二甲雙胍對母親和孩子的長期影響，有助於GDM的初級治療。因此，本研究的結果將提供二甲雙胍在GDM和妊娠相關結果的廣泛理解，並提供有關母嬰安全性和有效性的長期結果的數據。
方法與分析
設計及設置
妊娠結局:二甲雙胍的影響(POEM研究是一項長期、多中心、隨機對照、開放標簽的試驗，比較常規護理與二甲雙胍加在常規護理中。該試驗包括三個不同的階段(A、B和C)，並在分娩後隨訪20年。第一例患者於2019年12月納入，包括C期在內的計劃結束日期為2043年。
A階段(從納入到分娩後6周)和B階段(從分娩後6周到1年)是介入性階段，而C階段(從分娩後1年到20年)是長期觀察階段。
這項研究將在荷蘭進行，並與多學科GDM治療團隊進行常規護理，通常由婦科醫生、內科醫生、糖尿病專科護士、助產士和營養師組成。
道德的遵從性
本試驗采用的方法由涉及人體實驗的中央研究委員會(中央委員會Mensgebonden Onderzoek, CCMO，荷蘭國家醫學倫理委員會)判斷和批準。EudraCT編號為2015-002148-15。
公眾參與
荷蘭糖尿病協會參與了這項試驗的準備工作，並批準了該方案。
研究人群
根據荷蘭國家指南，使用75克OGTT診斷GDM。20.目前，在荷蘭，GDM篩查是基於已知的易感危險因素;BMI>30 kg/m²，出生體重>p95或>4500 g的新生兒病史，一級糖尿病家族成員，糖尿病高風險族群(南亞、非洲裔加勒比、中東、摩洛哥或埃及婦女)，不明原因胎兒死亡病史，多囊卵巢綜合征婦女。有這些危險因素的婦女在懷孕24至28周期間接受檢測。有GDM病史的婦女在妊娠16周時進行檢測。20.OGTT也適用於GDM的臨床特征，如懷疑巨大兒或羊水過多。
如果女性在75 g OGTT後FPG≥5.3 mmol/L和/或2小時負荷後葡萄糖(PG)≥7.8 mmol/L，則符合納入本研究的條件。這一納入策略基於國家指南和世衛組織1999年和2013年的標準，也包括輕度GDM病例，因為該人群也表現出一定程度的慢性胰島素抵抗，因此結果不佳。15 46
納入和排除標準列於箱1．納入的胎齡上限設定為32周，以允許在懷孕期間至少6周的二甲雙胍暴露。根據目前的篩查政策，我們預計大多數參與者在A期將接受治療≥12周。
納入和排除標準
入選標準
GDM的孕婦定義為口服75 g葡萄糖2小時後FPG≥5.3 mmol/L和/或OGTT PG≥7.8 mmol/L。
年齡18-45歲。
書麵知情同意書。
單例妊娠。
納入胎齡16-32周。
納入時HbA1c≤48 mmol/mol。
排除標準
妊娠前糖尿病，GDM除外。
篩查時蛋白尿(UACR>35 mmol/mol)。
慢性肝病和/或ASAT/ALAT>3×ULN。
慢性腎衰竭，GFR<45 mL/min/1.73 m2．
除非黑素瘤皮膚癌外，近五年內均有惡性腫瘤。
可能影響治療依從性的精神和/或情緒障礙。
慢性肺衰竭伴缺氧
高血壓明顯失控(盡管接受藥物治療，收縮壓>160 mmhg)。
用皮質類固醇進行慢性治療。
對二甲雙胍不耐受和/或早期使用二甲雙胍。
參與詩歌研究。
包涵處胎兒嚴重異常。
膜破裂(ROM)。
不能理解或閱讀荷蘭語。
史上的減肥手術。
妊娠劇吐。
納入和隨機化
符合條件的女性將被研究護士、調查員或醫療保健提供者(內科醫生、糖尿病專科護士、助產士或婦科醫生)告知這項研究。在參與前，已獲得A階段和B階段的完全書麵知情同意(在線補充附錄1和2)。在B期結束時，將獲得c期的知情同意。參與者隨機分組，按年齡和懷孕時間分層，並按1:1分配二甲雙胍和DL或單獨DL。將使用Castor EDC在電子病例報告表格(eCRF)中進行隨機分層(年齡和懷孕時間)。
本研究三個階段的合格性、隨機化、幹預和對照組以及訪問頻率的流程圖載於圖1．
流程圖。DL，飲食和生活方式幹預;FPG，空腹血糖;妊娠期糖尿病;MDL、二甲雙胍與飲食和生活方式幹預;OGTT，口服葡萄糖耐量試驗。
幹預:二甲雙胍
幹預組將接受850mg (TEVA)二甲雙胍片，如果耐受，在大約15天內滴定，最多每天三次。最大耐受劑量將持續到分娩後1年。在出現嚴重腹瀉伴脫水、嚴重疾病伴發熱和/或敗血症時，應根據臨床判斷停止使用二甲雙胍。此外，如有指示，在胎兒生長受限的情況下，二甲雙胍將被停止，這在以前的研究中也是這樣做的。47胎兒生長受限將根據德爾菲共識提出的標準進行定義。48
產科護理
產科護理將按照參與中心的慣例進行。大約每4周進行一次胎兒生物測量(腹圍、股骨長度、頭圍、估計胎兒體重和羊水容量)的常規超聲檢查。分娩時間將按照GDM加DL無胰島素的常規做法進行，這通常是一種期待的方法。如果需要胰島素搶救，或者在預期發生LGA的情況下，一般建議在38-39周左右考慮引產。20.
糖尿病護理
所有參與者將根據常規GDM護理轉介到糖尿病專科護士、營養師和內科醫生。在兩組中，血糖監測和DL將在一名糖尿病護士和一名營養師的指導下按照常規護理進行。糖尿病專家或研究護士根據國家指南指導參與者測量程序。49CareSens血糖儀將被用作所有參與者血糖測量的標準係統。DLs被納入常規護理，並根據荷蘭和世衛組織指南(體育活動和均衡飲食，碳水化合物再分配和(輕度)碳水化合物限製)進行。50
參與者將被要求在研究訪問前一周收集兩份7點血糖檔案。在其他幾周，參與者將根據常規護理收集4點血糖曲線。糖尿病專科護士或醫生至少每1-2周檢查一次血糖水平。在納入時，將進行實驗室安全檢測，以排除腎髒或肝髒疾病等。糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎功能和肝功能在A期每8周檢查一次。
在兩組中，如果分配的治療不足以達到血糖控製目標值至少2次以上(FPG<5.3 mmol/L和PG<7.8 mmol/L)，則由內科醫生自行決定開始胰島素搶救。根據正常的護理標準，如果存在調節失調的可逆因素(藥物/食物/壓力/發燒)，內科醫生可能隻會選擇暫時開始胰島素搶救。
如果在B期或C期目標值未達到2次以上(FPG<7.0 mmol/L或PG<11.1 mmol/L)，則根據國家T2DM治療指南開始(或延長)降糖治療。51
新生兒護理
新生兒護理將按照常規護理進行。如果新生兒出生體重為>p90和/或母親接受胰島素治療，大多數站點將進行血糖監測。
跟蹤和數據收集
每次隨訪和數據收集情況見表1．所有數據將記錄在每個站點的eCRF中。在A階段，參與者將在分娩前每4周進行一次訪問，分娩後每6周進行一次訪問。在B階段，參與者將在分娩後6個月和12個月每年進行兩次訪問。在C階段，參與者將在分娩後的20年內每年進行一次訪問。來自母親(研究小組)的其他血液樣本和來自兒童的尿液樣本將被收集並儲存在- 80°C下，以供以後分析和研究二甲雙胍對代謝、發育和安全結果的影響。
額外的懷孕
如果在B期發生新的妊娠，則該妊娠將完全暴露於分配的治療策略中。沒有證據表明在妊娠前三個月服用二甲雙胍存在安全問題。47 52-56如果妊娠發生在C期，妊娠將根據常規臨床實踐進行治療。
主要結果測量
A期的主要結局測量包括分娩時的複合終點，稱為GDM結局評分(GOS)。GOS是一個從0到8的序數變量，由中所示的八個組成部分組成表2．此外，GOS陽性(1-8)與GOS陰性(0)的二分終點將作為主要結局的變體進行評估。在B期和C期，2型糖尿病的發生率和母親和孩子的體重發育是主要的預後指標。
次要結果測量
A期的次要終點測量包括分娩時的兩個綜合終點，稱為產婦結局評分(MOS)和新生兒結局評分(NOS)。兩者都是由中所示的分量組成的序數變量表3．此外，GOS的八個成分中的每個單獨的成分都是a階段的次要終點。
將實施荷蘭版EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L)和世界衛生組織五種幸福指數(WHO-5)，以評估與健康相關的生活質量。EQ-5D-5L是衡量健康相關生活質量的常用問卷。57該問卷可用於獲得質量調整生命年。使用荷蘭算法，58效用評分的範圍從0到1,0表示可想象的最糟糕的健康狀況，1表示可想象的最佳健康狀況。58WHO-5是一個5個簡短的非侵入性通用評分量表，用於測量主觀心理健康。59問卷由五個項目組成，參與者被要求在考慮過去14天的情況下，對五個陳述中的每一個陳述的適用程度進行評分。它已被用作抑鬱症的篩查工具，但也廣泛用於臨床試驗的結果測量，以捕捉由各種藥物幹預引起的幸福感(改善)。59 60
最後，在研究期間收集的生物特征、代謝和激素變量將作為a期和b期次要結果的變體進行評估。在C期，次要結果涉及兒童的發育裏程碑、人體測量和母親和孩子的慢性疾病的發展。次要結果測量的完整概述在在線補充附錄3．
藥品安全
觀察性研究和隨機試驗均未顯示GDM、多囊卵巢綜合征、T2DM和肥胖患者存在藥物安全性問題。21 47 53 54 56 61二甲雙胍被認為是一種安全的非致畸藥物。52 55 56在母乳中觀察到有限濃度的二甲雙胍(中位濃度在0.17至0.41 mg/L之間)。62 - 64嬰兒平均相對劑量為經體重調整的母親劑量的0.20%至0.65%。62 - 64哺乳期使用二甲雙胍對嬰兒血糖水平或生長發育、運動和社會發育均無不良影響。62 - 65
安全監測
根據研究者發起的研究的風險分類，本研究產生輕微損害的幾率很小，因此具有可忽略風險研究的資格。盡管如此，我們設立了一個數據和安全監測委員會，以確保參與者的安全。所有嚴重的不良事件都將被報告。一名研究監測員將定期訪問所有參與中心，確保參與受試者的權利和福祉，並評估數據收集的質量，並檢查參與者的權利、安全和福祉是否得到保證。
樣本大小
GOS的8個組成部分及其在荷蘭GDM患者中的估計患病率為:LGA(16.5%-19.9%)、早產(4.4%-6.4%)、新生兒重症監護(5%)、器械分娩(7.5%-8.2%)、分娩創傷(3.7%)、新生兒低血糖(3.4%-27.1%)、剖腹產(12.1%-23.8%)和妊娠相關高血壓(8.8-12.5)。10日13在DL中加入二甲雙胍從未與單獨使用DL進行比較。比較二甲雙胍與胰島素的幾項薈萃分析顯示，LGA(合並風險比(RR): 0.80(0.64-0.99))和巨大兒(合並風險比:0.60(0.45-0.79))、妊娠高血壓(合並風險比:0.56(0.37-0.85))、新生兒低血糖(合並風險比:0.63(0.45-0.87))和新生兒重症監護病房(合並風險比:0.72(0.59-0.88))的發生率較低。29 30 32 66剖腹產(合並RR: 0.97(0.80-1.19))、分娩創傷(合並RR: 0.86(0.45-1.63))、早產(合並RR: 1.18(0.67-2.07)和助產(合並RR: 1.34(0.65-2.75))的發生率在兩組之間沒有差異。29 30 32 66 67通過綜合二甲雙胍和胰島素的已知作用，到目前為止，二甲雙胍對GOS的影響大小可以估計為相對風險降低15%。我們預計，與對照組相比，早期在DL中添加二甲雙胍可導致GOS量表上的相對風險降低25%。
根據Groningen妊娠結局數據庫，GOS的分布按照平均λ(和等方差)接近1的泊鬆分布分布。假設泊鬆參數λ=1，比值率為0.7，基線最終相關性在0 不考慮相關性導致患者減少的最可能值為每組221例患者(表4)。我們預計納入後短期a階段的退出率低於10%。然而，我們將每組額外納入29例患者，將總樣本量增加到500例(每組250例)。
數據處理
所有數據將記錄在eCRF Castor EDC中。此記錄將由研究者或研究護士填寫。數據將按照隱私保護指南(AVG)進行保密處理。所有科目隻可在eCRF及任何電子資料庫中以科目編號加以識別。研究結束後，數據將至少保存15年。
數據分析
根據分布情況，數據將以SD和/或95% CI的平均值或IQR的中位數表示。分類資料將評估比較事件率在兩組使用χ2測試。對於連續數據，如果結果為正態分布，則用Student 's t檢驗評估組間差異，如果結果不為正態分布，則用Mann-Whitney U檢驗評估組間差異。
初步分析將根據治療意向進行。二甲雙胍對GOS的影響將采用線性模型進行研究。協變量列表將在代碼分解之前預先指定。在研究結束前的隨訪期間，以及在最終的盲法審查之前，該模型將首先應用現有的預測因子，然後添加目前尚未調查的可能變量，從而擬合正在進行的數據。
聚合次要結果指標MOS和NOS將與主要結果指標相似地進行分析。此外，我們的目標是基於已知的GDM表型進行分層分析:基於OGTT結果的主要胰島素抵抗和主要胰島素缺乏。68 69在所有分析中，0.05的p值被認為是顯著的。
倫理與傳播
該研究方案已獲得荷蘭人體研究中央委員會的批準，並將獲得每個參與中心的機構審查委員會的批準。該試驗的內容權威機構是荷蘭公共衛生、福利和體育部(VWS)。研究方案的變更將以修正案的形式提交CCMO批準。
中期分析計劃在階段A、B和C結束時進行，各階段均有各自的主要終點。這些中期分析的結果將發表在同行評議的期刊上。其他分析將另行報告。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者研究設計、方案和數據采集:EGMvH、PRvD、JRP、HLL、KH、JJHME、AK。初稿起草:EGMvH。重要知識內容的手稿的關鍵修訂:PRvD, JRP, HLL, KH, JJHME, AK。最終批準提交的版本:EGMvH, PRvD, JRP, HLL, KH, JJHME, AK。
資金POEM研究得到了ZonMw(荷蘭國家衛生部，項目號848017010)、德倫特省(70617)、諾和諾德BV(參考編號0072016)和賽諾菲-安萬特BV (V170120, V160258, V150352)的資助。沒有任何資助合作夥伴對POEM研究的方案、性能、數據收集、數據分析、解釋和/或發表有任何影響。
相互競爭的利益KH從諾和諾德公司獲得了講座費和旅行津貼。所有其他作者聲明他們與本研究沒有利害關係。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
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