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介紹晚期轉移性大腸癌患者腺癌的預後(mCRC)多重線治療後仍然貧窮由於腫瘤負荷較高,高水平的惡性腫瘤和強大的耐藥性。應用程序的程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)患者僅封鎖微衛星穩定/精通錯配修複(MSS / pMMR) mCRC是無效的。PD-1封鎖與抗血管新生療法相結合的協同效應,並初步療效。這個試驗的目的是探討酪氨酸激酶抑製劑的效率和安全(TKIs)結合PD-1封鎖療法與海量存儲係統(MSS)中/ pMMR mCRC患者。
和分析方法的篩選階段試驗將包括管理一個周期的TKIs (fruquintinib或regorafenib)。病人將分為三個arms-arm TKIs(明顯的響應),手臂B(一般應對TKIs)和手臂C(可憐的應對TKIs) TKIs之前——根據他們的反應,由影像學表現有很大的變化。病人的手臂將接收TKIs結合anti-PD-1抗體,患者在C臂將退出研究,和手臂B將繼續采取TKIs為另一個循環。接下來,患者明顯應對TKIs將分配給部門,那些一般應對TKIs將留在手臂B,並將繼續采取TKIs和貧困患者應對TKIs將退出研究。管理部門或臂B將持續到疾病進展或無法忍受的毒性。Anti-PD-1抗體可以管理2年。這個試驗將提供必要的數據來改善患者的預後MSS / pMMR mCRC。
試驗注冊號碼NCT04483219;Pre-results。
- 胃腸道腫瘤
- 協議和指南
- 免疫學
- 胃腸病學
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本研究的優點和局限性
這是第一個研究試圖評估酪氨酸激酶抑製劑的療效和安全性(TKIs)結合antiprogrammed細胞死亡蛋白1 (anti-PD-1)抗體在TKI-responsive患者微衛星穩定/精通錯配修複(MSS / pMMR)轉移性結直腸腺癌(mCRC)。
研究結果將為精密患者的免疫治療提供有價值的數據海量存儲係統(MSS)中/ pMMR mCRC。
目前研究的新穎性在於篩選階段的研究設計可以幫助屏幕的患者可能受益更多PD-1封鎖與抗血管新生療法相結合,也可以提供以下的安全劑量治療相結合。
最初的篩選研究的是基於應對TKIs,將決定基於成像數據(如腫瘤收縮,出現空腔或減少密度)。
研究製定,標準,包容、幹預措施和結果是基於務實的態度,以確保外部有效性。
研究的局限性包括單組設計,沒有比較,很難評估內部效度。
介紹
轉移性結直腸癌(mCRC)是全世界癌症相關死亡的主要原因之一。1大約有40%的患者mCRC診斷處於高級階段,隻能接受姑息治療。2 3化療結合靶向治療已經大大改善了mCRC患者的預後。4到10然而,患者的預後mCRC多重線後治療策略仍然貧窮由於腫瘤負荷較高,高水平的惡性腫瘤和強大的耐藥性。目前,伊立替康聯合西妥昔單抗、regorafenib fruquintinib或trifluridine,鹽酸tipiracil平板電腦(助教- 102)的方案是姑息治療後二線治療。11 - 15號然而,總體治療效果仍然不滿意(無進展生存(PFS)大約是4個月和總生存期(OS)波動6 - 9個月)。11 - 15號因此,迫切需要探索姑息治療後二線治療。
近年來,免疫治療提供了新的治療固體腫瘤的機會。16日17到目前為止,研究主要集中在評估聯合治療的療效和人口篩查的優越性。已經發現,大約90%的患者mCRC微衛星穩定/精通錯配修複(MSS / pMMR)腫瘤。然而早期試驗的結果在程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)封鎖MSS患者/ pMMR mCRC仍不滿意,強調迫切需要策略來提高癌症治療的免疫反應。21頁
PD-1封鎖結合抗血管新生療法已證明是有效預防某些類型的癌症(如肝細胞癌)。22日23日抗血管新生藥物可以改變微環境中一個重要的角色。他們可以促進腫瘤血管的正常化,從而增強組織灌注和浸潤腫瘤的免疫細胞,從而提高免疫治療的影響。此外,免疫細胞的激活/重組可以影響腫瘤血管。20.腫瘤血管正常化和免疫重組可以改善腫瘤微環境通過相互增強的良性循環。24因此,結合免疫治療與抗血管應該有協同效應將腫瘤免疫微環境免疫抑製狀態轉換為一種免疫促進的狀態。
Fruquintinib和regorafenib多目標酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)主要用於抗血管。他們可以誘發腫瘤壞死,發布一些新的抗原,改善免疫抑製微環境,誘導腫瘤血管正常化。除了殺死腫瘤細胞,fruquintinib和regorafenib也可以把immune-suppressive腫瘤微環境的屬性,它可以使敏感PD-1封鎖,最終改善患者的預後MSS / pMMR mCRC。25日26日來自日本的Ib階段試驗(REGONIVO)的安全性和有效性評估regorafenib mCRC nivolumab治療相結合,獲取客觀反應率(ORR)的MSS mCRC為33%。22另一項研究調查了52例mCRC患者接受sintilimab結合fruquintinib並報告或者15.38%,疾病控製的速度(DCR)的57.6%和平均PFS 108天。27在我們的中心,我們試圖使用regorafenib或fruquintinib結合anti-PD-1抗體治療患者MSS / pMMR mCRC沒有標準的治療反應良好。5例中,四個有一個穩定的疾病(SD)和DCR是80%。在的情況下,效率是維持超過12個月。顯著變化,包括腫瘤收縮,大量空泡的固體肺轉移病灶的密度,減少肝轉移有針對性的病變,在4名患者治療期間記錄。這些數據暗示TKI結合anti-PD-1抗體的患者可能有一個潛在的抗腫瘤效果在海量存儲係統(MSS)中/ pMMR mCRC,影像學表現有重大變化。然而,在開始治療之前,必須優化組合療法的管理模式並指出哪一組的病人可以獲得最重要的臨床效益綜合療法。我們提出有效患者初始治療TKIs可以獲得最高的隨後結合臨床意義療法由於以下特點:(1)TKI抗血管新生的影響:TKI支持癌症誘導的細胞死亡在腫瘤內部,這反過來又降低了腫瘤負擔和提高免疫反應腫瘤相關抗原,在此期間成像變化是可見的(腫瘤收縮,出現空腔或減少密度);和(2)TKI誘發腫瘤血管正常化,造成更多tumour-infiltrating淋巴細胞滲透到腫瘤微環境。因此,TKI結合PD-1封鎖增強抗腫瘤效果殘餘腫瘤細胞,降低腫瘤進展的風險。因此,我們假設,有效患者初始治療TKIs可以受益最高臨床意義的後續治療相結合。 We also attempted to evaluate the efficacy of initial TKI treatment by imaging examinations. Tumour shrinkage is the most significant outcome of TKI treatment. Angiogenesis inhibitors can inhibit tumour angiogenesis and shrink immature blood vessels, which prevents nutrition and oxygen from reaching the tumour tissue, affecting tumour metabolism and leading to tissue necrosis.28 29這個過程,相應的灌注參數的變化和代謝狀態,如腔的外觀或降低密度,可以觀察到在成像。30.
fruquintinib和regorafenib姑息治療方案二線治療後患者mCRC在中國。fruquintinib的推薦劑量5毫克每天一次連續3周,緊隨其後的是一個7天的暫停。在最初的探索階段REGONIVO審判,登記患者接受regorafenib + nivolumab劑量依賴性的方式來估計最大耐受劑量。額外的患者進入dose-expansion方式。此外,80 - 160毫克regorafenib每天服用一次21天,緊隨其後的是一個7天的暫停,3毫克/公斤nivolumab每2周。2280 - 120毫克的組合regorafenib + nivolumab顯示一個可管理的安全性,並鼓勵mCRC患者的抗腫瘤活性。在中國,toripalimab (anti-PD-1抗體)接受了首次批準二線治療轉移性黑色素瘤的2018年12月17日,商業在2019年2月推出。推薦的劑量是固定劑量240毫克每隔3周的靜脈注射。在綜合治療的臨床研究,240毫克toripalimab顯示安全可控。
在此,我們設計了一個前瞻性隨訪時間,多中心,二期臨床試驗評估的有效性和安全性TKIs (fruquintinib或regorafenib)結合anti-PD-1抗體TKI-responsive MSS患者/ pMMR mCRC。
和分析方法
目標
本研究的目標是以下幾點:(1)的療效和安全性評價TKIs結合anti-PD-1患者抗體MSS / pMMR mCRC標準治療後出現疾病進展或難以忍受的毒性;(2)探索生物標記,可以預測治療效果和預後。
研究設計
的篩選階段試驗將包括管理一個周期的TKIs (fruquintinib或regorafenib)。TKIs根據他們的反應,患者將被分為三種武器:(1)臂:TKIs一個明顯的反應,包括減少目標病灶的直徑,完全緩解(CR),部分響應(PR)或萎縮SD,根據修訂後的反應評價標準在實體腫瘤(RECIST)指南(版本1.1),空化的固體轉移性肺損傷或轉移性肝癌病灶的密度下降≥15%(基於崔等的標準31日);(2)臂B:對TKIs一般反應,包括擴大SD(基於RECIST版本1.1指南);(3)手臂C:可憐的應對TKIs,包括先進的疾病(基於RECIST版本1.1指南)。TKIs結合arm a的anti-PD-1抗體進行研究病人的手臂C可能退出試驗,而在臂B可能進一步繼續接收TKIs另一個循環。接下來,患者明顯應對TKIs將分配給部門,那些一般應對TKIs將留在手臂B,並將繼續采取TKIs和貧困患者應對TKIs將退出研究。管理TKIs在手臂或臂B將持續直到疾病進展或難以忍受的毒性。Anti-PD-1抗體可以管理2年。顯示了研究設計圖1。
研究設計和流程圖。mCRC,轉移性結直腸腺癌;海量存儲係統(MSS)中/ pMMR,微衛星穩定/精通錯配修複;PD-1,程序性細胞死亡蛋白1;TKI,酪氨酸激酶抑製劑。
以下是本試驗中使用的方案:患者可以fruquintinib / regorafenib和toripalimab。Fruquintinib(5毫克/天)的口服藥物是21天,緊隨其後的是7天暫停;regorafenib(120毫克/天)是21天的口服藥物,緊隨其後的是7天暫停;和toripalimab(240毫克)給出一次靜脈注射每3周。在研究期間,劑量的方案可以調整根據毒品毒性和副作用,和劑量調整方案應當根據藥物的建議指導。Toripalimab允許被推遲長達12周沒有減少劑量。日記卡是用來記錄病人的藥物治療。如果病人經曆任何不適,他們可以聯係研究醫生及時的檢查和治療。根據研究者的判斷,相應的伴隨治療可以考慮病人的利益。伴隨藥物和伴隨治療患者前30天,在研究過程中應記錄在病例報告形式(CRF)嚴格按照良好的臨床實踐(GCP)的要求。 During the study period, antitumour treatment prohibited by the protocol will not be allowed. Palliative and supportive care will depend on the investigator’s judgement and relevant guidelines. Patients can be given the best supportive care during treatment, and complications and various adverse reactions shall be actively treated.
研究人群
患者的研究人群包括海量存儲係統(MSS)中/ pMMR mCRC經曆過標準治療後疾病進展或難以忍受的毒性。病人的選擇是基於下麵的納入和排除標準:
入選標準
研究包括以下:(1)病人願意自願參與研究並簽署書麵知情同意書和那些能遵守協議的研究;(2)男性或女性18 - 75歲的患者;(3)組織病理學確診的大腸癌患者腺癌和局部晚期(不可切除的)或mCRC;(4)病人標準抗腫瘤療法(氟尿嘧啶、鉑和伊立替康,有或沒有管理貝伐單抗,ramucirumab, aflibercept,西妥昔單抗和帕尼單抗);(5)海量存儲係統(MSS)中患者/ pMMR mCRC(基於免疫組織化學診斷,PCR或下一代測序);(6)所有與藥物使用相關的不良反應或手術減少到0 - 1年級(根據常見術語標準不良事件(CTCAE)版本5.0)或達到協議要求的標準;(7)存在至少一個可測量病灶的CT或MRI;(8)東部合作腫瘤組性能狀態評分≤1;(9)患者預期壽命≥12周;(10)足夠的重要器官功能:骨髓功能(中性粒細胞數≥1.5×109/ L;血小板≥80×109/ L;血紅蛋白≥90 g / L),肝功能(血清白蛋白≥28 g / L;總膽紅素≤1.5×正常的上限(ULN);丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶≤3×ULN;或≤5×ULN如果肝髒轉移)、腎功能(血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥40毫升/分鍾,使用Cockcroft-Gault公式;尿液蛋白質< 2 +;24小時尿蛋白含量< 1.0 g / 24小時尿蛋白≥2 +),凝血功能(國際正常化率或激活局部血栓形成質時間≤2×ULN)和甲狀腺功能(促甲狀腺素≤1×ULN)。
排除標準
這項研究不包括以下幾點:(1)患者已知微衛星instability-high mCRC;(2)參與的另一項研究,幹預或藥物在過去4周;(3)病人手術,已經過去4周內不完全恢複;(4)活動自身免疫性疾病患者或與相關history-patients與I型糖尿病或甲狀腺功能減退控製替代療法可能包括進一步篩選;(5)任何條件要求患者糖皮質激素強的鬆(> 10毫克/天或等效)或免疫抑製藥物作為全身治療在過去1周;(6)其他活躍的惡性腫瘤在過去5年內,除了治愈有限癌症(如基底細胞癌、前列腺或子宮頸原位癌,等等);(7)患者肝性腦病的曆史或確診轉移到中樞神經係統;(8)非傳染性肺炎患者在類固醇治療在過去的6個月;(9)病人患有慢性或主動感染,發燒(≥38.5℃)在過去1周或白色細胞計數> 15×109/ L,需要全身抗感染治療檢查期間,除了病毒性肝炎;(10)其他變態患者符合研究藥物,或可能增加病人的風險根據研究者的判斷;(11)先天性或獲得性免疫缺陷(如艾滋病毒);(12)活躍的患者乙型肝炎病毒(HBV) (HBV表麵抗原陽性和病毒dna > 2000國際單位/毫升)或丙型肝炎病毒(HCV) (HCV抗體和HCV-RNA-positive);(13)病人在過去4周內減毒活疫苗疫苗或接種疫苗計劃anti-PD-1抗體治療期間或最後一次治療後5個月內;(14)溫和的心包積液,多大規模的胸膜或/和腹膜積液需要穿刺和排水檢查期間;(15)患者心髒和腦血管疾病症狀:心力衰竭(紐約心髒協會類III或IV,左心室射血分數< 50%),不受控製的高血壓和心律失常,嚴重的心血管和腦血管事件(急性冠脈綜合征、中風、血栓等)在過去的6個月;(16)稱靶向藥物過敏;(17)孕婦或哺乳期婦女或在審判那些計劃懷孕;和患者(18)其他條件由調查員判斷作為排除地麵。
測量分
研究人群包括病人接受TKIs TKIs結合anti-PD-1抗體緊隨其後。主要終點是九個月PFS率(從第一劑量治療的日期的第一個疾病進展、複發或死於任何原因);第二端點奧爾,響應時間,DCR,操作係統,PFS、安全和健康相關的生活質量(HRQOL)。
此外,使用了以下探索生物標誌物:PD-1 / PD-1配體1,tumour-infiltrating淋巴細胞,T淋巴細胞從外周血樣本子集,粒細胞淋巴細胞比率,腫瘤突變負擔,循環腫瘤DNA,液、血清蛋白質腫瘤標誌物的動態變化,等等。
結果測量
前兩個成像評估應該執行每4周從一開始的管理評估應對TKIs,然後每隔6周,直到最後的治療病人的撤軍或死亡。應對TKIs評估根據RECIST標準(1.1版)和重大變化在影像學表現(空化在轉移性肺損傷或減少肝轉移目標病灶的密度≥15%)。此外,TKIs TKIs緊隨其後的功效結合anti-PD-1抗體評估基於幾種RECIST (iRECIST)標準(版本1.1)。
安全性評價進行根據CTCAE(版本5.0)。HRQOL評估使用中國版的EuroQol 5-Dimension 5級(EQ-5D-5L)問卷和歐洲癌症研究和治療組織生活質量調查問卷。
樣本大小的計算
這是單臂II期臨床試驗,九個月PFS率作為主要終點。西蒙的兩步設計是用來計算樣本大小。
真正的九個月的零假設PFS率是27.1%,這是報告的壁畫審判。巴卜PFS的TKI + anti-PD-1抗體(arm)組應該是55%,收益率1型錯誤率的0.05和0.90的力量。simon2stage包占據軟件(版本15.0)用於獲取樣本大小。手臂的樣本大小是25例。16名可在第一階段招募。如果超過4個患者根據iRECIST 1.1標準可以達到9個月,9個額外的患者將被添加到第二階段(共25例)。零假設將被拒絕如果超過10位病人在25例實現九個月PFS。
根據壁畫研究中,患者的比例CR + PR +萎縮SD fruquintinib組8周治療後52.9%。因此,確保手臂,有25例48患者應該選擇在初始階段。考慮到10%的輟學率,我們需要試驗病人招募53。
招聘
招聘廣告的臨床試驗已通過倫理審查。
數據收集和管理
報名後,每個病人將被分配一個惟一的標識符。數據將進入CRF的研究者。數據質量控製措施包括識別丟失的數據查詢,異常值和差異。隻有研究人員可以查看CRF。實驗室報告、CT或MRI、心電圖記錄,患者日記卡等必須包括病人數量和操作數據。將進行相應的醫療評估如下:名字和日期由研究者簽名。研究者必須保留所有研究記錄和原始憑證按照有關規定和指導方針。如果調查員退出研究,記錄交給雙方指定的調查員。原醫療記錄應當保持完整的臨床試驗的原始文件。CRF來自原始文件上的數據,如原始醫療記錄和實驗室檢查報告,並應當符合原始文檔。
統計分析
連續數據由均值和SD Mann-Whitney U檢驗和分析。分類數據由頻率和百分比分布和確切概率法分析。斯皮爾曼相關分析的相關測試。kaplan meier PFS和操作係統估計的生存方法,和生存分布比較log-rank (Mantel-Cox)測試。兩麵的p值< 0.05被認為是具有統計學意義。
數據監控
這項研究是一個二期探索性測試沒有重大安全問題;沒有外部數據監測委員會。主要研究者和研究人員將監測數據內部和將在每周麵對麵或通過電話,確保按計劃進行學習。
研究期間
開始日期是2020年7月,預期的結束日期是2022年7月。
不良事件的管理
不良事件的嚴重程度是判斷根據CTCAE 5.0版標準。在測試期間,不良事件記錄表單,包括發生時間、嚴重程度,相關性的研究藥物,不良事件的持續時間、采取的措施和結果。如果判斷不良事件嚴重不良事件,據報道根據相應的過程。遵循所有的不良事件和嚴重不良事件直到消失,緩解基線水平或低於1級,達到穩定狀態,或合理的解釋(如後續損失和死亡)。
協議的修正案
修改協議將根據GCP的要求。
患者信息的機密性
患者信息保存在嚴格保密的研究員,參與研究人員、讚助商和代理。機密性還包括生物樣本和基因檢測除了病人的臨床資料。所有相關研究或數據信息不得披露任何未經授權的第三方沒有書麵批準。
道德和傳播
研究協議已通過遼寧省腫瘤醫院和研究所的研究倫理委員會(批準號20200702),並簽署了知情同意是入學前收集到的所有參與者。在研究過程中使用的數據集可以從相應的作者以合理的要求。結果將在同行評議的期刊和傳播將在學術會議。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們要感謝病人和他們的家屬和護士進行這項研究成為可能。
引用
腳注
貢獻者生理研究概念和設計。QD導致研究起草協議。小碼,x, YZ,導致報表數據收集和準備。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金本研究國家重點支持的經濟研究和發展項目(格蘭特沒有2018 yfc1311603),中國國家自然科學基金(批準號:)資助81372532),遼寧省科技計劃項目(批準號201800449和2019 - zd - 1022),沈陽科技計劃項目(格蘭特沒有f15 - 139 - 9 - 27),科研基礎人才的引入,遼寧省腫瘤醫院和研究所(格蘭特沒有Z1702),和吳Jieping醫學基金會(格蘭特沒有320.6750.19094-48)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。