條文本
PDF
摘要
客觀的SARS-CoV-2已經造成全球大流行，奪去了400多萬人的生命。壓倒性的COVID-19呼吸衰竭對醫療係統提出了巨大的要求，增加了死亡人數。仍需要具有成本效益的預後工具來確定COVID-19患者發展為嚴重低氧性呼吸衰竭的可能性。
設計我們進行了一項回顧性隊列研究，利用入院前12小時收集的人口統計學和臨床數據建立了一個模型，以探索未接種疫苗和住院的COVID-19患者與嚴重低氧性呼吸衰竭的相關性。
設置以大學為基礎的醫療保健係統，包括位於德克薩斯州加爾維斯頓、布拉佐裏亞和哈裏斯縣的六家醫院。
參與者2020年3月19日至6月30日期間，確診為COVID-19的成年患者被收治到六家醫院之一。
主要的結果主要終點定義為入院期間任何時間達到WHO序數量表6 - 9之間，對應於需要高流量補氧或機械通氣的嚴重低氧性呼吸衰竭。
結果我們在模型隊列中納入329名參與者，62名(18.8%)達到主要結局。我們的多變量回歸模型發現，乳酸脫氫酶(OR 2.36)、快速順序器官衰竭評估評分(OR 2.26)和中性粒細胞與淋巴細胞比率(OR 1.15)是嚴重疾病的顯著預測因子。最終模型顯示曲線下麵積為0.84。敏感性分析和影響點分析均未發現不一致性。
結論我們的研究表明，結合入院時收集的可獲取的人口統計學和臨床信息，可以預測輕度和中度疾病的成年患者向重度COVID-19的進展。該模型在使用前需要外部驗證。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 呼吸內科(見胸科內科)
- 預防醫學
- 公共衛生
- 衛生信息學
數據可用性聲明
數據可以在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。SAS代碼和一些去標識化的數據將在在線存儲庫Dryad上發布。囚犯將不包括在內。在此發布的任何數據都需得到TDCJ的IRB的額外批準。我們將考慮合理的補充資料要求。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們的研究使用了醫療保健機構中定期提供的客觀和可測量的人口統計學和臨床信息，甚至在無法溝通的患者中也是如此。
我們的主要結果符合世界衛生組織的序數評分，這將使我們能夠將我們的結果與其他研究和其他環境下的結果進行比較。
我們的模型可以作為早期入院期間有效的服務點工具，以協助臨床管理和未接種疫苗的患者分配資源。
我們的研究是對未接種疫苗的COVID-19患者的回顧性研究，我們的預測模型仍需要在其餘研究人群中驗證。
此外，在出現新的SARS-CoV-2變種後，需要在最近的隊列中測試我們的模型，以評估其穩健性。
簡介
SARS-CoV-2是2019年發現的一種新型冠狀病毒。它是21世紀迄今為止最大的病毒大流行的病原，其次是2009-2010年出現的甲型H1N1流感。1 2在大流行早期，來自武漢市的病例係列顯示，81%的COVID-19病例為輕症，14%發展為重症，5%發展為重症，定義為呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障礙。3.新冠肺炎相關的住院治療對美國醫療係統造成了巨大的需求。在大流行早期，呼吸機和個人防護設備的短缺給美國醫院的病例管理帶來了重大挑戰。4在2020年期間，疾病控製和預防中心估計有37.5萬人死於COVID-19。5
不幸的是，由於猶豫和後勤問題，全球在COVID-19疫苗的采用方麵一直滯後。與接種過疫苗的人相比，未接種疫苗的COVID-19患者住院或死亡的可能性高達25倍。未接種疫苗者中住院人數和死亡人數的增加正在推動新的大流行激增，再次對衛生係統造成重大負擔。6 7
評估住院患者病情惡化風險的研究使用了不同的結果來定義嚴重疾病。這些標準包括美國胸科學會關於社區獲得性肺炎嚴重程度的標準，8急性呼吸窘迫綜合征的柏林定義9死亡或者機械通氣10 11和/或世界衛生組織序數量表。12日13在隨機對照試驗(如ACTT-1和ACTT-2)中，已廣泛采用世衛組織對COVID-19患者臨床狀態進行分類的順序量表。14 - 16協調不同研究中用於評估COVID-19嚴重程度的措施，可以簡化研究結果的比較和循證幹預措施的應用。然而，嚴重疾病定義的異質性以及某些實驗室檢測的可用性有限，特別是在資源匱乏的環境中，降低了這些工具的通用性。在小型醫療中心可能無法進行血清白介素6或降鈣素原等實驗室檢測。同樣，對於無法提供病史的患者，可能無法獲得有關合並症的信息。在病例激增和資源減少的情況下，仍然需要簡單、客觀和易於使用的工具來預測COVID-19的進展，以指導臨床醫生。
為了滿足這一需求，我們在德克薩斯大學醫學分部(UTMB)衛生係統中進行了一項回顧性隊列研究，以開發一種探索性模型，用於未接種疫苗的COVID-19住院患者的嚴重低氧性呼吸衰竭。
方法
研究設計
我們假設，結合入院時的客觀臨床和實驗室結果，可以確定在我們醫院因COVID-19進展為嚴重呼吸衰竭風險較高的受試者。為了驗證這一假設，我們對UTMB衛生係統收治的COVID-19成年患者進行了一項回顧性、多點隊列研究。
UTMB醫療係統包括位於德克薩斯州加爾維斯頓、布拉佐裏亞和哈裏斯縣的六家醫院。這些醫院分布在50多英裏的地方，但服務的人口總體上差不多。我們檢索了2020年3月19日至6月30日期間在四個校區中任何一家醫院接受SARS-CoV-2分子檢測陽性的所有≥18歲患者的病曆號。我們使用了世衛組織COVID-19疾病嚴重程度的序數量表來定義我們的結果。17這是一個11類序數量表，從0(沒有感染病毒學證據的患者)到10(因COVID-19死亡的患者)。我們的主要結局被定義為在入院期間達到WHO序數量表6 - 9之間，對應於需要使用高流量鼻插管(HFNC)或機械通氣補充氧氣的嚴重呼吸衰竭。入組的患者最初表現為WHO序數量表<6，在複查其病曆時已出院。入院時獲得的第一個生命體征符合序數量表6-9的患者被排除在外。在入學期間達到的最高序號量表分數被認為是受試者的序號分數。
患者和公眾參與
一個也沒有。
數據收集
我們直接從Epic (Verona, Wisconsin, USA)電子病曆中收集數據。數據被轉錄到REDCap (Nashville, Tennessee, USA)數據采集係統中創建的問卷中。數據編碼員在使用醫療記錄之前使用虛擬數據集進行訓練。所有編碼員都接受了培訓，直到他們在進行數據收集之前可以在虛擬數據集上獲得100%的準確性。89張隨機選擇的圖表由主要研究者和數據提取人員進行評估。通過比較這些評價，使用kappa統計來計算評分者之間的信度。當員工kappa <0.8時，對他們進行再培訓，並與首席研究員討論差異。反複評估，直到達到kappa >0.8。數據提取人員收集人口學數據、臨床病史和病程、生命體征、峰值需氧量和實驗室結果(在線補充表格A)．入院後任意一天的最大攝氧量被用作攝氧量峰值，如果攝氧量峰值為HFNC或更密集的攝氧量，則認為受試者已達到主要終點。入院實驗室結果數據包括絕對中性粒細胞和淋巴細胞計數;血清乳酸脫氫酶(LDH)、d -二聚體、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原和肌鈣蛋白i僅記錄入院後12小時內的首次實驗室檢測。如果在此期間沒有獲得這些檢測結果，則登記為丟失。
統計分析
REDCap數據集被下載到SAS (V.9.4)和R (V.4.0.2)的數據庫中。計算頻率、具有SDs的平均值(±SD)和具有IQRs的中位數來描述變量的分布。雙變量分析采用Pearson相關性;在初始建模之前計算每個變量的方差膨脹因子(VIFs)，因子≥5被認為可能共線。18當體重指數(BMI)值缺失時，用均值imputation代替BMI。由於與主要結果相關的數據沒有隨機缺失，所以沒有進行多次歸算。為了評估使用樣本均值替代BMI缺失值的效果，還進行了排除這些情況的分析。
采用多變量logistic回歸分析，對重症COVID-19預測價值最高的變量進行建模。模型變量的選擇基於對COVID-19文獻的回顧和臨床相關性(如客觀性和可用性)。在模型中創建並使用了年齡/BMI和年齡/性別的複合變量，因為這些變量之間單獨相互作用的現有證據。對最終納入模型的交互項進行分層分析。使用逐步赤池信息準則(AIC)約簡來優化模型，減少殘留偏差，同時優先考慮模型的簡單性。Cook’s Distance法用於評估影響點，Cook’s D≥1被認為具有高度影響力。Hosmer-Lemeshow擬合優度(GOF)檢驗統計量用於評估預測和觀察進展風險與WHO序數評分6-9之間的匹配程度。受試者工作特征曲線(ROC)和曲線下麵積(AUC)分析評估整體模型保真度。
進行了幾項敏感性分析。一是評估平均imputation對BMI的偏倚效應。我們排除了本分析中BMI缺失的所有病例。第二項是評估DNI狀態是否有意義地影響結果。因為一些患者可能在入院期間就開始了DNI(我們無法證實)，我們排除了所有在出院或死亡時已經有DNI的患者。最後一項研究是檢驗按順序區分HFNC和插管的模型是否更穩健(其中
結果
我們確定了2020年3月19日至6月30日期間在UTMB衛生係統接受SARS-CoV-2檢測陽性的930名受試者。回顧了前352個連續圖表，以建立預測模型。排除前隊列的人口統計學和臨床特征顯示在在線補充圖1．23名受試者被排除在外，因為他們在測量的第一個生命體征上達到了WHO序數量表的6到9分，或者因為大多數感興趣的值缺失(圖1)．
隊列選擇流程圖。
329名受試者被納入最終隊列，62名(18.8%)達到主要終點。德克薩斯州刑事司法部門的人口占隊列人口的27.6%，但根據囚犯狀況，達到主要終點的受試者比例沒有顯著差異(p=0.459，數據未顯示)。達到序號量表6-9的受試者明顯比未達到序號量表的受試者年齡大(表1)．更多男性受試者達到主要終點，但組間差異無統計學意義(表1)．序數量表<6的受試者前三名共病為心血管病，占51.5%;糖尿病，32.4%;肺部，21.0%。在序數量表6-9的受試者中，排名前三的是心血管，占67.3%;糖尿病，38.5%;肝髒疾病，15.4% (表1)．24名受試者在入院期間死亡(7.3%)，其中20人符合6-9分的標準。7%(6.7%)序數評分<6的受試者和9.7%的序數評分6 - 9的受試者有DNI順序。序數評分<6的患者實施了1.9%的舒適護理，序數評分為6 - 9的患者實施了16.1%的舒適護理。各校區6-9級序數量表的被試特征見表1．14例(4.3%)BMI值缺失。
初始回歸模型中的變量包括入院日期、年齡/性別、年齡/BMI、氧飽和度、中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)、降鈣素原、d -二聚體、LDH、CRP、肌鈣蛋白I、入院前症狀持續時間和快速順序器官衰竭評估(qSOFA)評分(在線補充圖2)．
初始模型非常顯著，並確定了幾個候選預測變量;這些變量都沒有VIF >3。將候選臨床和實驗室變量年齡、BMI、氧飽和度、qSOFA評分、CRP、降鈣素原、NLR、d -二聚體和LDH納入預後模型。所有肌鈣蛋白I水平升高的受試者(6 / 6)均插管，這排除了該變量作為分析中的預測因素的評估。經逐步AIC降階後，最終模型包括7個變量:氧飽和度、NLR、d -二聚體、qSOFA、LDH、AgexBMI和入院日期(表2)．由於入院日期並沒有顯著改善模型性能(無組AUC=0.84 vs有組AUC= 0.85)，並且使臨床使用複雜化，我們在這裏排除了這一因素。
分層分析(BMI≥30 vs BMI <30)由於BMI較低的患者樣本小而受到限製。然而，身體質量指數越高，年齡和身體質量指數的影響大小就越相似;qSOFA評分未被保留(在線補充圖3)．排除BMI值缺失的受試者(n=34)運行模型並不影響模型的總體顯著性或GOF (表3)．
最終模型的ROC/AUC分析顯示AUC為0.84，表明整體模型在預測嚴重疾病方麵具有較高的療效(圖2)．
ROC曲線，最終模型。ROC，受試者工作特征。
BMI敏感性分析的ROC/AUC分析與最終模型幾乎相同(AUC=0.83;圖3)．
ROC曲線，BMI敏感性分析。BMI，身體質量指數;ROC，受試者工作特征。
排除活躍DNI患者的隊列建模同樣沒有產生有意義的變化(AUC=0.82;在線補充圖4)．
序數logit模型(表4)達到了相似的參數選擇，但一致性(80%)略低於二元模型(85%)，並且不包括入院CRP或生物學性別。Χ沒有明顯違反比例概率假設2測試(p = 0.11)。
討論
我們的研究評估了COVID-19患者入院12小時內測量的人口學和臨床變量，作為進展為嚴重呼吸衰竭的潛在預測因素。我們使用世界衛生組織6-9級序量表來定義需要顯著維持生命治療的嚴重呼吸衰竭患者。我們的分析表明，常規可獲得的實驗室檢測、生命體征和人口統計學變量的組合可能會產生一個有用的臨床工具，用於評估我們衛生係統收治的患者中COVID-19嚴重呼吸衰竭的風險。該模型使用了急性護理環境中可獲得的客觀和可測量的信息，即使患者無法溝通。該模式可作為早期入院期間有效的服務點工具，以協助臨床管理和向未接種疫苗者分配資源。顯著因素，如入院LDH，在許多敏感性分析中是穩健的。
在我們的模型中，LDH高度預測嚴重疾病，對敏感性分析具有魯棒性。在控製其他因素後，入院時LDH異常的受試者進展為嚴重低氧性呼吸衰竭的可能性增加2.36倍。這一發現得到了先前報道的支持，即LDH可以預測疾病的嚴重程度。8 9然而，我們的發現與梁的不同等乳酸脫氫酶升高隻會使嚴重疾病的可能性增加0.2%。8Katzenschlager最近的元分析等評估了LDH水平與COVID-19患者重症監護病房(ICU)入院(12項研究)或死亡(23項研究)之間的關係。盡管在危重患者(彙總中位數差值:140 U/L (95% CI 81 - 199))和死亡患者(彙總中位數差值:189 U/L (95% CI 155 - 223))中，LDH水平在統計學上較高，但作者認為LDH水平的適度絕對增加與臨床無關。19這些研究和我們的研究之間的差異可以通過使用不同的結果定義來解釋。在我們的係統中，HFNC的使用不一定與ICU入院有關，但被列為終點的一部分。然而，所執行的有序邏輯回歸支持將這兩個結果合並為一個綜合結果，可產生相當的預測效用。
NLR與COVID-19患者的不良結果相關。8 11 13在這些研究中觀察到的不良結果還包括死亡，這可能是我們研究中絕對風險差異的原因。8日13loannou等報告稱，高於12.7的比率與COVID-19患者機械通氣的幾率增加2.5倍相關。11在我們的隊列中，較高的NLR與達到序數量表6-9的幾率適度增加相關。我們的結果和Ioannou的結果之間的對比等可能與將不太嚴重的疾病類別納入我們的主要終點(如接受HFNC治療)有關。
在我們的隊列中，年齡和BMI是COVID-19呼吸衰竭的重要預測因素。BMI與WHO評分6-9的進展呈正相關。由於在我們的研究中平均BMI為>30，因此排除了有意義的分層分析。雖然平均BMI歸算傾向於顯著性，但當數據相對於主要結果不是隨機缺失時，多重歸算是不合適的。然而，排除沒有有效BMI數據的患者並沒有顯著改變我們的模型結果。此外，總體AUC與原始模型相比沒有變化。盡管在排除了沒有有效BMI數據的病例後，通過逐步AIC縮減保留了年齡/BMI複合變量，但使用複合變量會給模型帶來不必要的複雜性。因此，我們最終決定排除該術語以保持簡單性。這些數據強調了BMI與嚴重COVID-19的相關性，並補充了之前支持這種相關性的研究。11 20 21這種關聯的一個被提出的機製是，高BMI患者的呼吸功增加，損害了他們適應肺功能變化的能力，從而導致早期無創通氣或機械通氣。21
我們選擇了基於臨床實用性和機製合理性的預測因子。d -二聚體、CRP和性別不是顯著的預測因子，但共同增加了AUC。因此，一些敏感性分析(即有序邏輯回歸)沒有保留部分或全部這些因素也就不足為奇了。雖然在一些研究中，d -二聚體升高並沒有被發現是呼吸衰竭或死亡的重要預測因素，8日12其他人在大流行早期發現了與不良後果的關聯。22日23日COVID-19患者屍檢發現肺血管血栓形成，24最近的一項研究表明，基於肝素的抗凝可以保護COVID-19非危重患者免於住院死亡。25在我們的模型中，在多變量分析中，d -二聚體與主要終點的發展沒有統計學相關性。
與2020年初其他隊列的受試者相比，我們隊列中符合世衛組織6-9順序量表的受試者比例較小。在我們的建模隊列中，隻有19%的受試者達到了主要終點，而其他作者報道的數據為22%-26%。10 12我們的隊列是在COVID-19治療和管理方法快速發展的階段招募的。隨著針對病毒複製和相關炎症的早期幹預措施的改進，預計需要高流量氧氣或機械通氣的患者數量將發生變化。我們還發現，與同期發表的報告相比，住院病人死亡率較低。12在數據收集時，納入我們隊列的所有受試者均已出院。有可能在數據收集完成後，這些受試者的一個亞群重新入院並過期。我們的研究設計將數據收集限製在主要受試者入院時，可能遺漏了隨後發生的死亡率。
我們將患有DNI和舒適護理訂單的患者納入我們的隊列。雖然這組受試者無法達到我們終點的所有序數量表評分，但他們有資格接受高流量氧氣和血管升壓藥物治療。忽略DNI受試者的敏感性分析並未顯著改變模型的預測保真度。在我們的隊列中納入該亞人群可能提供了符合序數量表6-9的幾率的保守估計。
我們的研究有幾個局限性需要承認。肌鈣蛋白不包括在我們的模型中，因為所有肌鈣蛋白異常的受試者都達到了主要結局。肌鈣蛋白升高提示心肌損傷，這可能是由於SARS-CoV-2感染的直接影響和/或敗血症的並發症和COVID-19中描述的炎症反應。其他研究也提出了肌鈣蛋白作為covid -19相關死亡率預測因子的作用。26日27日然而，需要進行更大規模的研究來評估它們在預測COVID-19嚴重呼吸衰竭中的作用。此外，我們的隊列是在引入COVID-19疫苗接種和地塞米鬆或瑞德西韋等治療幹預措施之前構建的。28最重要的是，我們的預測模型在其他研究人群中以及新SARS-CoV-2變體出現後的近期隊列中得到驗證，對於評估其真實臨床應用至關重要。我們的預測模型可以幫助在COVID-19早期希望獲得即時護理決策支持的臨床醫生。
結論
這項研究為早期識別在入院後12小時內發展為嚴重COVID-19的患者提供了一個初步模型。該模型需要在更大的數據集中進行進一步驗證。未來的研究將使用該模型作為在資源有限的環境中預測嚴重COVID-19的工具，這些環境中仍然無法獲得有效的疫苗和治療方法。
數據可用性聲明
數據可以在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。SAS代碼和一些去標識化的數據將在在線存儲庫Dryad上發布。囚犯將不包括在內。在此發布的任何數據都需得到TDCJ的IRB的額外批準。我們將考慮合理的補充資料要求。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
該研究方案由UTMB機構審查委員會(20-0126)和德克薩斯州刑事司法部機構審查委員會(#819-RM20)批準。
致謝
我們感謝來自UTMB醫學院的Daniel Z Bao, Ashley E Chen和Kyra Curtis對數據收集的貢獻。我們感謝UTMB臨床分析主任Ion Mitrache博士在臨床數據管理方麵的協助。我們也感謝Yu Xiaoying博士的統計方法谘詢。
參考文獻
腳注
JWD和BW是聯合第一作者。
JWD和BW的貢獻相當。
貢獻者CC-F和WH都對數據收集和手稿起草做出了貢獻。DR和PK都對項目開發和數據分配做出了貢獻。MMC自項目開始以來一直是資深作者，並提供對手稿的編輯修訂。JD與ET和BW一起設計並執行了所有統計分析，並起草了方法、結果和討論部分。他對稿件的整體完整性和內容負責。ET負責項目構思、部分數據收集和部分稿件起草，BW負責項目構思、數據收集執行和稿件各部分的起草。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
補充材料此內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅是作者的意見或建議，不被BMJ認可。BMJ不承擔因對內容的任何依賴而產生的所有責任和責任。如果內容包括任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且對因翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏不負責。