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摘要
簡介肌萎縮性側索硬化症(ALS)患者球功能障礙的早期發現和跟蹤對指導該病的治療至關重要。目前臨床上缺乏對球的評估工具，而現有的生理儀器評估往往難以實現，且成本過高，無法用於臨床應用。我們的研究目標是開發和驗證一個簡單可靠的臨床管理評估工具- als -球功能障礙指數(ALS-BDI)。該出版物描述了已經建立的研究協議，以確定工具的心理測量特性。
和分析方法ALD-BDI的製定密切遵循《基於共識的健康測量儀器選擇標準》(COSMIN)概述的準則。通過提出的研究方案，我們期望建立ALS-BDI的單個測試項目和整個工具的最終版本的心理測量特性，包括測試-再測試和評分者之間的信度，使用金標準評估方法和響應性構建效度。
道德和傳播該研究得到了兩個數據收集站點研究倫理委員會的審查和批準:初級Sunnybrook健康科學中心(加拿大多倫多;ID3080)和麻省布裏格姆將軍(#2013P001746，波士頓，美國)。在參與研究之前，參與者根據《赫爾辛基宣言》簽署知情同意書。一旦驗證，ALS-BDI將分發給主要利益相關方。驗證後，ALS- bdi和任何所需的培訓材料將在多學科漸凍人症臨床環境中實施臨床使用，並作為漸凍人症研究臨床試驗的結果衡量標準。
- 運動神經元疾病
- 康複醫學
- 神經肌肉疾病
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
肌萎縮性側索硬化症-球功能障礙指數(ALS-BDI)的開發過程遵循已建立的方法學指南，用於開發形成性評估測量-基於共識的健康測量儀器選擇標準(COSMIN)。
ALS-BDI的初步開發和設計涉及了對預期最終用戶(即神經學家、語音語言病理學家)的廣泛谘詢，以確保它是全麵的、臨床可行的，並與當前的實踐目標和工作流程一致。
ALS-BDI的心理測量評估將包括測試-再測試和打分者之間的信度、每個測試項目和整個工具的結構效度和響應性。
患者錨點將被用來告知ALS-BDI評分的可解釋性並確定其臨床意義，包括最小重要差異和低活動度疾病狀態。
ALS-BDI草案中的許多單獨項目都涉及嚴重程度的主觀評級(即輕度、中度、嚴重)，這可能會對評分者之間的可靠性提出挑戰。
簡介
肌萎縮性側索硬化症(ALS)是一種進展迅速的疾病，診斷後的壽命為2-5年。1該疾病的特征是大腦、腦幹和脊髓中的運動神經元以及運動外通路(如認知-語言)的退化。2 - 4運動神經元的退化會導致進行性肌肉無力、萎縮，最終導致癱瘓。近90%被診斷為肌萎縮側索硬化症的患者在發病時或疾病擴散到控製頭頸部肌肉的球運動係統時，都會出現語言和吞咽功能障礙。5存在球運動障礙與較短的生存期(<2年)相關，並使死亡風險增加近8倍。6 7由此導致的語言障礙被肌萎縮側索硬化症患者評為該疾病最嚴重的方麵。8盡管球功能障礙對生存和生活質量有毀滅性的影響，但目前在臨床上還沒有有效的評估工具。由於缺乏對球運動功能障礙的標準化評估，目前ALS診所的做法是特殊的，零碎的，主要依賴症狀清單。9
我們工作的總體目標是開發一種可靠的、經心理測量驗證的、由臨床醫生管理的球功能障礙評估工具，稱為als -球功能障礙指數(ALS-BDI)，該工具高效、標準化、臨床可行、全麵並能隨時間變化做出反應。ALS-BDI目前正在設計和驗證兩種診斷用例:(1)區分具有不同程度的球損傷的患者(即，鑒別目的);(2)評價一個人或群體隨時間的變化(即評價目的)。10該工具將對ALS臨床或臨床試驗中跟蹤疾病進展和監測變化產生直接影響。未來，它可能成為改善ALS診斷和預後的核心評估方法;它也可以最終作為一個篩選工具，以確定是否需要全麵的吞咽困難和語音輔助技術評估。
我們製定ALS-BDI的過程遵循製定形成性測量的既定準則(基於共識的健康測量儀器選擇標準，COSMIN)。11日12在形成型模型中，所有項目都被認為是相關的，以代表興趣的整體結構，並且不可互換;項目可能是相關的，也可能不是相關的，而且當結構更改時，它們可能具有不同的更改模式。形成性測量，相對於反思性測量，不評估內部一致性或項目-總相關性，如Cronbach 's alpha，因子分析或項目反應理論。保留或減少項目的決定主要是基於它們在定義結構時的臨床相關性(內容和表麵效度)，盡管可靠性和響應性也可以決定項目的保留。
我們的測試開發過程分為三個開發周期:周期1包括候選題庫的生成和其內容和表麵效度的演示;周期2的重點是建立項目和整體工具的可靠性;循環3建立項目和整體工具的構建效度，與完善的儀器和臨床測量相關，以及隨時間變化的響應性。第1周期的工作產生了ALS-BDI的第一個迭代，現在已經完成。最初的開發步驟已在別處詳細描述。13簡單地說，周期1包括召集一個專家小組來確定球功能障礙的關鍵評估領域。該小組在東北肌萎縮側索硬化症協會(NEALS) Bulbar小組委員會會議期間會麵，成員是神經學、言語語言病理學(SLP)和測量科學方麵的專家。14通過協商一致，專家小組確定了三個核心球評估領域:(1)顱神經檢查;(2)聽覺-知覺評估(語音和聲音);(3)功能評估(語音清晰度、吞咽、咀嚼和咳嗽)。在會議之後，我們的開發團隊進行了文獻回顧，為每個領域生成候選項目。然後進行專家調查，調查每個項目的外觀和內容的有效性。在此基礎上，創建了ALS-BDI的初始草案。一組slp進一步通過測試草案的試點管理和完成與我們開發團隊的一名成員的認知訪談來審查儀器的可測試草案。因此，ALS-BDI的beta已經準備好，用於心理測量評估。
建立ALS-BDI心理測量特性的過程已在COSMIN小組的建議中概述。11據我們所知，目前還沒有使用這種嚴格方法開發和驗證全麵的球囊評估工具。15ALS- bdi的關鍵心理測量特性必須在此框架下進行評估，包括評分者之間和測試-再測試的信度(開發的第2周期)，以及對ALS球功能障礙的金標準測量的結構效度，以及對變化的響應性和最小重要差異(MID)、最小可檢測變化(MDC)和ALS- bdi的低疾病狀態，以增強其評分的可解釋性(開發的第3周期)。在這裏，我們通過第2和第3個周期提出了ALS-BDI心理測量評估的詳細方案。
和分析方法
前瞻性研究設計
前瞻性縱向研究設計將用於評估ALS-BDI。
參與者和招聘
本研究的數據將在加拿大安大略省多倫多Sunnybrook健康科學中心的Bulbar功能實驗室和美國馬薩諸塞州波士頓MGH衛生專業研究所的語言和喂養障礙實驗室收集。該研究已於2021年5月啟動，預計在2023年6月完成。
根據修訂的El陪同標準，在100名成人(≥18歲)中診斷為可能、可能或確定的ALS患者將被連續招募到加拿大多倫多和美國波士頓的ALS/MND診所。16有其他神經係統疾病(如中風)或頭頸部癌症病史的人將被排除在外;服用已知會影響語言產生的藥物;由於嚴重的認知障礙(即蒙特利爾認知評估評分<18分)而無法遵守研究方案;17或雙耳聽力屏失效(即500 - 4000hz，閾值>40 dB)。
為了確保ALS- bdi在疾病嚴重程度的廣泛抽樣中得到檢測，我們將招募同等數量的患者，根據ALS功能評分量表-修正(ALSFRS-R)的球評分，他們屬於四類球症狀嚴重程度的患者:球功能正常(即評分為12/12);輕度(9-11/12);中度(6-8/12);或嚴重(1-5/12)。18
相互評價和測試重測的可靠性
為了評估每個候選項目的評分者之間的可靠性，兩個slp將在同一次訪問中對每個患者在ALS-BDI中的表現進行評分。SLP評分者的順序將是隨機的，他們將對彼此的評分盲目。第一次管理將在訪問開始時進行，第二次將在訪問結束時進行。為了盡量減少疲勞的影響，參加者在第二次ALS-BDI評估前會有充足的休息時間。
為了確定測試-再測試的可靠性，每個參與者將在首次訪問後的1周內使用ALS-BDI進行重新評估。第二次到訪將安排在與第一次到訪幾乎相同的時間，以減少白天疲勞的變化。鑒於肌萎縮性側索硬化症的自然病史，在2周內不太可能有顯著的臨床變化。然而，在第二次訪問時，參與者將回答他們是否認為他們的球功能與第一次評估相比發生了變化(即，是/否)。與初診相比，報告任何可感知的球症狀差異的參與者將被排除在重測信度計算之外。
我們將使用加權Kappa計算ALS-BDI中每個項目的可靠性統計數據，因為單個項目是按順序評分的。評分者之間或重測信度加權Kappa <0.6的項目將被標記為降級。19我們還將計算ALS-BDI總分的總體信度(即所有項目的總和)，使用類別內相關係數(ICCs)，考慮評分者是隨機效應(ICC公式2,1)。20 21ICCs≥0.80將被設定為評估患者組的最小可接受標準，而對於單個患者使用，則需要≥0.90的值。22基於可靠性的項目減少將在單個項目和完整ALS-BDI的構造驗證之前完成。
來自前50個連續被診斷為ALS並表現出一係列球損傷的患者的數據將用於可靠性分析。準確的樣本量是用Kraemer和Korner的方法估計出來的，23因此，對於最低ICC為0.8和較低的95% CI為0.7，應需要47個可分析參與者。如果有些患者在第一次就診記錄的2周內未能參加第二次就診(測試-再測試)，或者如果他們在這段時間間隔內報告了臨床狀態的變化，我們將增加這個數字。
建構效度
信度評估後剩下的項目將相對於金標準的球功能障礙儀器生理測量進行結構效度評估。在本階段的研究中，將記錄100名ALS患者的數據。ALS- bdi給藥當天，每位患者將完成一係列儀器評估和選定的患者報告結果，即ALSFRS-R和神經學研究中心球功能量表(CNS-BFS)，顯示整體ALS和球相關殘疾。18日24
表1顯示ALS-BDI的各個項目和特定的工具驗證器(即任務和度量)之間的詳細映射。整個會議將使用單向翻領麥克風，以高分辨率(44.1 kHz, 16位)進行錄音，口與麥之間的距離固定;音頻信號會在每次開始時以1000赫茲的音調進行校正，以確保準確測量信號強度。25除了所有語音任務的音頻記錄外，語音氣動係統(賓得醫療)將被用於測量講話和咳嗽時的鼻腔氣流和口腔壓力。25日26日在最大壓力產生任務中，將使用愛荷華州口腔性能儀(IOPI Medical LLC)測量舌頭和嘴唇/麵部肌肉力量。27 28語音和非語音(或運動)的麵部運動將使用三維視頻攝像機(英特爾RealSense)記錄下來，29和舌頭運動將使用波浪語音係統(NDI)進行評估。30 31為了驗證吞咽任務，每個參與者將接受一個標準的視頻透視吞咽研究。完整的驗證協議估計需要大約2個小時。
所有的語音任務都將使用完善的頻譜和時間測量方法進行分析(例如，語音起始時間、元音空間、音段持續時間;看到表1例子)。25標準段落閱讀將使用自動語音停頓分析算法進行分析，提取短語和停頓時間的度量。32此外，參與者將完成語音可理解性測試，以量化句子中的語音可理解性(即正確聽到的單詞百分比)和說話率(即每分鍾單詞數)。33吞咽安全措施(即穿透/吸入);34效率(殘渣)35關鍵的生理事件(如咽收縮，36 37咀嚼時間，喉前庭閉合)35將從燕子的透視視頻研究中獲得。咳嗽音量加速將由自主咳嗽的發聲氣動係統波形來測量。38 39
我們將研究在上述信度評估中確定的每個可靠項目的效度，並將其與相應的儀器測量相聯係。本研究中所有的工具測量都是連續的，因此我們將計算每個項目與其工具等效物之間的相關性(適當時為皮爾遜或斯皮爾曼)。我們為準則效度設置了一個≥0.6的先驗相關切點;與儀器測量>0.6相關的項目將被標記以便納入。40項目間的相關性也將審查是否冗餘。在形成型模型中，盡管項目間相關性較低或不存在相關性不是問題，但項目間相關性非常高(>0.9)可能表示冗餘;對相關性為>0.9的項目進行評估，以確定是否有可能減少。如果刪除了其他項目，我們將重新計算ALS-BDI最終版本的可靠性係數。
一旦我們有了ALS-BDI的最終版本，我們將研究整個工具的構造有效性。我們將檢驗兩個假設的結構效度:(1)ALS-BDI總分將高度相關(r≥0.7)具有ALSFRS-R球部評分和CNS-BFS(測量球部特異性殘疾);(2)相關性減弱(r= 0.4-0.6)，使用ALSFRS-R總分，該總分衡量ALS殘疾的整體程度，包括肢體無力和呼吸功能障礙的影響。我們還將比較ALS-BDI評分在按球功能嚴重程度劃分的亞組之間。根據患者的ALSFRS-R球功能評分，我們將患者分為正常、輕度、中度和重度球功能障礙。18我們將使用方差分析比較每個球嚴重程度組ALS-BDI平均分。我們假設不同的嚴重程度組將有統計學上顯著不同的ALS-BDI平均得分。根據COSMIN指南，如果我們確認≥75%的預定義假設，我們將認為新量表具有構造效度。41
建立ALS-BDI的響應性、MID、MDC和低病狀態
對於該分析，患者將在首次就診後6個月進行第二次全麵評估。在第二次來訪時，患者將接受ALS-BDI、儀器測試(如上所述)以及ALSFRS-R和CNS-BFS。患者還將回答一份患者變化印象問卷(PIC)，以表明自第一次評估以來，他們的說話、聲音和/或吞咽是否發生了變化。PIC將有4個可能的答案:0=沒有變化，1=最低程度惡化，2=非常惡化，3=非常惡化;這是對Juniper方法的修改，使用了七個選項來改善或惡化。42考慮到肌萎縮性側索硬化症的自然史，我們不期望患者報告病情改善。我們將計算ALS-BDI評分在訪問1和2之間的差異，以及儀器測量、ALSFRS-R和CNS-BFS的變化評分。沒有單一的方法來確定反應性，所以目前的指南建議使用一係列方法來記錄對變化的敏感性，包括(1)通過比較平均效果和t檢驗來評估統計上顯著的變化——例如在臨床試驗中，(2)評估對患者有意義的變化。41
我們將從四個方麵估計統計上顯著的變化。首先，我們將通過配對t檢驗比較會話1和會話2的ALS-BDI平均分;我們期望看到有統計學意義的差異(p<0.05)，表明球功能惡化。其次，我們將通過標準化響應平均值(SRM)計算變化的幅度，SRM是平均變化分數與所述變化分數的SD之間的比值。我們假設SRM將≥0.3。第三，我們將研究ALS-BDI變化與比較測量之間的相關性，作為縱向效度的一種形式。43我們希望在變化分數之間找到適度的相關性(r= 0.4 - -0.7)。第四，我們將研究ALS-BDI與儀器測量、ALSFRS-R球評分和CNS-BFS相比檢測統計顯著變化的效率。為此，我們將計算配對t檢驗統計量的比率，如下:
．44 45
比率>1表明ALS-BDI比興趣比較測量更有效;換句話說，對於相同的樣本量，檢測給定的效應量更加敏感。我們假設ALS-BDI將比ALSFRS-R球評分和CNS-BFS更有效;我們預計ALS-BDI評分將與相應的儀器測量具有相同或略低的效率。
我們將通過使用PIC作為錨點來確定ALS-BDI是否檢測到對患者有意義的變化。從患者的角度來看，ALS-BDI變化評分應該與PIC相關。例如，報告病情嚴重惡化的患者，其評分變化應該高於報告中度、輕度或無變化的患者。我們將使用協方差分析來比較PIC組之間分數的平均變化，校正基線分數的差異。我們預計在PIC組之間的變化評分會有顯著差異，這些患者的變化評分越大，情況就越糟。
為了增強對分數變化的解釋，我們將對惡化的MID進行估計。這是最小的對患者有意義的評分變化，我們將使用PIC類別的“稍微惡化”作為最小惡化的錨點。這遵循了當前使用基於錨的方法來確定MID的建議，而不是使用基於分布的方法。46我們將在個體水平上估計MID，也就是說，使用接收者操作者特征曲線將一個個體分類為至少有最小的惡化。病情惡化程度最低的患者將被歸類為“改變者”。“個體層麵的MID是最敏感和特異性最高的點。我們還將在群體水平上估計MID，也就是說，在一個群體中，如在臨床試驗中，分數的最小平均變化是有意義的。為此，我們將計算報告病情“略微惡化”的患者組ALS-BDI評分的平均變化。42；我們還將估計潛在的錯誤分類偏差的75%百分比。為了使MID估值具有可解釋性，它們應高於測量誤差。因此，我們將計算MDC，它是評估之間的最小變化，很可能高於測量誤差。MDC (95% CI)使用test-retest可靠性統計數據計算如下:
在哪裏SD是樣品的SD，和國際刑事法庭為重測信度係數。46MID分數要有意義，應該高於誤差;MID應該大於MDC。
我們將使用患者錨點來確定低疾病活動狀態的ALS-BDI評分閾值。47這一指標與患者可接受症狀狀態(PASS)類似，後者反映了患者報告結果的閾值，即人們感覺總體良好。同時，它與上麵描述的MID不同，因為它不是變化的度量。為了確定這一閾值，我們會在兩次就診時詢問患者:“考慮到由於肌萎縮性側索硬化症，您在說話和吞咽方麵遇到的所有困難，如果您在接下來的幾個月裏保持相同的功能水平，您認為您的說話或吞咽功能滿意嗎?”這是在其他疾病中使用的PASS/low疾病狀態問題的修改，以幫助量表評分的可解釋性。47-50
患者和公眾的參與
我們設想ALS- bdi的最終用戶是在多學科漸凍人症臨床環境中為漸凍人症患者提供護理的臨床醫生。因此，患者沒有直接參與該工具的開發，但在其開發的第1周期中參與了該工具的試驗評估。患者沒有直接參與本文提出的可靠性或驗證研究的設計(周期2和3)。患者參與了驗證研究的試點，以確保該研究具有良好的耐受性，並優化了那些更晚期ALS患者的能力。患者將參與這項研究。研究結果將通過與那些表示有興趣接收這些信息的人分享研究出版物和海報演示來傳播給患者參與者。結果也將呈現給患者群體。
討論
球運動功能障礙是肌萎縮側索硬化症(ALS)最具破壞性的後果之一。肌萎縮側索硬化症是一種進展迅速的運動神經元疾病。雖然球功能障礙的評估是ALS臨床檢查的核心組成部分，但缺乏一種設計良好、易於操作和高效的評估工具。14日15這項工作旨在通過開發和驗證一種臨床醫生管理的工具ALS-BDI來填補這一空白，在臨床和臨床試驗中作為一種主要的球評估工具。這項工作的創新之處不僅在於它的獨特性和方法的嚴謹性，還在於將用於其驗證的最先進的儀器。
ALS-BDI是為SLPs設計的，因為他們在評估聲音、語言和吞咽障礙方麵接受了專門培訓。該工具的使用與slp使用的臨床評估程序一致，該程序基於臨床醫生對語言、吞咽和口腔結構和功能的評分。盡管臨床醫生評分是SLP評估的基礎，但這些措施的有效性很少通過嚴格的實驗設計進行測試。51
由於該工具將基於臨床醫生的評分，因此將特別注意為其標準化管理創建一個培訓模塊。此外，該工具的效率將通過對項目的仔細評估和選擇來解決。需要簡要介紹有用的球囊評估，以便在10-15分鍾內完成從開始到結束的治療，即使是對病情嚴重的患者也是如此。簡單的評估可以減輕病人的負擔，因為病人容易疲勞，而且經常在一次門診中接受多名醫生的評估。標準化和效率將通過開發一種工具來實現，該工具具有最少的測試項目集(基於信度、效度和響應性評估移除)，選擇性地針對與球狀肌萎縮側索硬化症相關的關鍵臨床特征，並伴隨著明確的給藥說明。
下一步的步驟和影響
由於全球COVID-19大流行，擬議的研究在2020年3月至2021年3月期間暫停。在此期間，該工具為在線/遠程管理而重新設計，該工具的遠程版本概要即將發布。與此同時，目前方案中所概述的回歸親自研究管理的工作正在進行中。
據我們所知，ALS-BDI將是第一個標準化和心理測量驗證的臨床醫生管理的球評估工具。ALS- bdi旨在滿足開發新的臨床評估工具的關鍵要求:(1)得到多學科ALS專家共識的支持;(2)兼顧效率、專用性和標準化;(3)建立了強大的心理測量特性的證據。ALS- bdi的長期影響包括改善球部肌萎縮側索硬化症的檢測，加快診斷，改善臨床決策，加速肌萎縮側索硬化症臨床試驗和藥物研發。由於該工具與SLP目前的評估實踐是一致的，後者是基於臨床醫生對語言、吞咽和口腔結構和功能的評級，因此它很可能會在專注於ALS的臨床實踐環境中得到采用。
道德和傳播
該研究已得到兩個數據收集地點的研究倫理委員會的審查和批準:初級Sunnybrook健康科學中心(加拿大多倫多;ID3080)和麻省布裏格姆將軍(美國波士頓;# 2013 p001746)。在參與研究的所有部分之前，參與者根據《赫爾辛基宣言》簽署知情同意書。一旦得到驗證，ALS- bdi將在ALS和SLP臨床會議(如美國演講聽力協會(ASHA)大會、ALS/MND國際研討會)上分發給主要利益攸關方。該工具和任何相關培訓材料將向提供ALS護理的slp和神經學家公開提供。ALS- bdi也將作為ALS臨床研究試驗的驗證結果工具推出。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們要感謝東北肌萎縮側索硬化症聯盟球功能障礙小組委員會的所有成員，他們參與了焦點小組，以及語言病理學家和神經學家參與了在線調查和認知訪談，他們為肌萎縮性側索硬化症-球功能障礙指數的領域概念化和設計和起草提供了重要的信息。我們還感謝Madhura Kulkarni和Brian Richburg管理該研究，Diego Guarin和Andrea Bandini為驗證協議設計關鍵工具，Amanda Martino和Reeman Marzouqah對驗證協議進行試點測試。
參考文獻
腳注
推特@YunusovaLab
貢獻者YY、CB、RM、AA、LZ、JDB、GLP和JRG構思研究並準備資助申請。所有作者都參與了研究方案的設計。AH和AW協同先導測試驗證協議。所有的作者審閱了反饋，並就工具設計達成了共識。YY、AW、CB和JRG撰寫了手稿。所有作者閱讀、編輯並批準最終稿件。
資金這項工作得到了國家耳聾和其他溝通障礙研究所(NIDCD)資助號R01DC017291的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;在提交之前進行同行審查，以獲得倫理和資金批準。