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摘要
客觀的本研究旨在確定切除膽道癌(BTC)患者輔助治療的療效，並確定最佳的輔助治療方案。
設計係統回顧與網絡元分析。
數據源在PubMed、Embase、CINAHL、Cochrane中央對照試驗登記冊和ClinicalTrials.gov數據庫中檢索了從成立到2021年12月期間比較BTC患者不同輔助治療的研究。此外，手動搜索相關文獻的參考文獻。
材料與方法確定符合條件的研究，數據由兩位作者獨立提取。采用R軟件進行隨機效應網絡元分析。總生存期(OS)和無病生存期(DFS)的彙總結果使用95% ci的聯合hr進行測量。
結果我們的網絡薈萃分析納入了19項報告三種輔助治療的符合條件的研究。輔助放療(ART, HR 0.62;95% CI 0.42 ~ 0.93)，輔助放化療(ACRT;人力資源0.71;95% CI 0.54 ~ 0.83)和輔助化療(ACT;人力資源0.84;95% CI 0.68 ~ 0.98)在延長OS方麵比觀察更有效，三種輔助治療間差異無統計學意義。此外，ACRT和ACT組DFS較觀察組有所改善(HR 0.60;95%置信區間0.45 ~ 0.75;人力資源0.82; 95% CI 0.68 to 0.97, respectively). Furthermore, ACRT obtained a slightly better DFS benefit compared with that of ACT (HR 0.73; 95% CI 0.53 to 0.95).
結論我們的初步結果表明，與觀察相比，根治性切除術後ACRT和ACT在BTC患者中可提供更好的OS和DFS收益。然而，ART僅對OS有改善，對DFS無改善。由於缺乏對ACT、ACRT和ART的正麵研究，上述結果還需要前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。
- 化療
- 肝膽的腫瘤
- 放射治療
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。本文所提取、分析和報道的數據均來自已發表的文獻。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本網絡薈萃分析比較了膽道癌根治術後三種主要輔助治療的療效。
本研究采用嚴格的選擇標準，以降低偏倚風險並增加同質性，僅納入切緣陰性(R0)或顯微切緣陽性(R1)的患者，但不包括宏觀受灶切除(R2)的患者，並排除年齡、性別、疾病嚴重程度或殘留腫瘤狀況基線不平衡或不明確的研究。
綜合分析包括傳遞性假設、模型局部不一致性、全局和局部異質性、敏感性分析、亞群分析、秩概率和發表偏倚。
所有關於輔助放療(ART)和輔助放化療(ACRT)的研究都是回顧性研究，這是選擇偏倚所固有的。
由於ART的樣本量較小，對於BTC患者的最佳治療方法的聲明應謹慎解釋。輔助化療和ACRT的最佳方案和給藥方案有待進一步探索。
簡介
膽道癌(BTC)分為膽囊癌(GBC)、肝內膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)， eCCA又分為肝門周膽管癌(pCCA或Klatskin腫瘤)和遠端膽管癌(dCCA)。1BTC約占消化係統癌的3%和原發性肝癌的10%-15%。2BTC發病率亞洲國家較高，歐洲國家、美國和澳大利亞較低;然而，其發病率在全球範圍內呈上升趨勢。2 3BTC絕大多數(> ~ 90%)為腺癌。而且，大多數病例在初診斷時通常處於晚期或轉移期。隻有大約20%的BTC病例被認為是可切除的。4
手術切除仍然是切除BTC患者的主要治療方法。然而，高複發率(包括局部或遠處複發率)和低生存率(患者5年生存率為5% - 15%)是突出的問題，即使是完全切除(R0)。4 - 8先前發表的研究表明，組織學邊緣狀態，淋巴結(LN)受累和肝內轉移是主要的預後因素。9 - 11輔助化療(ACT)、輔助放療(ART)和輔助放化療(ACRT)是切除術後輔助治療的主要選擇。
各種指南建議術後輔助治療可作為BTC患者的一種選擇。12 - 15對GBC和eCCA患者使用ACT和ACRT得到了國家綜合癌症網絡(NCCN)指南的支持。根據BILCAP研究的結果，美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南推薦卡培他濱用於切除BTC 6個月的患者，該研究顯示方案指定的調整總生存(OS) HR為0.71(95%為0.55至0.92)。16然而，一些專家仍然對BILCAP研究持保留態度，原因是統計設計不足，以及對數據成熟度的擔憂。17BILCAP研究與PRODIGE-12/ACCORD-18研究的差異也導致了更多關於輔助治療最佳方案的討論。18盡管付出了巨大的努力，但由於缺乏高質量的證據，尚未就輔助治療的最佳方案達成普遍共識。19
此外，在關於這一主題的薈萃分析中也觀察到相互矛盾的結果。Rangarajan之前的研究等與單純切除相比，輔助治療後OS有明顯改善。20.相比之下，霍根等報告了在整個人群中，與觀察相比，輔助治療的OS無顯著改善。然而，在LN累及陽性和R1切除術的患者中，輔助治療的益處更為顯著。21先前已經發表了三篇關於BTC切除術患者輔助治療的網絡薈萃分析。一項研究隻比較了ACT、ACRT和切除術，沒有考慮ART。22一項研究僅總結了覆蓋三種不同ACT方案的三項隨機臨床試驗(rct)，由於樣本量非常小，其結果的穩健性受到限製。23最近的一項研究表明，ACRT可以為切緣陽性或淋巴結受累者提供生存益處，但是否納入R2切緣患者仍有爭議。24
因此，有必要進行新的網絡meta分析，以闡明輔助治療的療效，並確定切除BTC患者的最佳輔助治療方案。
方法
研究設計是根據醫療保健網絡元分析的係統評價首選報告項目和元分析擴展聲明構建的(在線補充表1)．25
搜索策略
PubMed, Embase, CINAHL, Cochrane中央對照試驗注冊(Central)和臨床試驗。檢索了從創建到2021年12月的gov數據庫，以“膽道癌”和“輔助治療”為主要關鍵詞查找相關文獻。此外，手動檢查相關文獻中的參考文獻，以尋找潛在的相關論文。詳細的搜索策略在在線補充表2．
選擇標準
納入符合以下標準的研究:(1)組織學或細胞學上證實的切除BTC患者，在治療性切除後接受輔助治療或觀察(定義為切緣陰性(RM, R0)或鏡下切緣陽性(R1)，但不包括宏觀受累切除(R2));(2)至少報告以下臨床結果之一的研究，OS或無病生存期(DFS)以及(3)治療組和對照組的研究。
排除了涉及以下內容的研究:(1)壺腹癌或其他原發性癌症患者或新輔助治療、姑息治療或術後複發後治療的研究;(2)同類輔助治療的比較研究;(3)年齡、性別、疾病嚴重程度(美國癌症分期聯合委員會)或殘留腫瘤狀況基線不平衡者;(4)綜述、會議摘要、海報或病例報告以及(5)非英文撰寫或無全文或樣本量小(任何組<10)的研究。
篩選所有的研究標題和摘要，然後對可能符合條件的文章全文進行順序評估，以最終納入。
數據提取和質量評估
從每項研究中提取以下細節:作者、研究時期、國家、研究類型、樣本量、腫瘤部位(BTC類型)、疾病嚴重程度、年齡、女性性別(%)、RM狀態、LN狀態、OS和DFS。OS定義為從手術日期(或隨機對照試驗中的隨機分組)到死亡日期(或最後一次隨訪)的時間。DFS定義為從手術日期(或隨機對照試驗)到腫瘤複發(局部或遠處)的時間。此外，當任何文章中出現混淆或缺失數據時，都會聯係作者。如果沒有收到回複，數據將被排除或不考慮。
研究質量采用紐卡斯爾-渥太華觀察性研究量表進行評估，基於以下領域:選擇、可比性和結果。26詳細信息見在線補充表3．一項研究得分為8-9分，其中2分為可比性，被認為是高質量的;4-7分表示質量中等，0-3分表示質量較差。采用Cochrane偏倚風險工具對RCT質量進行分級。27
兩名研究者(YCh和BZ)獨立進行了研究選擇和數據提取，四名作者(YCh、BZ、CLi和YCa)評估了每個符合條件的研究的偏倚風險。差異由其他調查人員(CLu和MQ)通過協商一致和仲裁解決。
數據綜合和統計分析
主要結果為OS和DFS，並使用95% CI的HR進行測量。當原始文章中沒有報道OS和DFS的HRs和95% ci時，使用engge Digitizer V.10.9 (2014 Mark Mitchell)從生存曲線中提取它們，並使用Tierney建議的方法進行估計。28
采用R軟件(V.4.1.2，https://www.r-project.org/)．為不同的結果生成網絡圖，以明確哪些治療是直接或間接比較的。采用隨機效應模型(包括基於RM狀態、腫瘤部位、區域和沒有遠端轉移的患者的亞組分析)，使用R軟件中的“Rjags”和“gemtc”包比較所有直接和間接證據。為了擬合非信息均勻先驗分布和正態先驗分布，參數設置為4條鏈，5萬次樣本迭代(n.inter)和2萬次老化(n.adapt)，細化間隔為1。使用Gelman-Rubin統計數據和對跡圖的檢查(在線補充圖1)．29 30采用偏差信息準則(DIC)對一致性模型和不一致性模型進行擬合優度檢驗。31
通過比較臨床變量(年齡、女性百分比、樣本量、發表年份、RM狀態、LN狀態)的分布來評估傳遞性假設，這些變量可能是影響因素。采用節點分裂方法評估模型的局部不一致性。32 33通過研究間方差τ評估全局和局部異質性2和我2不一致的統計。34-36估計τ的異質性被認為是低、中等和高2或者我2值分別為<25%、25% ~ 50%和大於50%。在貝葉斯框架下，網絡元分析提供了每個處理的排名概率，並通過計算累積排名(SUCRA)下的曲麵來估計總體排名。37 38為了評估結果的可靠性，OS和DFS的敏感性分析排除了RCT研究，隻包括高質量的研究，隻包括原始文章中報道了HRs的研究。使用R軟件中的“netmeta”包生成經過比較調整的漏鬥圖，以可視化發表偏倚。Egger 's檢驗用於評估漏鬥圖的不對稱性。39 40p<0.05為差異有統計學意義。所有的統計檢驗都是兩麵的。
患者和公眾參與
患者或公眾不參與我們的研究設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
納入研究的特征
共鑒定出2146條記錄，其中49條記錄是通過查閱相關出版物的參考文獻手工檢索的。在審查摘要後，在剔除688個重複和1194個不合格記錄後，檢索和審查了264篇全文文章(圖1)．我們分析了19項研究，共包括5595名患者，他們在根治性切除術後接受了以下四種不同治療之一:act、ART、ACRT和單獨手術切除(觀察組)。值得注意的是，34項研究11 41 - 73由於基線不平衡或不清楚而被排除在外。在納入的患者中，2774例患者在治療性切除術後接受了輔助治療，2821例患者在沒有輔助治療的情況下接受了治療性切除術。
研究選擇的PRISMA流程圖。BTC，膽道癌;OS，總生存率;DFS，無病生存期;PRISMA，係統評價和元分析的首選報告項目。
網絡元分析所包含的研究的主要特征在表1．這19項研究包括3項rct16 74 7516項回顧性研究。76 - 916項研究的患者16 75 79 83 84 91是西方人(美國人、法國人和英國人)和13項研究74 76-78 80-82 85-90是亞洲人(日本人、韓國人、印度人和中國人)。四個研究80 87 88 91評估GBC患者，以及11項研究74 76-79 82-86 89評估患有CCA的患者。11項研究中，2項85 86特別檢查了iCCA的結果，以及6項研究74 76 77 83 84 89檢查eCCA的結果，包括pCCA76 89和dCCA。83 84在剩下的四項研究中，16 75 81 90所涉及的BTC亞型多種多樣。
16項回顧性研究的質量評價列於在線補充表4)，顯示有12項研究76-78 81-85 87 89-91被判定為高質量，4項研究79 80 86 88被認為質量中等。在這些研究中，由於未報告RM，四項研究在“可比性”方麵僅被評為一星79 86或LN狀態。80 88由於隨訪不足，10項研究在第8項“結果”方麵獲得0星。77 79-84 86-88 90在線補充圖1)總結了三個rct的偏倚評估風險。所有三個隨機對照試驗均以開放標簽方式進行75沒有揭示分配隱藏的細節，並且在“隨機序列生成”、“不完整結果數據”和“其他偏倚”領域均存在低偏倚風險。
傳遞性，異質性和不一致性評估
在我們的網絡中評估了傳遞性假設。已知影響治療效果的患者特征，如年齡、女性參與者百分比、樣本量、發表年份、RM狀態和LN狀態，均采用箱形圖進行評估和可視化(在線補充圖2)．這些特征在不同療法之間沒有觀察到差異(在線補充表5)．因此，該網絡保證了傳遞性假設。
在符合條件的研究之間也進行了異質性評估。在OS中檢測到較低的全局異質性，I2=0.0%為成對效應，I2=19.4%為一致性效應和τ2研究間方差=0.022 (在線補充表6)．在DFS中可以看到最小的全局異質性，I2=0.0%的成對合並效應和一致性效應(在線補充表6)．在OS中檢測到較高的局部異質性，用於ART與觀察的直接比較，DFS用於ACRT與觀察的直接比較2=81.9%和82.2%，為聚合網絡效應。
在比較了成對分析和網絡薈萃分析的結果後，通過比較OS和DFS對應的池hr來評估局部不一致性。除了ACRT和ART的比較外，沒有發現節點分裂後直接和間接證據之間的統計不一致<在OS中，ACT vs ART (p=0.001)，在DFS中，ACRT vs ART (p=0.009)，這是因為隻有一項研究包含了比較ACRT vs ART和ACT vs ART的OS和DFS數據(在線補充表7)．
為了進一步檢驗在處理水平上的一致性，比較了不一致模型(無關平均效應模型，UME)與一致性模型的擬合優度。一致性模型的OS和DFS的DICs分別為46.17和29.93，與不一致性模型的DICs(分別為46.05和31.15)相似，表明網絡中沒有不一致性的證據。更簡潔的模型，一致性模型，用於我們的分析(在線補充表8)．
BTC治療的網絡元分析
在貝葉斯框架下進行網絡薈萃分析以評估以下治療方法的療效(OS和DFS):術後單獨觀察、ACT手術、ART手術和ACRT手術。
網絡圖如圖所示圖2．OS數據來自18項研究，共涉及5497例患者，其中觀察組2785例(50.7%)，ACT 1519例(27.6%)，ART 83例(1.5%)，ACRT 1110例(20.2%)。合並的OS數據表明ART (HR 0.62;95% CI 0.42 ~ 0.93)， ACRT (HR 0.71;95% CI 0.54 ~ 0.83)和ACT (HR 0.84;與觀察組相比，95% CI 0.68 ~ 0.98)對BTC患者更有益(圖3 a - b)．在不同輔助治療之間的比較中，OS未觀察到明顯的益處(圖3一)．
膽道癌患者治療總生存期(OS)和無病生存期(DFS)比較網絡圖每個圓形節點代表一種處理類型。節點大小對應於分配到每個治療的參與者總數。每條線代表一種類型的直接比較，其寬度對應於評估相關處理的研究數量。ACT，輔助化療;ACRT，輔助放化療;輔助放射治療。
療效結果的網絡元分析結果。(A)網絡元分析排行榜。總生存期(OS)和無病生存期(DFS)的合並hr和95% ci分別列在上下三角形中。每個單元格中的估計值比較行定義治療和列定義治療。左下半部(DFS結果)，HR >1傾向於行定義治療，右上半部(OS結果)，HR <1傾向於行定義治療。重要的結果用粗體表示。(B) OS網絡元分析的森林圖。(C) DFS網絡元分析的森林圖。提供了HRs和95% ci，並由方形和誤差條直觀地表示。(D)膽道癌患者療效比較治療的貝葉斯排序曲線。 Ranking curves indicate the probability of each treatment ranked first to last on OS (solid lines) and DFS (dotted lines). Data of the curves are presented in在線補充表9．ACT，輔助化療;ACRT，輔助放化療;輔助放射治療。
在DFS方麵，14項涉及1979例患者的研究被納入網絡薈萃分析(圖2)．合並的DFS數據表明，與觀察相比，ACRT和ACT有顯著改善(HR 0.60;95% CI 0.45 ~ 0.75, HR 0.82;95% CI分別為0.68 ~ 0.97)。此外，ACRT的療效略好於ACT (HR 0.73;95% CI 0.53至0.95)。DFS在其他兩兩比較中未觀察到顯著差異(圖3 a, C)．
采用SUCRA進行排序分析。根據合並的OS和DFS數據，OS和DFS的排序順序不一致。治療OS的最佳治療方法依次為ART、ACRT、ACT和觀察(圖3 d)．ART的最佳SUCRA值為87.0%，與ACRT的75.3%相近(在線補充表9)．對於DFS，最佳治療方法為ACRT、ACT、ART和觀察(圖3 d)．ACRT的SUCRA值約為97.1%，遠高於其他(在線補充表9)．
對不同殘留腫瘤狀態、腫瘤部位、區域和無遠處轉移的患者進行OS亞組分析。7項研究報道了R0切除術後患者的結果，7項研究報道了R1切除術後患者的結果(在線補充圖3A)．在R0組中，隻有ACRT與單純手術相比具有生存優勢。在R1組中，接受輔助治療的患者與僅接受手術的患者相比，沒有觀察到生存優勢(圖4一，在線補充圖4A)．在原發腫瘤部位亞組分析中，6項研究招募了GBC患者，11項研究招募了CCA患者(在線補充圖3B)．ACRT的OS獲益與CCA組的觀察相比明顯(HR 0.62;95% CI 0.36至0.85)。由於缺乏合格的ART研究，ART的益處尚不清楚。GBC組比較治療中，ACT、ACRT與觀察組OS無顯著差異(圖4 b，在線補充圖4B)．當研究根據地區分組時，12項研究包括亞洲國家的患者，7項來自西方國家(在線補充圖3C)．在亞洲和西方組中，合並後的OS結果都傾向於ACRT (HR 0.42;亞洲95%置信區間0.20 ~ 0.74;人力資源0.76;西方國家的95% CI為0.63至0.91)(圖4 c，在線補充圖4C)．對15項調查非遠處轉移患者OS的研究也進行了亞組分析(在線補充圖3D)．綜合結果顯示ACRT的療效優於觀察(HR 0.74;95%置信區間0.60至0.85)。此外，ACRT較ACT更有效(HR 0.82;95%置信區間0.67至0.96)(圖4 d，在線補充圖4D)．
亞組分析中總生存期(OS)和無病生存期(DFS)網絡元分析的森林圖。(A) R0組和R1組患者的os森林圖。(B, E)膽囊癌(GBC)組和膽管癌(CCA)組患者的OS和DFS森林圖。(C, F)患者os和DFS的森林圖分為亞洲組和西方組。(D)非遠處轉移患者OS和DFS的森林圖。效應量以95% ci的HRs表示。ACT，輔助化療;ACRT，輔助放化療;輔助放射治療。
對不同腫瘤部位和區域且無遠處轉移的患者進行了DFS亞組分析(在線補充圖5)．由於研究數量較少，無法對不同殘留腫瘤狀態的DFS進行亞組分析。在沒有遠處轉移的患者中，該亞組的結果與初步分析相似;ACRT顯示有統計學意義的改善，HR為0.61 (圖4 e，在線補充圖4D)．當研究按原發腫瘤部位劃分時，隻有ACRT在CCA患者中表現出明顯的優勢(圖4 f，在線補充圖4E)．此外，按地區分層的薈萃分析表明，亞洲的有利治療是ACRT (HR 0.47;95%置信區間0.28至0.68)(圖4 g，在線補充圖4F)．
為了評估主要結果的穩健性，對OS和DFS進行了敏感性分析，排除了RCT研究，刪除了中等質量的觀察性研究，隻包括原始文章中報道了HRs的研究。首次敏感性分析包括15項OS回顧性研究和11項DFS回顧性研究。合並結果(在線補充圖6)和來自回顧性研究的比較治療的排名概況證實了主要OS結果的可靠性(圖5一個，在線補充表10)．在DFS方麵，ACRT仍被列為最佳治療方案(圖5 b)．此外，通過去除中等質量的觀察性研究(14項OS研究和11項DFS研究)，並結合原始文章中報道的hr(11項OS研究和8項DFS研究)，進行了第二次和第三次敏感性分析。結果並未表明ACRT的療效評估有實質性變化，但在OS和DFS中，ART不再顯示出優於觀察的優勢;除了高質量研究中合並的DFS外，ACT和觀察之間OS和DFS的改善不顯著(在線補充圖6)．
在敏感性分析中，對膽道癌患者療效的可比治療進行貝葉斯排序。排序曲線表示每種可比治療在總生存期(OS)(實線)和無病生存期(DFS)(虛線)上從第一到最後排序的概率。曲線數據見在線補充表10)．ACT，輔助化療;ACRT，輔助放化療;輔助放射治療。
對比調整漏鬥圖的目視檢查並未表明我們的網絡薈萃分析中OS存在發表偏倚(在線補充圖7A)．Egger檢驗的結果(p=0.251)也否定了小研究效應的存在。然而，在我們的網絡薈萃分析中，對比調整漏鬥圖的目視檢查和Egger檢驗的結果(p=0.018)均提示DFS存在發表偏倚(在線補充圖7B)．
討論
btc是一種罕見的異質性癌症，在亞洲國家發病率較高。92一般來說，btc包括肝內、肝門、遠端膽管以及膽囊的癌變。7手術切除為早期BTC患者提供了唯一的治愈機會，但生存結果較差。5年生存率低至10%。93最新的NCCN和ASCO指南建議BTC患者切除術後使用輔助治療。12日15然而，專家提到，輔助治療的使用是基於非常有限的研究，在許多關鍵的BTC試驗中，輔助治療的益處尚不清楚。16 74 75 94 95因此，有必要彙編最新的研究來驗證輔助治療對BTC患者的療效。
在這項網絡薈萃分析中，納入了19項研究來評估手術切除後輔助治療(ACT、ART和ACRT)與治療性切除(觀察組)之間的比較獲益(涉及5497例OS患者和1979例DFS患者)。我們的初步結果表明，在OS中輔助治療比觀察更有效。但ACT、ACRT和ART之間無統計學差異。此外，合並的DFS結果表明ACRT和ACT比觀察有統計學意義上的好處。雖然ART在OS中排名第一，但其DFS結果與OS不一致，對於ART證據的小樣本量效應(僅83例患者)引起的偏倚應謹慎。此外，先前發表的一項輔助治療BTC的meta分析表明，ART與觀察相比並沒有顯著優勢。21我們對ART療效的結論持保留態度，需要進一步的證據來闡明此事。
將OS結果與根治性切除術後的DFS、ACRT和ACT相結合，可為BTC患者提供生存益處。這與另一項薈萃分析一致，該分析顯示ACT (HR 0.61;95% CI 0.47 ~ 0.79)和ACRT (HR 0.35;95% CI 0.14 ~ 0.83)可顯著提高BTC切除患者的臨床生存期。96眾所周知，BILCAP研究是一項獨特的對BTC患者進行ACT陽性隨機試驗。盡管對BILCAP試驗結果存在擔憂，但該研究確立了輔助卡培他濱作為切除BTC的新護理標準。然而，目前還沒有ACRT與ACT的隨機試驗。雖然在我們的研究中，ACRT在OS和DFS方麵排名較高(OS排名第二，DFS排名第一)，但它是否真的優於ACT需要在未來的rct中進一步確認。
更有可能從輔助治療中受益的患者類型也是重點。先前的II期研究表明，危險因素為GBC、eCCA、T2-4病理期、LN陽性或RM陽性。97在我們的研究中，由於數據的可用性，我們隻能對RM、原發腫瘤部位、區域和有無遠處轉移進行亞組分析，而不能對LN和腫瘤大小對輔助治療的影響進行亞組分析。我們觀察到，在CCA和亞洲患者中，ACRT比ACT在DFS方麵有適度改善，並在各亞組中排名第一(在線補充表11)．我們注意到，接受ACRT治療的CCA患者中，約95% (OS分析)和80% (DFS分析)發生了eCCA。ACRT在CCA患者中觀察到的益處可能主要來自eCCA患者。與大多數研究不一致的是，ACRT在R0組有OS益處，但在R1組沒有。這可能是由於更嚴格的研究選擇和小樣本量的影響。由於數據有限，未對R0或R1的DFS進行亞組分析。因此，術後輔助治療中哪些亞群患者受益更大還有待進一步闡明。我們期待在這一領域看到更多的隨機對照研究，特別是麵對麵試驗和針對更具體亞組的試驗。在未來的研究中，使用原發腫瘤部位、腫瘤大小、疾病嚴重程度、淋巴結轉移和RM作為分層因素，將減少由於人群異質性造成的選擇偏倚。
這項研究有幾個局限性。首先，RCT數據僅用於比較ACT和觀察值。不幸的是，既沒有ART和ACRT的隨機對照試驗，也沒有不同輔助治療之間的直接對照試驗。研究設計水平的顯著差異可能會在我們的數據分析中引入混雜因素，盡管數據的傳遞性和一致性可以在統計學上假設。其次，納入的研究跨度超過45年，在此期間，手術技術和方法隨著時間的推移而變化和改進。這些治療方法的改變可能會使我們的結果產生偏差，但對結果的影響尚不清楚，也難以解釋。第三，大多數比較是間接的，直接證據是從兩三個研究中獲得的。不同治療方式和治療方案之間的比較可能在很大程度上導致納入研究的異質性。ACT、ART或ACRT組的患者采用不同的治療方式。即使在相同的治療方式下，不同的治療方案也有不同的療效。 Such as, the adjuvant capecitabine monotherapy (BILCAP study) appeared more effective compared with observation, whereas adjuvant gemcitabine (BCAT study) or gemcitabine plus oxaliplatin (PRODIGE 12 study) did not.98此外，我們注意到接受ART治療的患者數量很少。這可能會導致相當大的偏倚風險。第四，rct和回顧性研究中OS和DFS的定義計算方法不同。在隨機對照試驗中，在回顧性研究中，它從隨機化日期開始到手術日期。與預期生存時間相比，跨度相對較短，但仍應考慮數據收集的輕微變化。最後，由於缺乏足夠的不良事件數據，我們未能比較安全性結果。考慮到所有這些因素，我們的估計應該謹慎解釋。
結論
我們的初步結果表明，與觀察相比，根治性切除術後ACRT和ACT在BTC患者中可提供更好的OS和DFS收益。但ART僅對OS有改善作用。ACRT的DFS較ACT有一定優勢。由於缺乏正麵前瞻性研究的直接證據，需要進行全麵和高質量的隨機對照試驗來進一步鞏固我們的結果。最佳的治療方案和給藥方案仍有待探索。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。本文所提取、分析和報道的數據均來自已發表的文獻。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們感謝研究作者zhachong Zeng (Jiang, 2010)、Tae Hyun Kim (Kim, 2011)、Wei-Hu Wang (Zheng, 2018)和Xiaojian。Ni (Wan, 2021)回應了我們對額外數據和問題的要求。感謝王磊對稿件校對的幫助。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者MQ作為本次研究的擔保人，負責設計、協調和監督。YCh, BZ和CLi篩選文章，YCh和BZ提取數據並評估質量。YCa和CLi聯係了研究作者以獲取更多信息。YCh, BZ和YCa分析並準備了材料。YCh, BZ, CLi和CLu對數據進行解讀並撰寫報告草稿。所有作者都審查並核準了報告的最後提交版本。MQ負責數據的完整性和準確性。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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