條文本
PDF
摘要
背景盡管直接口服抗凝藥物的使用迅速增加，但在某些特殊情況下，如嚴重腎衰竭、圍手術期或重症監護病房，未分離肝素(UFH)仍然是主要的抗凝藥物。然而，它的滴定往往具有挑戰性。
目標目的:探討口袋卡和計算機處方輔助工具(CPAT)對UFH抗凝質量的影響。
設計單中心回顧性、準實驗、觀察性研究。
設置2016年1月1日至2019年12月31日住院初級護理中心。
參與者>18歲，接受治療性UFH治療24小時以上。幹預前後分別發生819次和1169次抗凝反應。
幹預2017年10月，我們實施了一個口袋卡，其中有關於治療性UFH啟動、監測和劑量適應的循證建議。2019年10月，我們在一個組子集中實現了一個CPAT。
主要和次要結果主要結果是在實施口袋卡前後達到治療性抗xa所需的時間。次要結果包括評估CPAT效果的亞組分析。其他次要結果是UFH治療7小時和24小時時抗xa狀態(非治療、治療或超治療)。
結果我們發現，在口袋卡指導的建議實施後，達到治療劑量的時間顯著增加(10.1 vs 14小時，HR為0.8,95% CI: 0.70 ~ 0.93)。然而，CPAT與達到治療範圍所需時間的顯著減少相關(13.9 vs 7.1小時，HR為1.74,95% CI: 1.17至2.60)。
結論雖然我們觀察到使用口袋卡達到治療性抗xa的時間增加，可能是由於選擇偏差(使用激活的部分凝血活蛋白時間在口袋卡之前進行監測)，但實施CPAT顯著減少了有效治療的延遲。需要進一步的研究來證實這些發現，並確定UFH抗凝的最佳初始劑量。
- 抗凝
- 保健質量
- 協議和指南
數據可用性聲明
沒有相關數據。不適用。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
一個優點是樣本的規模大。
另一個優點是它的準實驗設計更接近真實生活。
其中一個限製是它的回顧性設計。
其他限製包括使用激活的部分凝血活酶時間來監測前組患者，本研究不包括在醫院外分析的血液樣本。
最後，不能可靠地獲得出血事件的次數。
介紹
未分餾肝素(UFH)的抗凝特性已經被人們了解了大約一個世紀，1UFH已被用於各種適應症(如預防和治療血栓形成、急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈搭橋術或血液透析)。2近年來，出現了許多其他抗凝分子，例如低分子肝素、戊肝素和直接口服抗凝藥物(DOACs)，其優點包括不需要係統的持續治療藥物監測。然而，UFH由於其半衰期短和可獲得特定解毒劑，仍然是特定臨床情況下的主要治療方法，如嚴重腎功能不全、圍手術期設置和危重護理。2
由於個體間藥代動力學差異大，UFH需要密切的實驗室監測和滴定，以保持抗凝在目標範圍內。活化部分凝血活酶時間(aPTT)仍然是最常用的監測方法，盡管其標準化問題和限製，如可變水平的凝血因子掩蓋了UFH抗凝作用。3.目標aPTT(1.5-2.5倍基礎aPTT)是基於20世紀70年代的一項研究。4抗xa顯色法是一種有價值的替代方法，它沒有aPTT的局限性，而且更加標準化。3.其治療範圍設定為0.3-0.7 IU/mL。5與基於aptt的監測相比，基於anti - xa的UFH監測已被證明可以縮短達到治療範圍所需的時間，減少采血次數和UFH劑量調整。6 7但比aPTT稍微貴一點。8此外，抗xa檢測在世界範圍內較少，對其他抗凝劑如DOACs敏感。9
盡管一項基於抗xa的監測試驗顯示替代結果(紅細胞輸血減少)有所改善，10比較aPTT和基於抗xa監測的臨床結果的試驗沒有發現明顯的好處。11
除了最適當的監測分析方法之外，劑量適應在醫院中往往缺乏標準化，盡管Schurr等一些作者這樣認為等提出的算法試圖組織這樣的標準化。12在這項回顧性研究中，他們檢查了護士驅動的UFH非定製體重標準心電圖對達到治療性抗凝的時間的影響。在使用正常心電圖的組中，他們觀察到達到治療性抗凝所需時間的減少。
本研究的目的是調查根據抗xa結果顯示UFH劑量建議的口袋卡以及計算機化處方輔助工具(CPAT)對住院患者治療性(而非預防性)UFH抗凝治療質量的影響。
材料與方法
設置
這是一項在日內瓦大學醫院進行的單中心回顧性、準實驗性、觀察性研究。這些數據來自2016年1月1日至2019年12月31日期間的醫院電子醫療記錄(EMR)。
人口
這項研究包括18歲或以上的住院患者，他們接受了至少24小時的UFH靜脈輸注，目的是治療性抗凝。選擇24小時閾值是為了排除急性冠狀動脈綜合征患者，這些患者通常在置管前接受短時間的治療劑量UFH。我們納入了UFH劑量≥10 000 IU/天的患者，我們認為這是最有可能用於治療性抗凝的處方。接受劑量低於這一閾值但在病曆中明確提到治療性抗凝適應症的患者也包括在內。與超過治療閾值(anti-Xa值>0.3 IU/mL)的至少一次監測試驗無關的抗凝發作患者被排除在分析之外，因為他們被認為是作為預防目的開處方的。那些每天抗xa值小於1的也被丟棄，這表明aPTT被用於監測UFH治療。最後，在神經內科、神經外科和血液科住院的患者不包括在分析中，因為他們通常不遵循通常的治療方案，因為與相應病理相關的出血風險非常高。
研究定義了兩組:一組是基線前組，患者包括在內，並在2017年10月1日實施了口袋卡，另一組被稱為後組，患者包括在內。
幹預
在我們的機構，aPTT和/或抗xa測定在研究期開始時被用於UFH監測。2017年10月，向所有醫生分發了口袋卡指南，以規範治療性UFH的製備、處方和管理(可在https://www.hug.ch/sites/interhug/files/a6_heparine_web2.pdf,或在線補充文件1)以瀏覽英文版)。卡片上顯示了根據體重的初始劑量，以及根據史密斯2010年發表的一項協議，根據抗xa值調整劑量的說明等．13指南建議在引入或修改UFH劑量後4-6小時使用抗xa檢測。研究還建議在UFH治療的前2周內每周進行2 - 3次血小板計數。14該指南的內容也可在2019年10月在內科病房實施的電腦化UFH處方輔助工具中獲得。該CPAT根據患者的體重和抗xa結果提出UFH的初始和滴定劑量，並在每次劑量變化後6小時添加抗xa檢測:處方醫生可以選擇在任何時候繞過推薦的UFH劑量。
住院和UFH抗凝發作
我們將每次住院作為我們分析的主要單位，因此在研究期間住院超過一次的患者有多次住院。UFH抗凝發作定義為一次住院期間UFH治療超過24小時，可能中斷時間小於48小時。因此，在一次住院期間，一個病人可能有不止一次UFH抗凝發作。由於我們根據第一次發作的數據，認為第二次發作時達到治療範圍會更快，所以每次住院隻使用第一次抗凝發作。如果在治療開始後4小時以上采集血樣，則抗xa值與UFH治療修改相關。治療範圍定義為0.3 - 0.7 IU/mL之間的抗xa值。
數據收集
從EMR係統中提取數據，獲得患者人口統計數據(年齡、性別、共病和抗凝適應症)、病房類型和住院時間、抗xa結果(采樣時間和結果值)、腎功能、UFH起始時間和劑量修改。
共病情況用於計算澳大利亞多用途共病評分係統(MACSS)指數。這是一個共病評分，包含102個條件，分數越高表示共病越多。15
統計分析
主要的結果
主要轉歸是UHF起始後達到抗xa在治療抗凝範圍內所需的時間。采用Kaplan-Meier法計算各組抗xa達到治療範圍的累積發生率，采用log-rank檢驗進行比較。Cox比例風險回歸分析得到非調整hr和調整hr。
二次結果
還對2019年10月1日之後發生的事件進行了亞組分析，以探索新實施的CPAT概述口袋指南的效果。該分析還使用Kaplan-Meier方法和log-rank檢驗。
我們分別研究兩組在抗凝7小時和24小時後抗xa狀態的差異。我們選擇第一個時間點在UFH開始輸注後7小時，以降低錯過第一次抗xa給藥的風險。事實上，即使建議的時間在4到6小時之間，有些樣本可能會超過這個時間間隔收集。如果在時間間隔內至少有一個抗xa達到治療範圍，則定義為治療性抗xa狀態。如果最後測得的抗xa值分別低於或高於治療範圍，則被認為是未治療或超治療。如果在考慮的時間段內沒有檢測到抗xa，則將狀態定義為缺失。對於抗凝7小時後的抗xa狀態，缺失值不包括在分析中，因為它們占總值的很大一部分，而且我們的目的是評估使用抗xa監測的口袋指南建議的依從性。在超治療狀態下，我們分別分析了高於1 IU/mL的抗xa值，因為這代表了大出血事件風險的顯著增加。16為了進一步探索CPAT的效果，我們進行了相同的抗xa狀態分析，將CPAT亞組與引入CPAT前發生在內科單位的後組的發作進行比較。後一組被命名為後內科(post-IM)組。在亞組分析中使用Fisher精確檢驗。
在表1 - 3， t檢驗和χ2分別采用連續檢驗和分類檢驗。連續變量用均值和標準差表示，分類變量用百分比表示。采用RStudio軟件(V.1.2.5033, 2009-2019 RStudio)進行統計分析。
患者和公眾的參與
由於本研究為回顧性設計，患者未參與設計，研究結果未向參與者傳播。
結果
在研究期間接受UFH治療的7757例住院患者中，1988例符合納入標準，排除的主要原因是抗凝時間低於24小時。其中，777名患者中的819名住院是前組的一部分，而1054名患者中的1169名住院是後組的一部分。
兩組患者的平均年齡分別為71.3(±14.8)歲和73.5(±14.8)歲。性別以男性為主，組前和組後女性分別占40.2%和40.9% (p=0.78)。兩組中最常見的抗凝適應症是心房顫動/撲動和靜脈血栓栓塞，大多數患者在外科或普通內科病房(表1）
主要的結果
肝素抗凝質量和效率
在治療前和治療後，共提取819和1169次抗凝發作。在開始抗凝後7小時內去除無抗xa值的發作後，前組保留310次，後組保留535次。在治療範圍內達到抗xa的中位時間為10.1小時(95% CI: 7 ~ 13小時)，後組為14小時(95% CI: 13 ~ 15小時)，差異有統計學意義(p<0.01)。兩組比較後，達到治療性抗xa的HR為0.8 (95% CI: 0.70 ~ 0.93, p<0.01)。當調整年齡、病房、性別和體重後，統計學意義仍然存在，後組達到治療性抗凝的HR為0.8 (95% CI: 0.69 ~ 0.92, p<0.01) (圖1）.
治療性抗xa累積發生率的變化以y軸上的比率表示，x軸上以小時表示。前組用紅線表示，後組用藍色虛線表示。
二次結果
亞組分析達到治療性抗凝的時間
在亞組分析中，後組被分為兩組:一組是在2019年10月1日之後在使用CPAT的內科病房住院的，另一組是在此之前沒有使用CPAT的。該分析隻比較了內科病房的住院時間;im後組有424例，CPAT組有28例。
im後組達到治療範圍的中位時間為13.9小時(95% CI: 11.9 ~ 15小時)，而CPAT組為7.1小時(95% CI: 6.8 ~ 15.8小時)，p<0.01 (圖2）.
治療性抗xa累積發生率的變化以y軸上的比率表示，x軸上以小時表示。計算機輔助組用藍線表示，im後組用紅色虛線表示。
與im後組相比，CPAT組的HR為1.74 (95% CI: 1.17 ~ 2.60, p<0.01)。
進行校正分析後，與im後組相比，CPAT組抗xa治療值的HR為1.77 (95% CI: 1.18 ~ 2.65, p<0.01)。
抗凝頭7小時抗xa狀態
UFH輸注7小時後首次檢測抗xa狀態。前組509次(62%)未檢測到抗xa，後組634次(54%)，差異有統計學意義(p<0.01)。
UFH初始劑量前組為276 IU/kg (IQR=111 IU/kg)，後組為336 IU/kg (IQR=139 IU/kg)， p<0.01。UFH輸注7 h後，前後兩組劑量分別為278 IU/kg (IQR=111 IU/kg)和339 IU/kg (IQR= 140 IU/kg)， p<0.01。
達到治療範圍的發作率在前組高於後組，差異有統計學意義(151次(49%)vs 214次(40%)，p=0.02)。
關於非治療狀態的發作，前組有118例(38%)，後組有205例(38%)，結果無統計學意義(p=1)。然而，對於治療後的發作，治療後組的發作次數多於治療前組(116次(22%)vs 41次(13%)，p值<0.01)。在這些治療後發作中，15例(5%)的前組抗xa高於1iu /mL, 48例(9%)後組，差異有統計學意義(p=0.04) (表2）.
在亞組分析中，我們將CPAT組與im後組進行比較。兩組抗xa治療差異無統計學意義(59% vs 43%， OR 1.94, 95% CI: 0.73 ~ 5.39, p=0.18)。CPAT組無治療不良發作(0%)，im後組有71次治療不良發作(34%)。CPAT組有9次(41%)治療外發作，im後組有49次(23%)。抗xa >1 IU/mL發作在CPAT組為1例(5%)，在im後組為23例(11%)。CPAT組前7小時內6次發作無抗xa值，im後組215次發作無抗xa值。這些事件沒有包括在分析中。
抗凝頭24小時內抗xa狀態
在抗凝後24小時內，前組患者達到治療範圍的次數為550次(67%)，後組為778次(67%)，差異無統計學意義(p=0.82)。在前組中有181例(22%)患者出現治療不足的情況，後組有241例(21%)(p=0.46)。治療前59次(7%)，明顯低於治療後136次(12%)，差異有統計學意義(p<0.01)。特別是後組64例(5%)anti-Xa超過1 IU/mL的發作明顯高於前組22例(3%)(p<0.01)。最後，在抗凝後24小時內，前組患者抗xa缺失的發生率高於後組(4% vs 1%)(表3）.
在亞組分析中，CPAT組達到治療範圍的發作次數為21次(75%)，而im後組為308次(73%)，無統計學差異(OR 1.13, 95% CI: 0.45 ~ 3.23, p=1)。對於非治療性發作，CPAT組有1例(4%)，im後組有52例(12%)。CPAT組6例(21%)，im後組60例(14%)。抗xa超過1 IU/mL在CPAT組有2例(7%)，而在im後組有31例(7%)。最後，CPAT組24小時內無抗xa發作的發生率為0 (0%)，im後組為4(1%)。
討論
這項研究表明，在發布了肝素治療開始、監測和劑量調整的建議口袋卡後，發現達到第一次抗xa的時間顯著增加。幾個因素可能導致這些結果。首先，我們對治療性抗凝和預防性抗凝的定義是基於肝素劑量，因為它沒有在醫療圖表中指定。其次，我們在分析中隻考慮了抗凝發作和抗xa監測，大量的抗xa值數據缺失:在研究期間，抗xa檢測的獲取，特別是在周末和晚上，是有限的，肝素監測仍然經常使用aPTT而不是抗xa檢測。因此，有可能在預組中，已經使用新推薦的肝素劑量和諾姆圖的醫生優先使用抗xa監測。後組包括這些“好的處方者”，以及其他可能在沒有建議劑量和滴定的情況下繼續開處方的處方者。為了驗證這一假設，我們在前7小時內用aPTT代替抗xa試驗進行了相同的分析，發現缺失值減少了(前組18%，後組15%);aPTT在治療範圍內的發作次數在兩組間無顯著差異(前組12%，後組15%，p=0.13)。因此，由於缺少數據而產生的選擇偏差是極有可能的。未來需要有明確的抗凝治療目標和更可靠的抗xa值的研究來驗證我們的發現。
亞組分析中的CPAT在治療範圍內顯著縮短了UHF開始和首次抗xa之間的間隔(CPAT亞組為7.1小時(95% CI: 6.8至15.8小時)，後組為14小時(95% CI: 13至15小時))，也低於前組(10.1小時，95% CI: 7至13小時)。這個結果可能是在處方工具中集成推薦的規範方麵的結果。由於處方是計算機化的，CPAT在正確的時間為每一個肝素處方提供正確的協助。這一重大發現雖然基於CPAT的樣本量很小，但與Kershaw之前的一項研究是一致的et al。17
此外，在治療的前7小時或24小時內，使用計算機化處方工具更有效，抗凝治療無效發作的次數減少。初始肝素劑量在CPAT和袖珍指南中為400iu /kg，僅取決於患者的體重。這一初始劑量和較高療效的可能附帶效應可能體現在CPAT治療前發作次數的增加，隨之而來的抗xa值較高的出血風險。16目前正在進行一項更大的CPAT使用數據集的進一步研究，以驗證這些發現，並確定是否需要調整初始肝素劑量。
關於抗xa狀態，我們使用前7小時的分析作為替代物來評估抗凝起始的效率:同樣，需要考慮缺失的數據來解釋後組在治療範圍內的結果比例低於前組。兩組患者的非治療狀態無差異，但治療後組抗xa抗體高於治療前，特別是抗xa抗體高於1 IU/mL。這可能是由於幾個原因。anti-Xa的缺失值(此處可能使用aPTT檢測代替)也可能是偏差的來源。由於aPTT值對肝素效應的可靠性較低，我們沒有在本分析中探討aPTT值。18以治療為目的的抗凝發作的識別可能是次優的:當我們排除某些專業(神經學、血液學等)時，可能會產生偏倚，在這些專業中，由於出血並發症的風險較高，給藥不符合建議。後組中較高的超治療值也可能是由於初始推薦劑量，該劑量可能高於臨床醫生對某些人群(如老年患者)使用的劑量。
觀察抗凝24小時內抗xa狀態，治療範圍內抗xa組間無差異，而治療後抗xa比例增加。
本研究的主要局限性在於其回顧性和準實驗設計，以及可能存在的固有偏見。其他的限製來自於臨床文件:UFH給藥時間和血液樣本的時間是近似於EMR中登記的時間，因此不太準確。當血液樣本在醫院外進行分析時(例如,對於基線數據)，它們不能集成到分析中。關於出血發生的信息無法獲得，因此在分析中缺乏。適應症是從住院後輸入係統的ICD編碼推斷的，因此不能確定地評估。此外，它們的急性或慢性性質尚不清楚。神經內科、神經外科和血液科病房被排除在外也引起了一種偏見，因為它們代表了治療性抗凝病人的很大一部分。
最後，在EMR中沒有明確確定UFH治療的治療意圖，我們的識別方法可能沒有排除分析中所有的預防事件。
這項研究的優勢之一是樣本的規模。此外，本研究的準實驗性質也有提供幹預的現實結果的好處。事實上，沒有人控製醫生通常嚴格遵守口袋卡的推薦，一個更有控製的設計會更準確地提取這種口袋卡使用的效率，但可能高估了它的影響。
結論
總之，我們的研究結果表明，分發一張口袋卡片的建議並沒有減少達到治療抗xa範圍的時間，也沒有減少非治療事件的數量。這一結果應該在一個單獨的、更具體的、缺少較少抗xa數據的研究中進行驗證，因為它可能會改變我們方案中使用的UFH的初始劑量。計算機化UFH處方工具的實施顯示了提高口袋卡推薦效率的潛力，顯著減少了到達治療範圍的時間。本研究強調了在正確的時間(處方輸入)提供正確的工具(計算機化工具)以優化幹預效果的概念。需要進一步的更大樣本的CPAT研究來證實本研究的發現。
數據可用性聲明
沒有相關數據。不適用。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項質量改進研究被當地倫理委員會授予豁免地位。
致謝
我們感謝Alexandre Andrey和Roxane Dumont關於統計分析的有益討論。我們感謝Sètuhn Jimaja對稿件審稿的幫助。
參考文獻
補充材料
-
補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
貢獻者KSB(首席研究員和擔保人)構思研究，獲得資金，製定分析計劃並監督研究分析。PF和JS參與了研究設計和分析方案。WEJ參與了研究設計，進行了統計分析，並撰寫了初稿。所有作者都對最終稿件進行了嚴格的修改和認可。通訊作者證明，所有列出的作者都符合作者標準，沒有其他符合標準的作者被遺漏。
資金這一質量改進項目由日內瓦大學醫院私人基金會資助(贈款編號:N/A)。
相互競爭的利益沒有宣布。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。
請求的權限
如果您希望重用這篇文章的任何部分或全部，請使用下麵的鏈接，它將帶您訪問版權清除中心的RightsLink服務。您將能夠快速獲得價格和以多種不同方式重用內容的即時許可。