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摘要
介紹COVID-19在世界各地造成了發病率、住院和死亡。盡管加拿大批準了四種COVID-19疫苗，但仍然需要有效的治療方法，特別是對社區中的人來說。疫苗的有效性不是100%，長期療效仍然未知。此外，群體免疫還麵臨挑戰，包括疫苗猶豫和阻止疫苗接種的潛在條件。我們的目的是探究維生素C，維生素D，維生素K2鋅是被診斷為COVID-19門診患者的有效治療選擇。主要結果是參與者報告的整體健康狀況的差異;次要結果包括對健康狀況的影響、症狀嚴重程度和持續時間、住院次數和時間以及死亡率。
方法與分析這項研究是一項雙臂、平行組、雙盲、安慰劑對照、III期隨機對照試驗。將從加拿大渥太華與渥太華醫院相關的COVID-19檢測中心遠程招募200名患者。總體健康狀況將使用EuroQol視覺評估量表進行測量;健康狀況將使用EuroQol 5維5級問卷進行測量;症狀嚴重程度和持續時間將使用獨立開發的問卷進行測量;分析將使用曲線下麵積方法，並使用未經調整的t檢驗比較平均分數。研究數據將使用研究電子數據采集平台記錄在電子病例報告表格上。一個獨立的數據安全和監測委員會將對該研究的可行性和安全性進行持續審查。
倫理與傳播這項研究已經獲得了加拿大自然療法醫學院和渥太華健康科學網絡研究倫理委員會的倫理批準，以及加拿大衛生部治療產品理事會和天然和非處方健康產品理事會的監管批準。研究結果將發表在同行評議的科學期刊上，並開放獲取。
試用注冊號NCT04780061。
- 補充醫學
- 新型冠狀病毒肺炎
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
盲法、隨機化和安慰劑控製增強了試驗的內部有效性。
大範圍的結果允許進行嚴格和探索性的分析。
關於遠程篩查、招募、隨訪和產品分發的研究程序在該領域是新穎的，將作為未來研究的框架。
研究的虛擬性質和網絡素養的必要性可能會產生選擇偏差。
由於結果報告的延遲，從症狀出現到治療開始的時間長短不一，可能會降低研究產品的有效性。
介紹
背景及理論依據
由新型SARS-CoV-2引起的COVID-19已在全球範圍內造成住院、發病和死亡。COVID-19可導致大多數人出現輕度至中度流感樣症狀，並可導致嚴重疾病，包括肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭和死亡，特別是在高危人群中。1截至2021年6月，超過1.77億人被診斷患有COVID-19，超過380萬人因感染而死亡。2
加拿大目前批準了四種COVID-19疫苗。3.盡管如此，仍然需要有效的治療方法。這四種疫苗沒有一種是100%有效的，長期免疫還有待確定。4此外，由於患有某些潛在疾病的人無法接種疫苗和疫苗猶豫，在實現群體免疫方麵也存在挑戰。5目前COVID-19的治療方法有限。在加拿大，唯一批準的治療方法是瑞德西韋和單克隆抗體bamlanivimab、casirivimab和imdevimab。6瑞德西韋用於COVID-19陽性肺炎患者需要補充氧氣;然而，試驗結果喜憂參半。7 8這三種單克隆抗體適用於進展到住院或死亡的高風險的輕中度COVID-19患者。9日10所有三種單克隆抗體治療都在臨床試驗結果驗證其臨床效益之前獲得臨時授權。迄今為止，尚未完全批準用於診斷為COVID-19的非住院患者的治療方法。
使用天然保健品(包括維生素、礦物質和草藥)治療COVID-19感染已受到學術界和公眾的關注。11日12不同的nhp已經對多種其他上呼吸道感染(URTIs)進行了觀察和臨床研究。這些試驗主要集中在URTI症狀的治療上，包括縮短病程和病情嚴重程度。一些研究最深入的nps包括穿心針，13日14槲皮素,15維生素C,16日至18日維生素D月19 - 21日和鋅。22在製定該方案時(2021年1月)，有觀察性證據支持一些用於治療COVID-19的NHPs，如維生素D23日24和維生素K25;然而，沒有發表過研究NHPs和COVID-19症狀的雙盲、安慰劑對照、隨機臨床試驗。
最近對文獻的回顧揭示了新的針對covid -19的NHP研究。2021年6月對10項觀察性研究和3項隨機對照試驗(RCT) (n=2933)的薈萃分析報告稱，補充維生素D顯著降低了重症監護病房(ICU)的入院率和死亡率，同時降低了不良後果的風險，僅在COVID-19診斷後服用。26一項隨機對照試驗采用了與我們的方案類似的幹預措施(8000毫克抗壞血酸和50毫克葡萄糖酸鋅)，發現與標準護理相比，每種補充劑單獨或聯合使用的益處均無統計學意義。27值得注意的是，該研究由於招募的樣本量不足預期樣本量的一半而提前終止，並且遇到了相當大的依從性問題。
基於上述研究，針對COVID-19和其他類似的URTIs，營養成分為維生素C、維生素D3.，維生素K2鋅是治療COVID-19引起的症狀最有前途的NHPs，因此被選為本研究的幹預措施。
比較國的選擇
本試驗的比較物將是安慰劑。目前，沒有針對社區中被診斷患有COVID-19的人的護理治療標準;因此，安慰劑提供了最嚴格的療效評估，而不會因為缺乏標準治療而損害安全性。如果參與者住院，他們將被要求停止所有研究活動，包括服用研究產品，直到他們回家並能夠再次忍受幹預。如果在家中繼續進行醫院發起的治療，如果有合格的研究人員或治療醫生確定了安全問題，這些治療將優先於研究幹預。由於本研究中的研究產品很容易在櫃台上獲得，因此監測汙染和交叉是必要的。這將通過對所有參與者的每周隨訪來完成。
目標
我們假設補充維生素D3.，維生素C，維生素K2與安慰劑相比，鋅可以降低社區環境中常見COVID-19症狀的嚴重程度和持續時間，從而提高參與者報告的COVID-19門診患者的整體健康狀況。
本研究的主要目標是各組間參與者報告的整體健康狀況的差異;次要目標包括:
幹預對受試者健康狀況的影響。
症狀嚴重程度包括自我報告的發燒、咳嗽、呼吸短促、疲勞、頭痛、肌肉痛/關節痛(身體疼痛)、惡心、嘔吐、腹瀉、顫抖/發冷、充血和味覺和嗅覺喪失。
總症狀持續時間。
延遲恢複正常健康的發生率。
住院頻率，包括急診室就診、急性護理住院和重症監護住院。
住院時間(如適用)。
全因死亡率。
研究設計
這項研究是一項兩組、平行組、雙盲、安慰劑對照、III期試驗，旨在檢測治療組和對照組之間在21天內COVID-19成年患者整體健康狀況的顯著差異。參與者的試驗總持續時間為12周，隨機分組後的治療期為21天。
參與者、幹預措施和結果
研究背景
本研究將從渥太華醫院(TOH)相關社區的COVID-19檢測中心招募來自加拿大渥太華的門診患者。研究的主要地點將是健康創新中心(CHI)，這是一個位於渥太華的綜合護理診所。所有招募、學習活動和後續活動都將遠程進行，因為參與者將被隔離至少14天。研究人員將僅通過電話或電子郵件與參與者溝通，參與者將在自己家中完成所有研究活動。
合格標準
為了符合這項研究的資格，患者必須符合以下納入標準:
門診通過逆轉錄酶PCR檢測SARS-CoV-2陽性的成人(≥18歲)。
接入互聯網。
上網的標準可能會在我們的人群中造成選擇偏差，不能完全代表渥太華社區的covid -19陽性患者;然而，由於研究的性質、疾病的進展以及維護參與者和研究人員安全的公共衛生建議，當麵同意和隨訪是不可行的。
此外，患者不得表現出以下任何排除標準:
症狀出現在入組前4天以上。
定期補充>500毫克維生素C， >1000單位維生素D(任何形式)，>120 μg維生素K(任何形式)或>15毫克鋅，最近一個月內每天服用。
目前正在服用華法林或同等的維生素K拮抗劑。
終末期慢性腎病。
草酸鈣腎結石病史。
活動性肉芽腫病(結節病、肺結核、淋巴瘤)。
已知高鈣血症或維生素D症。
目前正在服用以下任一種抗生素頭孢氨苄，四環素。
已知對任何研究產品過敏，二氧化矽，纖維素或中鏈甘油三酯油。
參加一項調查研究或在過去30天內參加過一項調查研究。
選擇第一個排除標準是為了包括那些最有可能從幹預中獲益的患者。據報道，COVID-19患者症狀緩解的中位時間為4-8天28;因此，招募症狀出現日期在入組前5天或更長時間的患者，可能會產生很大比例的症狀已經緩解的患者。第二個排除準則平衡了可行性和汙染。那些補充一種或多種研究產品的人可能會對人群產生偏見，使結果偏斜;然而，低劑量補充在加拿大人中很常見，這將嚴重阻礙招募。
幹預措施
這項研究的幹預措施是維生素C和維生素D3.，維生素K2鋅和同等的安慰劑。所有研究產品將由New Roots Herbal以Vitazan Professional品牌生產。各研究產品的具體配方如下:
研究產品#1
維生素D3 5萬國際單位。
配方:膠囊。每個膠囊含有500毫克(50 000單位)膽鈣化醇(維生素D3.）.
劑量:幹預期第1天1粒。
安慰劑:微晶纖維素膠囊，350毫克。
絕對禁忌症:有維生素D過多症、高鈣血症或結節病史。
研究產品#2
維生素K2/ D3液體。
配方:液體。每0.0285 mL含有30 μg甲喹酮-7 (MK-7，維生素K2)和3.125 μg(125個單位)膽鈣化醇。
劑量:0.114 mL(4滴)，每日2次，連續21天，共240 μg MK-7和1000單位膽鈣化醇。
安慰劑等價物:中鏈甘油三酯油。
絕對禁忌症:有維生素D過多症、高鈣血症或結節病病史;華法林或其他維生素K拮抗劑抗凝血。
研究產品#3
維生素C/醋酸鋅。
配方:膠囊。每粒膠囊含有666毫克抗壞血酸(維生素C)和8.3毫克醋酸鋅。
劑量:3粒膠囊，每日3次，共21天，每天共6克抗壞血酸和75毫克醋酸鋅。
安慰劑:微晶纖維素膠囊，350毫克。
絕對禁忌症:草酸鈣腎結石、終末期慢性腎髒病、頭孢氨苄、四環素類抗生素。
在合格研究者(KW)或委托任務的子研究者的自由裁量權下，允許修改幹預計劃。在幹預期結束時，參與者將通過電話報告對方案的遵守情況。參與者將被要求對兩種基於膠囊的產品進行藥丸計數，並估計他們漏服了多少劑液體產品。
研究產品的絕對禁忌症在上麵和排除標準中概述。如果參與者服用其中一種藥物或被診斷患有其中一種疾病，他們將停止服用研究產品。這項研究沒有挽救性藥物。
結果，時間軸和事件安排
完整的活動時間表載於表1。本研究的主要結果是使用EuroQol視覺評估量表(EQ-VAS)測量的兩組之間21天內參與者報告的平均總體健康狀況的差異。29EQ-VAS在0到100之間的垂直尺度上記錄了受訪者當前的整體健康狀況，其中終點標記為“你能想象到的最佳健康狀況”(即得分為100)和“你能想象到的最差健康狀況”(即得分為0)。在幹預期間(共21天)，EQ-VAS將每天填寫。次要結果如下:
健康狀況
通過結合EuroQol 5維5水平(EQ-5D-5L)問卷的五個維度中的每個維度的一個水平來測量29以形成獨特的運行狀況狀態。EQ-5D-5L問卷將在基線和第1、2、3、4、8和12周填寫。每個時間點的平均健康狀態將在兩組之間進行比較。
症狀嚴重程度和持續時間
使用內部開發的針對最常見的COVID-19症狀的問卷進行測量，這些症狀包括:發燒、咳嗽、呼吸短促、疲勞、頭痛、肌肉痛/關節痛(身體疼痛)、惡心、嘔吐、腹瀉、發冷、味覺改變、嗅覺改變和鼻塞。28日30每種症狀將根據4點嚴重程度分級:0-無，1-輕微，2-中度和3-嚴重。參與者將在接受治療期間(即21天)每天填寫此問卷。我們將比較兩組之間超過21天的總平均症狀評分。
延遲恢複正常健康的發生率
通過隨機分組後第4周、第8周和第12周與參與者的隨訪電話來衡量。那些出現持續4-12周的COVID-19症狀的人將被歸類為“持續症狀性COVID-19”，而那些在12周後仍有症狀的人將被歸類為“後COVID-19綜合征”。31我們將比較每個組中表現出持續症狀性COVID-19和COVID-19後綜合征的參與者數量。
住院治療
在可能的情況下，將從參與者的醫療記錄中收集住院率和類型以及住院時間，否則將由參與者報告。在為期12周的研究期間，將收集相關信息。
樣本大小
關於參與者報告的總體健康狀況的主要結果，基於組間差異和Cohen的小效應值0.3的指導原則進行了權力計算。樣本量為176(每臂88)提供80%的能力來檢測α為0.05的差異。為了解釋隨訪損失的大約10%-15%，我們將招募200名參與者(每組100人)。
招聘
渥太華與TOH相關的COVID-19檢測中心的臨床工作人員將協助篩查潛在參與者。這些檢測中心的工作人員負責聯係任何COVID-19檢測呈陽性的人。臨床團隊將利用這個機會獲得患者的同意，讓研究團隊與患者聯係。護理人員將通知試驗協調人所有同意接觸的患者。CHI的研究人員將通過電話聯係每位患者，進一步確定他們的資格。如果患者感興趣且符合條件，他們將被帶入知情同意流程，並使用Adobe sign簽署電子知情同意書。
隨著時間的推移，渥太華的COVID-19病例數變化很大。隨著疫苗分發的繼續增加，我們假設感染率將穩定在每天10-15例診斷;然而，由於相互競爭的試驗和缺乏從所有測試中心招募的人手，並非所有COVID-19陽性患者都將轉介到我們的小組。我們預計將有50%的COVID-19確診患者得到轉診。根據我們之前與nhp進行的試驗和研究人員的輸入，我們假設50%的人符合這項研究的條件，50%的符合條件的人有興趣參與。這就產生了大約每天1-2名參與者的預期招聘率，以及3-6個月的預期招聘期。
研究方法
幹預措施的分配
符合條件的參與者將使用渥太華方法中心(OMC)開發和維護的基於網絡的係統隨機抽取，OMC是一個為研究方法、生物統計學和數據管理等領域提供谘詢服務的組織。隨機分為4組和6組，按1:1的比例隨機分為以下組:(1)維生素D、維生素C、維生素K的營養治療2鋅或安慰劑。所有研究人員、治療醫師和參與者都不知道分配情況。Vitazan Professional的工作人員將是唯一了解藥物分配的人員，以方便將研究產品直接運送給參與者。一旦患者簽署知情同意書，並由醫生確認他們的資格，他們將被隨機分配。如果認為有必要進行開盲，試驗協調人將向OMC或Vitazan專業人員申請治療分配。
數據收集和管理
研究數據將使用研究電子數據采集(REDCap)平台以紙質病例報告表格(CRF)或電子病例報告表格(eCRF)的形式收集。所有研究數據，包括論文crf、eCRFs和電子數據庫，將由試驗協調員(ML)在首席研究員(DS)的監督下進行管理。參與者可以使用REDCap平台直接輸入數據，也可以選擇填寫紙質crf。為了方便直接進入eCRF，參與者將收到一封帶有eCRF直接鏈接的電子郵件，他們可以在電子郵件中輸入他們的回答。REDCap中的研究數據將存儲在位於加拿大多倫多的安全服務器上，由加拿大自然療法醫學院(CCNM)管理。紙質CRFs將被鎖在CHI的櫃子裏。
REDCap已經過測試，可在CHI的標準軟件包Windows 10以及Mac OS Catalina及以上版本上運行。根據GCP和加拿大衛生部的要求，REDCap數據庫已經過研究團隊的驗證，旨在跟蹤所有輸入、保存、編輯和更新輸入到ecrf的數據的用戶，並自動提供所有活動的時間戳。看到在線補充資料第1.0節是數據驗證計劃的概要。
統計方法
所有分析將遵循意向治療方法。連續和準連續變量(參與者報告的健康狀況、症狀嚴重程度和住院時間)將使用未經調整的t檢驗在兩組之間進行比較。將使用χ對兩組間的二分結果(延遲恢複正常健康、住院和死亡)進行比較2或費雪精確檢驗。症狀解決的時間將用Kaplan-Meier曲線圖形化顯示，兩組之間的差異將用log-rank檢驗進行比較。
安全和數據監控
該試驗的外部監督將由一個獨立的數據安全和監測委員會(DSMB)提供。DSMB將親自或遠程召開會議，討論與研究參與者的安全性、數據的有效性和完整性、相對於預期的入組率、參與者的特征、參與者的保留、協議的遵守和數據完整性相關的事項。DSMB將在100名參與者注冊後或4個月後審查中期數據，以先到者為準。DSMB可酌情選擇在其他時間審查數據。基於對安全性數據的審查，DSMB可以建議不進行修改的研究繼續、研究中斷、研究終止或試驗修改。
此外，試驗將有一個質量控製監測過程，以驗證所有數據的準確和完整。調查人員將允許與試驗相關的監測、審計和監管檢查，並直接訪問源數據/文件。監測員將為合格的調查人員生成現場監測報告，詳細說明重大發現、偏差、缺陷、合理性、記錄完整性和所需的任何糾正措施。
不良事件(AE)將由研究團隊根據不良事件通用術語標準V.5.0在整個幹預期和額外一周內收集每位參與者的不良事件。COVID-19的典型症狀或其他症狀不會記錄為不良事件。這些症狀包括發燒、新的或加重的咳嗽、呼吸短促/呼吸困難、疲勞、肌痛/關節痛、喉嚨痛、咳痰、吞咽困難、新的嗅覺或味覺障礙、肺炎、鼻炎、發冷/顫抖或鼻塞。此類事件在COVID-19陽性人群中是預期的，不被視為偏離了疾病的正常病程。胃腸道紊亂(如惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不適)也被認為是COVID-19的症狀，但將作為不良事件報告，因為它們是正在研究的幹預措施的可能副作用。
患者和公眾參與
沒有病人或公眾人士參與。
倫理與傳播
這項研究已經獲得了CCNM研究倫理委員會(REB)和渥太華健康科學網絡(OHSN)的倫理批準，以及加拿大衛生部治療產品理事會(TPD)和天然和非處方健康產品理事會(NNHPD)的監管批準。
對方案的所有修訂都將由REBs審查，並作為臨床試驗通知或臨床試驗申請修正案提交給NNHPD和TPD。在實施之前，首席研究員和合格的研究員都將簽署批準的方案，在修訂批準後，每個研究員和研究團隊成員在執行任何特定研究任務之前都將接受充分的培訓。
所有參與者在參加本研究前將簽署一份知情同意書。COVID-19檢測中心的臨床工作人員將向參與者介紹這項研究，並征得他們的同意，由研究團隊的一名成員進行聯係。研究人員將正式解釋試驗的各個方麵，並回答患者可能提出的任何問題。患者將有足夠的時間來審閱同意書，在簽署同意書之前不會進行任何研究活動。
隱私和保密
參加者的個人健康資料將會保密，除非法律要求公開。OHSN REB, OHRI, CCNM REB, NNHPD或TPD的代表可以在Seely博士的員工的監督下審查原始醫療記錄，以進行審計。
除非得到參與者的許可，否則參與者的身份將不會出現在本次研究的任何出版物或演示文稿中。所有紙質crf將被鎖在一個鎖著的辦公室的鎖著的櫃子裏，所有的數據庫將在一個安全的服務器上進行密碼保護。這些文件和相關源文件將按照加拿大衛生部的要求保存25年。crf將被粉碎，數據庫將在保留期結束時安全刪除。
臨床意義
無論結果如何，這項研究和其他類似研究的結果將使公眾和科學界了解膳食補充劑對社區中被診斷為COVID-19患者整體健康的有效性及其對症狀嚴重程度和持續時間的影響。如果發現陽性結果，這項研究將為感染病毒的患者提供一種安全、負擔得起的治療選擇。如果觀察到陰性結果，它將有助於防止患者使用未經證實的自然療法的保護，並為無效的治療自掏腰包。盡管有幾種已獲批準的疫苗在流通，但它們的長期療效尚不清楚。此外，中低收入國家的疫苗可及性有限。例如，目前正在巴西進行試驗的科興新冠肺炎疫苗，33在預防有症狀的COVID-19方麵的有效率隻有51%。34對COVID-19潛在社區治療方法的研究仍然很重要，並有可能有助於全球對這一大流行病及其相關社會負擔的公共衛生管理。
傳播和知識轉移
在這項研究中所做的工作將以科學報告的形式在加拿大和國際上的補充、綜合和傳統醫學會議上傳播。報告將附有發表的摘要。知識轉移的主要機製將是出版，並將包括使用社會媒體和新聞界。由於這項研究的潛在影響，我們將把最著名的臨床雜誌作為開放獲取出版物的目標。
政務信息
方案修訂年表
協議修訂時間表可以在在線補充資料，第2.0節。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
DS和KW是聯合資深作者。
貢獻者DS構想了這項研究。KW, DS, ML, EC和AP進行了背景審查並創建了研究設計。ML負責倫理和法規提交。DAF提供了關於結果選擇的方法學專業知識和投入。TR提供統計專業知識，幫助製定統計分析計劃。SK在確定與研究產品的潛在藥理相互作用方麵提供了專業知識。所有作者都為改進方案做出了貢獻，並批準了這篇手稿。
資金這項研究的資金由渥太華綜合癌症中心基金會提供，並得到Mavis和Martin Sacher的私人支持。本研究的調查產品由New Roots Herbal以Vitazan Professional品牌名義提供實物。
免責聲明資助者對本研究中使用的研究產品投入極少。發起人在研究設計中沒有任何作用。在研究過程中，雙方對數據的執行、分析、解釋或提交發表的決定不承擔任何責任。
相互競爭的利益沒有宣布。
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