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摘要
簡介血液膽固醇可能是前列腺癌預後的危險因素，使用他汀類藥物與降低前列腺癌複發和進展的風險相關。此外，在前列腺癌雄激素剝奪治療(ADT)期間，他汀類藥物的使用與出現去勢抵抗(CR)之前的較長時間有關。然而，他汀類藥物延緩去勢抵抗的功效尚未在隨機安慰劑對照實驗中得到驗證。
本研究旨在測試他汀類藥物與安慰劑相比在ADT治療原發性轉移性或複發性前列腺癌期間延緩CR發展的療效。次要目的是探討他汀類藥物幹預對ADT期間前列腺癌死亡率和脂質代謝的影響。
方法與分析在這項隨機安慰劑對照試驗中，共有400名初次治療後複發的轉移性前列腺癌或開始ADT後複發的男性被招募，並隨機1:1使用每天80mg阿托伐他汀或安慰劑。在整個試驗過程中，所有研究人員、研究護士和患者都將被盲視。隨訪患者直到疾病複發或死亡。主要結果是ADT開始後形成CR的時間。分析血清脂質水平(總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯)，以測試ADT期間血清膽固醇參數的變化是否可以預測治療反應的長度。此外，該試驗將比較試驗期間的生活質量、心血管發病率、血糖和循環無細胞DNA的變化以及尿脂組。
倫理與傳播這項研究得到了芬蘭坦佩雷科學中心Pirkanmaa醫院區(R18065M)和愛沙尼亞塔爾托大學醫院(319/T-6)區域倫理委員會的批準。所有參與者在研究開始前閱讀並簽署知情同意書。在主要終點的結果公布後，匿名彙總元數據和統計代碼將公開提供。該數據將不包括任何可能識別特定參與者的信息。
試用注冊號Clinicaltrial.gov:NCT04026230， Eudra-CT: 2016-004774-17，協議代碼:ESTO2，協議日期2020年9月10日，版本6。
- 前列腺疾病
- 臨床試驗
- 泌尿腫瘤
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
阿托伐他汀在雄激素剝奪治療期間對前列腺癌進展影響的第一個隨機安慰劑對照三期臨床研究。
在芬蘭、丹麥、愛沙尼亞和挪威進行多中心研究。
作為一個限製因素，隻有少數前列腺癌病例是晚期，很大一部分潛在參與者由於已經使用他汀類藥物而不符合條件。因此，入學需要幾年的時間。
簡介
前列腺癌是芬蘭男性中最常見的癌症，也是芬蘭公共衛生的主要負擔，每年約有900人死於癌症，每年由該疾病引起的費用估計達到1.8億歐元。1 2然而，並不是所有的前列腺惡性腫瘤都是致命的;隻有10%-20%的腫瘤進展到轉移並最終進入致命階段。晚期前列腺癌采用雄激素剝奪治療(ADT)。然而，最終，前列腺癌盡管接受了ADT治療，但仍會進展，並形成一種稱為去勢抵抗的狀態。因此，閹割抵抗在臨床上被定義為PCa對ADT治療不再有反應的時刻。在開始ADT治療轉移性前列腺癌的患者中，到去勢抵抗的中位時間為12-15個月，到死亡的中位時間為45個月。3 - 7在初次治療後因疾病複發而開始ADT的男性中，中位無失敗生存時間為33個月，至死亡70個月。3.
血液膽固醇可能是前列腺癌預後的危險因素;在男性高膽固醇血症患者中，初次治療後疾病複發的風險顯著升高。8實驗室研究已經證明了膽固醇對前列腺癌細胞生長的重要性。9日10此外，細胞內脂質生成的上調和隨之而來的脂質積累對於在低氧腫瘤微環境中存活至關重要。11在PCa細胞中，它還有助於逃避宿主-腫瘤免疫反應。12此外，細胞內膽固醇產生的上調似乎是發展閹割抗性的中心。13
脂質代謝正在成為前列腺癌進展的一個新的危險因素。膽固醇在去勢抵抗的發展中起著重要的作用，抑製細胞內脂質產生會幹擾雄激素受體(AR)信號，這對前列腺癌的進展至關重要。13 - 15膽固醇是細胞內雄激素產生的前體，是PCa細胞克服ADT的中心機製。13日15最近的一項研究表明，一些血清基本脂質參數可能與去勢抵抗和轉移的發展密切相關，特別是在statin-naïve患者中。16闡明脂質代謝在ADT中的作用可能會為控製疾病進展和前列腺癌治療提供新的工具。
使用降膽固醇的他汀類藥物與降低前列腺癌複發和進展的風險相關;前列腺癌死亡的風險比不使用的人降低了30%。14 17 18抗癌作用可能是專門針對疾病的進展和驅動機製。19他汀類藥物抑製膽固醇合成甲丙酸途徑，該途徑在PCa細胞中很活躍。10個20除了膽固醇，該途徑還產生類異戊二烯蛋白，這對調節細胞生長和其他中樞細胞控製過程至關重要。20.此外，類固醇激素如睾酮是由膽固醇代謝而來，因此他汀類藥物似乎是針對雄激素代謝的，雄激素代謝是前列腺癌生長的另一個關鍵途徑。21日22
據報道，他汀類藥物的使用可以延長ADT在PCa中的療效，因為有報道稱ADT的療效可以延長8-10個月。23日24此外，他汀類藥物與雄激素信號靶向藥物阿比特龍和enzalutamide用於治療去勢抵抗性疾病的長時間反應有關。25日26日
在測試他汀類藥物在心血管疾病二級預防中的功效的試驗中，尚未發現他汀類藥物會影響前列腺癌死亡率。27然而，在這些試驗中，癌症通常是一個排除標準。另一方麵，他汀類藥物治療可能對激素依賴性癌症有更大的影響，這在這些研究中未被充分代表。在一項針對前列腺癌患者的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，80mg阿托伐他汀在最少暴露21天後可以降低腫瘤增殖活性。28氟伐他汀治療後也出現了類似的結果，盡管是在非隨機和不受控的環境中。29然而，他汀類藥物在預防前列腺癌進展方麵的臨床療效尚未在隨機安慰劑對照環境中得到檢驗。此外，最近一項隨機臨床試驗的事後研究得出結論，他汀類藥物的使用與ADT男性患者總死亡率和pca特異性死亡率的降低有關。30.因此，對他汀類藥物在前列腺癌患者中的作用進行專門的試驗是很重要的。
研究目標
這項III期隨機雙盲安慰劑對照試驗的主要目的是探討阿托伐他汀幹預是否可以延緩轉移性或複發性前列腺癌ADT期間與安慰劑相比的去雄抵抗的發展。次要目標包括探索與安慰劑相比，阿托伐他汀是否降低了PCa特異性或總體死亡率，並證明血脂參數的變化是否可以預測ADT期間PCa患者的疾病複發和預測去雄抵抗的不良腫瘤基因組特征的發生。
方法與分析
研究背景
研究流程、研究設置和其他信息顯示在圖1而且表1．研究招募目標為400名參與者，他們開始ADT作為新發轉移性前列腺癌的主要管理，或作為局部治療後前列腺癌複發的次要管理。參與者可為高危M0期或M1期，主要納入標準為開始長期ADT治療。這些男性將被隨機分為1:1(200+200)，每天接受80mg阿托伐他汀或安慰劑，直到疾病複發，即出現去雄抵抗、死亡或最多10年。樣本量基於以前回顧性研究的冪計算。23
研究流程與納入和排除標準。ADT，雄激素剝奪療法。
這項研究將由芬蘭大學醫院和中心醫院的泌尿科、丹麥Herlev大學醫院、愛沙尼亞Tartu大學醫院和挪威Vestfold醫院信托基金(表1)．
使用坦佩雷大學托管的REDCap電子數據捕獲工具收集和管理研究數據。31日32隻有來自每個參與站點的主要研究人員、研究護士和注冊的研究共同研究者才能訪問該平台。所有的實驗室結果，症狀和影像研究結果由主治臨床醫生自行決定，記錄在數據庫中。除研究藥物外的所有臨床決定，例如，使用早期化療、阿比特龍或其他藥物輔助ADT，將由主治臨床醫生自行決定並允許，但也將記錄在REDCap數據庫中。
隨訪持續到出現去勢抵抗、死亡或最多10年。參與者有機會在出現去勢抵抗後繼續進行幹預，以觀察對生存的影響。在達到招募目標並對所有參與者進行至少12個月的跟蹤後，將進行開盲。
去勢抵抗定義為PSA進展(PSA連續3次升高，間隔至少1周，兩次比最低點>50%升高，PSA >2 ng/mL)或放射學進展(根據RECIST標準，骨掃描或軟組織增大出現兩個或兩個以上病變)，而血清睾酮水平為去勢水平(<50 ng/mL或1.7 nmol/L)。
對於在臨床適應症研究期間開始使用他汀類藥物的男性，研究藥物被停用，但研究隨訪仍在繼續。這些人將被納入最終分析，根據意向治療原則在他們分配的研究組中。
如果參與者或主治醫生判斷出現不可忍受的副作用，則停止研究藥物，並根據意向治療原則對這些人進行分析。
因任何原因停止隨訪或偏離研究方案的參與者將有機會繼續或返回隨訪，以便進行意向治療分析。
納入和排除標準
參與者的入選標準為組織病理學證實的前列腺轉移性腺癌或高危M0期複發性前列腺癌，在招募前不超過3個月開始雄激素剝奪或抗雄激素治療，願意參與並簽署知情同意書(圖1)．
受試者的排除標準為招募時或6個月內經常使用他汀類藥物，他汀類藥物治療期間既往不良反應，家族性高膽固醇血症或總膽固醇很高(9.3 mmol/L或以上)，臨床顯著的腎功能不全(血清肌酐高於170 μ mol/L)或肝功能不全(血清丙氨酸轉氨酶高於正常範圍上限的兩倍以上)，以及使用可能與他汀類藥物相互作用的藥物(聖約翰草、HIV蛋白酶抑製劑、環孢素、大環內酯類抗生素、fucidic酸、苯妥英、卡馬西平、dronedarone或口服抗真菌藥物)(圖1)．
研究端點
主要終點是開始ADT/抗雄激素治療後疾病進展的時間。次要終點是(1)pc特異性死亡率和總生存率，(2)幹預期間血清膽固醇的變化及其在預測安慰劑組疾病複發時間中的作用，(3)循環遊離細胞DNA中預測閹割抗性發展的不良腫瘤特征的發生，(4)ADT期間空腹血糖的變化，(5)ADT期間心血管事件的發生，(6)ADT期間的生活質量(QoL)。
研究流
研究流程和進度圖1而且表2．患者在泌尿科門診就診時被招募。如果符合納入標準而不符合排除標準，並且參與者簽署知情同意書，則給予他一個研究編號(範圍在E-001至E-400之間)，並根據隨機分配的研究編號接受80 mg阿托伐他汀或安慰劑。沒有阻塞或其他限製將實施隨機化。隻有每個國家的國家研究協調員才能看到參與者被隨機分配到哪個研究組。然後，參與者將接受第一劑隨機分配到他的研究編號的相應研究藥物。含有阿托伐他汀和安慰劑的藥盒和膠囊外觀相同。所有研究人員、護士和研究參與者在研究結束和研究數據結束前都不知道分配順序。
對照檢查每6個月進行一次，以適應一般的臨床實踐。對照訪問由臨床醫生完成，並由研究護士進行測量。在每次對照訪問中，參與者從先前交付的定量中返回剩餘的膠囊，並將根據他的研究編號獲得一個新的膠囊。剩餘膠囊的數量將被統計並保存在REDCap試驗數據庫中，以監測依從性。每次就診時，將測量血清PSA (ng/mL)、血脂水平(總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯，mmol/L)、堿性磷酸酶(U/L)、肌酐(μmol/L)和空腹葡萄糖(mmol/L) (表2)，參與者被問及暗示轉移的症狀和研究藥物可能的不良反應。血清肌酸激酶(U/L)和穀丙轉氨酶(U/L)也在每次就診時測定。
每隔6個月采集並儲存血液樣本，以監測ADT開始後腫瘤標誌物的變化和不良腫瘤特征的發生。幹預期間的生活質量將每年使用經過驗證的WHOQOL-BREF生活質量問卷記錄一次。33
隨訪持續到出現去勢抵抗、退出研究、死亡或最多10年。出現去勢抵抗的參與者有機會繼續接受指定的治療，因為他汀類藥物與較長的癌症特異性生存期有關。在達到招募目標並對所有參與者進行至少12個月的跟蹤後，將進行開盲。
除研究藥物外的前列腺癌治療將由主治醫生自行決定。所有實驗室結果、症狀和可能的影像學結果都將記錄在REDCap數據庫中。所有關於早期化療和成像的臨床決定將由臨床醫生自行決定，並記錄在REDCap數據庫中。
儲存的血液樣本
每隔6個月，在每次對照訪視中分別采集全血(用於RNA和DNA分離)、血漿和血清樣本，並儲存起來用於質譜和基於核磁共振的血清脂質組測定。這些樣本還將用於預測疾病複發和轉移的突變和基因修飾的RNA和全基因組測序，如BRCA1/2、ERG、MYC、TP53、ATM、PTEN和AR剪接變體。34 35同時還將測量缺氧標記物。36
對於確認有骨或軟組織轉移的參與者，將在ADT開始前測量血漿中遊離細胞DNA的數量，並在去勢抵抗發展時再次測量，以測序和檢測預測轉移的基因修飾。34 35選定的患者還使用18f -2-硝基咪唑五氟丙基酰胺(EF5)進行正電子發射斷層掃描(PET)成像。37監測缺氧和氟-18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET)來評估免疫反應38在阿托伐他汀幹預期間的原發腫瘤和轉移。
樣本量計算
在哈斯曼的一項隊列研究中等，23在開始ADT的男性中，58%的他汀類藥物使用者和75%的非他汀類藥物使用者在中位5.8年的時間內進展到去勢抵抗。我們使用這些粗略的百分比來計算樣本量。
α和β值分別為0.05和0.20(冪值=0.80)，400名男性的樣本量足以檢測出風險差異，HR為0.65 (圖2)．我們假設每個研究組的退出率為10%。采用“PS-Power and sample size, V.3.1.2”程序進行計算。
以0.8冪作為HR函數的樣本量估計。計算基於Harshman的研究et al。23
假設疾病進展的中位時間為12-15個月，對於新轉移性疾病的患者，初始治療後複發的患者為33個月。3 - 7因此，幹預將持續到閹割抵抗、死亡或最多10年。幹預後將繼續進行事後隨訪。在兩個研究組之間，3個月的去勢抵抗時間差異將被認為具有臨床意義。
必須指出的是，關於這一主題發表的研究數量很少，而且在缺乏隨機證據的情況下，冪值計算是基於容易產生剩餘偏差的流行病學研究結果。因此，在前100名參與者達到主要終點後，即進展到去勢抵抗後，將進行中期分析。在不解除盲的情況下，重複冪次計算，以驗證所選樣本量是否具有足夠的統計冪次，以檢測當時隨機分組之間觀察到的效應量的統計學顯著差異。如果計算表明試驗需要更大的樣本量，則研究方案將根據更新的招募目標進行修訂。
統計方法
PCa臨床特征的分布平衡，如診斷時的TNM分期、Gleason評分和診斷時的PSA將在患者特征表中呈現，並按研究組分層。分類變量顯示為絕對計數頻率和相對頻率，即研究臂內的比例。連續變量用中值和IQR表示。為了確保參與者的匿名性，沒有顯示最小值和最大值。
無複發生存期，即從ADT開始到抵抗去勢的時間，將使用Kaplan-Meier (KM)估計器進行分析，並按研究組分層。生存估計之間的差異用log-rank檢驗進行統計學意義檢驗。由於研究幹預是隨機的，KM估計器不使用調整。使用Cox比例風險回歸估計阿托伐他汀組與安慰劑組患者的死亡風險以及不良腫瘤特征的發生風險。
通過計算每個參與者前後的差異，對血脂水平的變化進行單變量分析。采用Mann-Whitney U檢驗(如果處於正態，則采用t檢驗)分析研究組之間差異的統計學意義。這些結果與箱線圖相輔相成。通過擬合logistic回歸模型，對研究組之間血脂水平差異進行多變量分析，研究組用作響應變量，而血脂水平差異用作預測因子(即，每個血脂水平差異作為獨立預測因子)。脂質水平顯示重多重共線性;因此，隨後計算每個係數的方差膨脹因子(VIF)，並通過刪除具有極端VIF的預測因子(>10)進行可能的調整。
通過計算出現不良腫瘤基因組性狀的參與者比例來分析不良腫瘤基因組性狀的發生。用比例檢驗檢驗各比例間的統計學意義。
通過製表絕對頻率和相對頻率分析WHOQOL-BREF患者報告的生活質量結局(PRO)。χ2采用同質性檢驗檢驗各PRO項研究組間差異的統計學顯著性。
亞組分析將根據最初選擇的ADT或抗雄激素治療類型進行分層;GnRH激動劑/拮抗劑，抗雄激素，睾丸切除術或其他。當ADT期間PSA升高時，開始使用抗雄激素治療的男性通常會改用GnRH激動劑/拮抗劑或睾丸切除術。這是允許的，抗雄激素治療期間PSA複發不被認為是疾病進展，因為血清睾酮也需要達到去勢水平才能達到主要終點。
另一個亞組分析將根據參與者是否接受了除ADT外的前列腺癌局部治療(放療或手術)以及參與者接受的額外治療類型進行分層;除ADT外，激素敏感期多西他賽、阿比特龍、enzalutamide或apalutamide。
所有分析將隻包括有可用數據的參與者，不使用imputation。詳細的統計分析計劃在最終的數據分析之前公布。所有分析均采用SPSS V.27、Stata V.17和R V.4統計軟件進行。
質量控製
研究指導委員會包括各參與招募中心的調查人員。指導委員會將每年舉行兩次會議，監督招募試驗進展、收集數據的完整性，並討論可能的方案修訂。
獨立於研究發起人的外部訓練有素的研究監督員通過對參與的研究中心進行定期的年度檢查來確保數據質量和良好的臨床實踐。這將在每個參與國分別安排。
不良反應的報告和登記
建議參與者在懷疑與研究藥物相關的不良反應時與研究人員聯係。如果副作用無法忍受，研究藥物將被停藥。在不確定的情況下，檢查血清肌酸激酶(U/L)、丙氨酸氨基轉化酶(U/L)和肌酐(μmol/L)水平，以確定這些與基線相比是否有顯著變化。如果實驗室測試不正常，或者如果參與者或主治醫生發現副作用令人擔憂，研究藥物將被停藥。研究數據庫特別記錄了最常見的不良反應肌肉疼痛、空腹血糖升高(>6.1 mmol/L)和血清肌酸激酶升高(>280 U/L)，即使這些不良反應沒有導致停藥。
試驗數據庫REDCap包括單獨的嚴重不良反應問題，根據CTCAE標準V.5.0進行評估。如果報告了嚴重的副作用，REDCap要求完成單獨的查詢，其中根據CTCAE標準給出了副作用的詳細描述。如果數據庫中報告了嚴重的不良反應，將自動通過電子郵件通知研究發起人和協調人。所有威脅生命或健康的嚴重不良反應均應在發現後7天內向國家主管部門(芬蘭的FIMEA)報告。如果懷疑有危及生命的不良反應，將取消對參與者的致盲，以確定他是否接受了阿托伐他汀或安慰劑。意外不良反應將在發現後15天內向國家主管部門報告。
患者與公眾參與
在試驗的設計階段，主要研究者在許多公共活動中介紹了研究方案，包括患者倡導小組會議，為觀眾提供了如何改進研究的反饋和建議的機會。前列腺癌患者的患者倡導組織通過在期刊上發布公告，並允許研究人員經常在會議上宣傳研究，積極參與尋找研究對象。研究結果還將在患者組織期刊和社交媒體網站上報告，以最大限度地了解和傳播試驗結果。
倫理與傳播
這項研究得到了芬蘭坦佩雷科學中心Pirkanmaa醫院區區域倫理委員會的批準(R18065M)。所有參與者在研究開始前閱讀並簽署知情同意書。本研究結果將發表在國際同行評議期刊上。
該試驗具有倫理性，原因如下:(1)該研究旨在改善轉移性前列腺癌的治療，在西方國家，轉移性前列腺癌是癌症死亡的第二大常見原因;(2)該項目潛在的科學和社會效益是巨大的。如果研究假設被證明是正確的，它將提供一種全新的方法來預防和/或延遲阿托伐他汀轉移性PCa的進展，阿托伐他汀價格便宜，耐受性好，並且具有既定的心血管益處。(3)研究藥物(阿托伐他汀)已知耐受性好，目前廣泛用於高膽固醇血症和心血管疾病的管理。藥物引起的不良反應在停藥後通常是輕微和短暫的;隨機、安慰劑對照設計確保了研究將產生最高質量的證據，如果假設被證明是正確的，將改變前列腺癌治療指南。
在主要終點的結果公布後，匿名彙總元數據和統計代碼將公開提供。該數據將不包括任何可能識別特定參與者的信息。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
推特@AinoSiltari, @Tmurtola
貢獻者TJM是本研究的主要研究者，並在所有其他作者的幫助下設計和計劃了該研究。JR, TP, OE, PB, HS, AK, TT, MF, PØ， AR, TM, ASa, HR, SL和TJM將在研究中心進行這項研究。MH和PVR計劃並將對該研究進行統計分析。TL幫助計劃和合作分析脂質組譜。我是試驗的協調人。我和TJM寫了初稿。所有其他作者都進一步參與了手稿的準備工作，並接受了手稿的最終版本。
資金本研究由芬蘭癌症基金會(資助號024194和3122800563 (TJM)和16 112016 (TL))、北歐癌症聯盟(資助號MS793 (TJM))、Päivikki和Sakari Sohlberg基金會(資助號31228005901 (ASi))、Pirkanmaa醫院區的競爭性研究資助(資助號9×032 (TJM)和資助號X51001 (TL))和芬蘭科學院(資助號322098 (TL)和3121330724 (TJM))資助。
免責聲明任何資助者都不參與數據的設計、管理、分析或解釋，也不參與結果的撰寫和發布。
相互競爭的利益PØ:來自Ipsen A/S, Ferring Pharmaceuticals和Astellas Pharma的演講者。MF:從Astellas和Ferring獲得的顧問費和演講酬金。人力資源:拜耳公司的顧問費和賽諾菲公司的演講酬金。TJM:來自安斯泰來、楊森的顧問費，來自安斯泰來、楊森和賽諾菲的演講者酬金，由Ferring、輝瑞和賽諾菲(Arocell AB的股東)出資參加科學會議。PB:來自安斯泰來製藥的顧問費。所有其他作者:沒有競爭利益需要聲明。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。