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摘要
簡介對於有因子(F) VIII抑製劑(PwHAwI)的血友病A患者，免疫耐受誘導(ITI)治療用於消除抑製劑;然而，由於ITI的PwHAwI被排除在emicizumab臨床開發計劃之外，在PwHAwI中ITI下/之後立即進行emicizumab治療的安全性數據有限。因此，有必要收集這種伴隨治療策略的安全性和有效性數據。AKATSUKI研究旨在評估在ITI治療下/之後立即使用emicizumab治療PwHAwI的安全性;在這裏我們報告研究方案的細節。
方法與分析AKATSUKI是一項開放標簽、非隨機、介入性、多中心研究。20名具有FVIII抑製劑的先天性HA患者將從日本的17個地點招募。Emicizumab皮下給藥，最初負荷劑量為3mg /kg每周一次(QW)，持續4周，隨後維持劑量為1.5 mg/kg QW, 3mg /kg每2周一次或6mg /kg每4周一次。對於ITI治療，每周給予3次50iu /kg FVIII。對於延長半衰期的FVIII，允許每周兩次的給藥頻率。主要終點是不良事件(主要是血栓栓塞事件)和實驗室異常值的綜合安全性評估。次要終點是需要凝血因子治療的出血數量，獲得部分成功ITI反應的參與者數量，ITI下/後立即獲得FVIII抑製劑滴度，生活質量和獲得陰性FVIII抑製劑結果(<0.6 BU/mL)的時間，以及研究入組後開始ITI的PwHAwI的部分成功。
結論一個KATSUKI將評估在ITI下/之後立即使用emicizumab的安全性，為PwHAwI的治療策略提供參考數據。
倫理與傳播本研究結果將發表在同行評議的國際期刊上，並在國家和/或國際醫學科學會議上發表;本研究的主要結果將於jRCT注冊網站(https://jrct.niph.go.jp)．
試用注冊號jRCTs041200037。
- 血液學
- 出血障礙和凝血功能障礙
- 治療
- 不良事件
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項前瞻性的、介入的AKATSUKI研究將解決在有因子(F) VIII (FVIII)抑製劑的血友病A (PwHA)患者在免疫耐受誘導(ITI)下或在免疫耐受誘導(ITI)後立即使用emicizumab預防的安全性方麵的知識空白。
次要結果將提供在ITI下或之後立即接受emicizumab的FVIII抑製劑的PwHA的療效和生活質量的數據。
該研究的目標是招募20名參與者，從小樣本量中獲得的結果應謹慎解釋。
參與者背景不統一;在入組前已經接受ITI和/或emicizumab的個體有資格與在入組時開始ITI和emicizumab的患者一起納入研究。
缺乏對照組意味著不能與標準治療進行直接比較。
簡介
血友病A (HA)是一種由凝血因子(F) VIII缺乏引起的自發性/創傷性出血相關的出血疾病1；此外，高達30%的HA患者(PwHA)使用FVIII產品治療後產生FVIII抗體，中和了輸注FVIII產品的功能，進一步使管理複雜化2以及增加殘疾兒童及其照顧者的疾病負擔。3 - 5
曆史上，使用FVIII抑製劑(PwHAwI)的PwHA出血使用旁路劑(BPAs)，包括重組活化的FVII或活化的凝血酶原複合物濃縮液(aPCC)。然而，兩種藥物在止血方麵都不如FVIII有效;因此，通常嚐試通過免疫耐受誘導(ITI)消除FVIII抑製劑。2 6 7使用ITI, FVIII濃縮物經常施用，以下調已建立的抗體反應，從而誘導對FVIII的免疫耐受。8ITI在成人和兒科PwHAwI中有60%-80%的成功率。9 - 11
Emicizumab是一種人源化、雙特異性的單克隆抗體，連接激活的FIX和FX，以恢複PwHA中缺失的激活FVIII和止血功能。12emicizumab的藥代動力學特性13與FVIII相比，允許顯著延長給藥間隔，僅為每周一次(QW)，每2周一次(Q2W)或每4周一次(Q4W)，再加上皮下給藥途徑，14與傳統產品相比，PwHA無論是否含有FVIII抑製劑，都能減輕治療負擔。emicizumab預防有或沒有FVIII抑製劑的PwHA的有效性和良好的安全性在全球HAVEN 1-4臨床開發項目中得到了證明。15 - 19以及在日本進行的研究。20 - 22這種療效可能表明，接受emicizumab預防的PwHAwI不需要根除FVIII抑製劑;然而，仍有可能需要額外的濃縮因子的情況，包括突破性出血的治療和創傷或手術引起的出血的管理。23雖然bpa可以在這種情況下提供額外的覆蓋，但它們不如FVIII有效，建議不要使用大劑量aPCC (>100 U/kg/24小時，持續24小時或更長時間)聯合emicizumab，因為它與血栓性事件(TEs)和血栓性微血管病變(TMAs)的風險增加有關。15因此，使用ITI根除FVIII抑製劑被提倡用於用emicizumab預防治療PwHAwI。23
由於接受ITI治療的PwHAwI被排除在emicizumab臨床開發項目之外，目前關於emicizumab聯合ITI治療的安全性和有效性的數據有限。因此，ITI後立即或伴隨ITI使用Emicizumab是臨床醫生目前感興趣的領域。
日本血栓與止血學會發表的指南建議，在專家的建議下，應做出將emicizumab預防與ITI聯合使用的治療決策。24因此，醫學界需要收集在ITI治療下或治療後立即使用emicizumab的安全性和有效性的數據。AKATSUKI研究就是為此目的而計劃的;在此我們報告研究目標、設計、結果和評估。
材料與方法
AKATSUKI研究的更多細節在在線補充資料．
目標
這項研究的主要目的是評估在PwHAwI中，在ITI下和之後立即使用FVIII濃縮物的emicizumab預防藥物的安全性。
研究設計與設置
AKATSUKI研究是一項開放標簽、非隨機、介入、多中心的emicizumab IV期研究，在PwHAwI的ITI治療下和FVIII濃縮物治療後立即使用，為期192周(圖1)．參加者將從日本17個地點報名參加。第一名參與者於2020年11月6日注冊，注冊期計劃從該日起持續48周。研究的總時間預計為320周，預計於2027年完成。
AKATSUKI研究設計。*在研究登記階段接受ITI治療和/或emicizumab治療的PwHA有資格參與。__Emicizumab預防將根據日本批準的給藥方案進行管理。‡給藥方案如下:前24周50iu /kg QW，隨後24周50iu /kg Q2W，之後研究者可自行決定停用FVIII濃縮液。FVIII濃縮液劑量可調±20%。§當使用延長半衰期的FVIII濃縮物時，允許每周兩次的給藥頻率。FVIII濃縮液劑量可調±20%。FVIII，因子VIII;ITI，免疫耐受誘導;PwHA, A型血友病患者;QW，每周一次;Q2W，每2周一次;TIW，每周三次。
AKATSUKI研究已在日本臨床試驗注冊中心注冊(可在線查看:https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCTS041200037)．
幹預措施
Emicizumab預防采用皮下注射，前4周初始負荷劑量為3mg /kg QW，隨後維持劑量為1.5 mg/kg QW、3mg /kg Q2W或6mg /kg Q4W。25對於ITI治療，每周給予3次50iu /kg FVIII (TIW)。這一給藥頻率是基於先前的一項研究選擇的，該研究表明，每天50 IU/kg TIW和200 IU/kg給藥方案ITI取得了類似的成功。11雖然接受低劑量治療的受試者出血率較高，但預計本研究中使用的emicizumab將提供更有效的出血控製。此外，日本指南規定，在選擇ITI方案時，應考慮到因頻繁注射而給PwHA及其家庭帶來的負擔。26對於延長半衰期(EHL) FVIII，允許每周兩次給藥頻率。對使用的FVIII濃縮物的類型沒有限製。必要時可使用中心靜脈通路裝置。對於ITI和ITI後維持治療，FVIII的劑量將被允許調整±20%。ITI治療將根據需要持續使用，如果治療醫師認為合適，可在研究結束後繼續使用。
研究人員認為ITI反應部分成功的參與者將從下一次計劃的研究訪問日期開始接受emicizumab和FVIII治療。iti後維持治療將包括任何FVIII濃縮液，以50 IU/kg QW給藥24周，然後再以50 IU/kg Q2W給藥24周，之後研究者可自行決定停止使用FVIII。研究人員根據未來免疫耐受治療(FIT)小組的建議選擇了這種維持方案。27
資格
入選標準
合格參與者必須有一個診斷先天性HA和滿足以下兩個條件之一:(1)將開始來治療後研究招生和有積極的FVIII抑製劑滴定度(≥0.6 BU /毫升)最近的實驗室測試結果證明了在8周內招生之前,或(2)正在接受來發現和尚未達到的標準來發現部分成功,正如最近的實驗室測試結果在8周內之前報名學習。長期使用FVIII抑製劑的個體和有ITI失敗史的個體可以包括在內。參與者(或其合法認可的代表)必須提供書麵知情同意書，並願意/能夠完成所有研究程序和研究問卷。
排除標準
符合下列任何一項條件的參賽者將被排除在外:患有除HA之外的遺傳性或獲得性出血障礙，既往(入組前≤12個月)或正在接受te治療，或有較高的TMA風險(目前未進行抗te治療的導管相關性te除外)，基於TMA家族史的TMA風險高，正在參與或計劃參與另一項介入研究，或被研究者認為不適合參與研究。
結果測量
有關端點原理的討論，請參見在線補充資料．
主要的結果
AKATSUKI研究的主要結果將是全麵評估不良事件(AEs;主要是TEs)，以及在ITI治療後即刻和服用emicizumab後，隨著時間的推移報告的異常實驗室值。時間定義為:(1)從入組後第一次使用emicizumab到FVIII抑製劑滴度為陰性(<0.6 BU/mL);(2)從實現FVIII抑製劑滴度陰性到FVIII恢複正常(連續兩次至少間隔2周的FVIII恢複≥預測值的66%);(3)從正常FVIII恢複到第192周最後一次觀察。
在開始使用愛米單抗後，截止到最後一次觀察之日、停用愛米單抗24周後安全隨訪的完成、撤回知情同意或失去隨訪的所有不良事件都將記錄在電子病例報告表格(eCRF)中，無論與愛米單抗是否相關。將使用世衛組織毒性分級表(1級=輕微;2級=溫和;三年級=嚴重;4級=危及生命)。
數據還將通過治療時間和伴隨藥物的使用進行總結，如使用bpa時。
二次結果
次要指標包括:(1)隨著時間的推移，需要使用凝血因子治療的出血次數;(2)達到ITI響應定義為部分成功的參與者數量;(3)研究入組後開始ITI的參與者達到FVIII抑製劑滴度陰性和部分成功的時間;(4) ITI下和ITI後FVIII抑製劑滴度;(5)兒童和青少年參與者報告的血友病相關生活質量(QoL)，以血友病特異性生活質量短表(Haemo-QoL-SF)衡量;根據護理人員報告的患者健康相關生活質量，以適應的抑製劑特異性生活質量與護理人員負擔方麵(INHIB-QoL)問卷評分衡量。
ITI反應將根據國際免疫耐受研究(表1)．11如果受試者FVIII抑製劑結果為陰性，且FVIII恢複正常，則ITI反應被定義為部分成功。部分成功的日期，參與者的血液樣本顯示正常的FVIII恢複。對於成功的ITI反應，參與者必須滿足部分成功的標準，並證明正常的FVIII半衰期;然而，由於對參與者的潛在負擔，基於全藥代動力學分析的半衰期評估不是強製性的。鑒於國際ITI研究將ITI成功定義為達到FVIII抑製劑陰性結果、正常FVIII恢複和正常FVIII半衰期的所有三個標準，11AKATSUKI研究定義，獲得部分成功的參與者將繼續iti治療。這一決定是根據日本血友病專家的建議，對ITI下進行的評估的性質/程度進行了徹底審查。
評估
評估時間表載於在線補充表1(ITI下的emicizumab)和在線補充表2(ITI後立即使用emicizumab)。
安全
在每次研究訪問中，參與者將被要求報告任何不良事件;然後研究人員將這些ae記錄在eCRF中。如果使用aPCC或含有FX (Byclot)的活化人凝血FVII濃縮物，將在研究地點進行實驗室測試，測試將包括以下變量:凝血酶原時間、活化部分凝血活蛋白時間、d -二聚體、纖維蛋白和纖維蛋白原降解產物、乳酸脫氫酶、血小板和肌酐。試驗也可以在研究期間的非預定時間點進行，由研究者自行決定。
來響應
對於在ITI治療下接受emicizumab預防的參與者，FVIII抑製劑滴度和FVIII活性測定將在之後的Q4W進行體外加入抗獨特型抗體emicizumab的樣品溶液。28分別在最後一次標準或EHL FVIII濃縮液注射後48小時或72小時洗脫期後采集血液樣本。連續兩次FVIII抑製劑陰性，間隔至少2周，檢測FVIII恢複直至正常。在最後一次標準或EHL FVIII劑量後的48小時或72小時洗脫期後，分別在使用FVIII前15-30分鍾和使用FVIII後收集血液樣本。
如果正在評估FVIII半衰期，並且FVIII恢複正常，則將進行檢測，直到結果顯示FVIII半衰期已正常;但是，這個步驟不是強製的。血液樣本將每15-30分鍾采集一次，在最後一次標準或EHL FVIII劑量後的48小時或72小時洗脫期後，分別在給藥前、後1、2、4、6、24和48小時采集一次。對於接受EHL FVIII的參與者，也將在給藥後72小時和96小時進行取樣。
對於ITI治療後立即接受emicizumab治療的患者，FVIII抑製劑滴度和FVIII活性檢測將每12周進行一次;樣本將分別在最後一次標準或EHL FVIII劑量後的48小時或72小時洗脫期後收集。通過一級凝血試驗檢測FVIII抑製劑滴度、FVIII回收率和半衰期。
參與者報告和護理人員報告的結果
參與者報告的結果將由參與者/護理人員記錄在移動設備上，隨後通過電子參與者報告的結果(ePRO)係統收集，包括需要凝血因子治療的出血和所有劑量的emicizumab和其他因子濃縮物。與手術相關的出血將被eCRF或ePRO係統捕獲。在指定時間點，使用Haemo-QoL-SF問卷測量8-17歲參與者的血友病相關生活質量，使用改編後的INHIB-QoL問卷測量年齡<18歲參與者的護理人員的生活質量(在線補充表1和2)．
數據分析
樣本大小
目標研究樣本量的選擇是基於招募的可行性，並在與日本HA治療專家協商後決定的。該決定是基於預期有資格參與的pwhi人數，同時考慮了年齡分布、先天性血友病患病率、預期開發FVIII抑製劑的pwhi百分比、預測知情同意率和研究注冊期等因素。因此，樣本量設置為20名參與者。由於日本醫療實踐的特點，每個中心負責少量病人，總共需要17個機構才能達到所需的樣本量。
數據收集和管理
所有參與者的信息和數據將予以保密;ecrf中的數據輸入將由在每個參與站點獲得授權的研究者或相關研究人員進行，並通過電子數據采集係統(Viedoc)進行整理。參與者報告和護理人員報告的結果將使用ePRO係統(ViedocMe)捕獲。
統計分析
由於AKATSUKI研究的探索性，沒有提出驗證性假設。連續數據將使用算術和幾何均值、中值、範圍、SD和變異係數來描述，而分類數據將使用頻率和列聯表來描述。
安全性將在安全性分析集中進行評估，其中包括在研究期間接受至少一劑emicizumab和FVIII用於ITI治療的所有參與者。將報告ae和與基線相比實驗室值的變化。將提供AEs的簡要統計數字;具體來說，報告ae的參與者的數量和百分比。AEs將按事件進行總結，按係統機構類別和首選術語進行分類。
需要使用凝血因子治療的出血數量，達到ITI反應(定義為部分成功)的參與者數量，ITI下和ITI後立即FVIII抑製劑滴度(隨時間變化的FVIII抑製劑滴度)和參與者血友病相關的生活質量(使用描述性統計和基線變化)將在研究期間接受至少一次FVIII濃縮ITI和emicizumab的參與者中進行評估。Emicizumab療效將報告為出血率(即，隨著時間的推移需要凝血因子治療的出血數量)。參與者將根據他們是否開始emicizumab研究前或研究後登記進行分層。
在研究入組後開始ITI治療的參與者中，獲得FVIII抑製劑陰性結果和部分成功的時間將對那些在研究期間至少接受過一次emicizumab和FVIII濃縮物的參與者進行評估。結果將報告為從FVIII濃縮物開始給藥到FVIII抑製劑結果為陰性的時間，以及從FVIII抑製劑結果為陰性到部分成功的時間。每個類別的參加者比例將會被列出。
評估emicizumab聯合ITI的安全性的中期分析將在第25周和49周進行，安全性和有效性將在第97周和145周進行評估。
安全性、有效性和血友病相關的生活質量數據將使用Stata統計軟件:Release 15和SAS軟件，SAS係統的V.9.4進行分析。
倫理與傳播
該研究將遵循赫爾辛基宣言和日本臨床試驗法案(2017年4月14日第16號法案)的原則進行。參與站點將獲得認證審查委員會(CRB)的批準進行研究:名古屋大學CRB;之後，研究人員將獲得其研究場地主任的許可。研究人員將獲得所有參與者的書麵知情同意。將從年齡≥16歲、研究者認為有能力自願同意參與研究的青少年處獲得知情同意。對於願意並能夠參與研究的年齡<16歲的青少年，將填寫一份知情同意書。對於同意時年齡<20歲的參與者，參與者的合法授權代表將提供書麵知情同意。
本研究結果將發表在同行評議的國際期刊上，並在國家和/或國際醫學科學會議上發表;本研究的主要結果將於jRCT注冊網站(https://jrct.niph.go.jp)．
患者和公眾參與
本研究的設計和實施沒有患者或公眾參與。
討論
由於FVIII抑製劑開發的負擔，仍然需要改進PwHAwI的治療策略。先前關於emicizumab治療PwHAwI的有效性和安全性的研究19自然會有同時使用emicizumab和ITI治療的病例報告;在依米單抗預防的背景下建立ITI的證據基礎是製定改進治療策略的重要一步。
據我們所知，隻有一份報告評估了emicizumab和ITI治療的聯合使用。在該病例係列中，7名兒科PwHAwI患者接受了emicizumab和ITI治療，FVIII (TIW)為50-100 IU/kg;4名受試者報告9次出血，無經顱電損傷。29AKATSUKI研究將主要關注emicizumab與FVIII ITI治療的安全性，為使用這種治療方法治療PwHAwI提供急需的證據。所產生的數據將補充另外兩項計劃中的研究結果。30 31第一項研究將評估任何年齡的PwHA中，emicizumab聯合重組抗血友病因子、Fc融合蛋白治療的抑製劑根除情況。30.第二項研究將評估emicizumab聯合低劑量重組FVIII在<3歲pwa患者中的安全性和有效性。31
ITI療法用於根除PwHA中的FVIII抑製劑已有30多年的曆史，來自多個注冊中心的數據已被用於確定ITI方案。32由於FVIII抑製劑根除的成功受到多種因素的影響，基於證據的PwHAwI建議得到了很好的確立。33這些被用作為AKATSUKI研究選擇的ITI方案的基礎;然而，替代的給藥方案和時間表是可能的，並可能使emicizumab預防的設置進一步優化。此外，由於emicizumab可有效預防出血，FVIII可僅用於誘導耐受，且劑量/頻率低於ITI通常使用的劑量/頻率。27
目前對於ITI成功後是否繼續維持耐受性尚無共識;然而，為了維持對FVIII抑製劑的免疫耐受，AKATSUKI研究人員基於FIT組的建議選擇了emicizumab和低劑量FVIII聯合治療。27
AKATSUKI的研究有一些局限性。從小樣本量中獲得的結果應謹慎解釋，特別是那些評估ITI成功的結果。參與者背景不統一(已經服用emicizumab或ITI的參與者可以注冊參與研究，無論其給藥期如何)。缺乏對照組意味著不能與標準治療進行直接比較。此外，由於參與者的安全始終是優先考慮的，介入研究可能會被伴隨治療所混淆。另外需要注意的一點是，激活FVII聯合FX (Byclot)是一種僅在日本上市的產品，這可能會模糊使用emicizumab治療PwHA出血的評估。盡管存在這些局限性，emicizumab和ITI的管理是一個有前途的選擇，提供PwHA減少出血的潛力，並根除FVIII抑製劑。
結論
對於PwHAwI，治療方案是有限的，可能是次優的。雖然emicizumab先前在PwHAwI中表現出良好的療效和耐受性，但目前關於其與ITI治療同時使用的療效和安全性的數據有限。
AKATSUKI研究旨在評估在ITI治療下/治療後立即使用emicizumab治療PwHAwI的安全性和有效性。本研究期間收集的數據將對該方案進行評估，並為PwHAwI的治療策略提供參考數據。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
作者要感謝研究參與者和他們的家人，以及研究調查員、研究協調員和護士。作者特別感謝名古屋大學的Masahiko Ando和Yachiyo Kuwatsuka，高級醫學和臨床研究中心，EP-CRSU Co.的Tomonori Saito和AKATSUKI研究的管理團隊，他們都是Chugai製藥有限公司的員工。在作者的指導下，本手稿的醫學寫作支持由阿什菲爾德健康公司阿什菲爾德MedComms的Adele Blair博士提供，並由日本東京Chugai製藥有限公司資助。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者TM, NS, AN, CN, HY-S, YK, AI和KN設計並進行了研究。TM、NS、AN、CN、KN負責參與者招募和跟蹤。TM、NS、AN、CN和KN采集、分析和解釋數據。所有作者都對手稿進行了批判性的修改，並最終批準了即將出版的版本。所有作者同意對工作的各個方麵負責。
資金本研究由初蓋藥業股份有限公司資助。
相互競爭的利益TM報告了來自初蓋製藥有限公司和諾和諾德製藥的資助/研究支持;Baxalta/Shire/Takeda Pharmaceutical Co.、Bayer、Novo Nordisk Pharma、Chugai Pharmaceutical Co.、Pfizer的酬金或谘詢費;由Shire/Takeda Pharmaceutical Co. Bayer, Bioverativ/Sanofi, Chugai Pharmaceutical Co Ltd.， CSL Behring, JB, KMB, Kirin, Nichiyaku, Novo Nordisk, Octapharma和Sysmex公司讚助的演講局。NS報告了來自初蓋製藥有限公司、武田製藥有限公司、諾和諾德製藥、CSL Behring k.k.、拜耳雅庫因和日本血液製品組織的酬金或谘詢費。AN報告來自武田製藥有限公司/夏爾、拜耳、藤雅hin和初蓋製藥有限公司的酬金或谘詢費;由賽諾菲、武田製藥、初蓋製藥、拜耳、藤雅hin、JB、CSL Behring等公司讚助的演講人局。CN報告了創蓋藥業有限公司的谘詢費用;由初蓋製藥有限公司、武田製藥有限公司、賽諾菲和諾和諾德製藥公司讚助的演講人局。HY-S、YK、AI為創蓋藥業有限公司員工。KN報告了來自Chugai製藥有限公司、武田製藥有限公司、賽諾菲、諾和諾德製藥、拜耳和CSL Behring的資助/研究支持; honoraria or consultation fees from Chugai Pharmaceutical Co Ltd.; company-sponsored speakers’ bureau from Chugai Pharmaceutical Co Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Sanofi, Novo Nordisk Pharma, Bayer and CSL Behring.
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