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摘要
簡介大約5.7%的世界人口居住在1.5億以上。據推測，急性暴露在高海拔地區會增加中風風險，而慢性缺氧可以降低中風相關的死亡率。
客觀的本綜述旨在概述長期高海拔暴露與缺血性中風之間的現有證據。
設計1960年1月1日至2021年12月1日進行了係統綜述，以評估高海拔暴露與缺血性中風之間的可能聯係。使用南安普頓大學圖書館工具Delphis訪問AMED、EMBASE、Cochrane圖書館、PubMed、MEDLINE、歐洲PubMed中心和拉丁美洲書目數據庫Scielo。在本綜述中，我們納入了人群和基於個體的觀察性研究，包括橫斷麵和縱向研究，除了那些僅僅是描述性的基於個體的病例報告。研究僅限於居住或訪問高海拔地區至少28天的人類，作為慢性暴露的分界點。
結果我們回顧了在文獻綜述過程的第一步中檢索到的1890篇摘要。作者獲取了204項潛在相關研究的全文。隻有17篇文獻符合納入標準，最終被納入。十項研究明確表明，生活在高海拔地區可能與中風風險增加有關;然而，五項研究表明，海拔高度可能是中風發生的保護因素，而兩項研究報告的結果不明確。
結論這篇綜述表明，最可靠的研究更有可能發現，長期生活在高海拔地區可以降低中風或死於中風的風險。由於血管生成和血管灌注增加而增加的灌溉可能是生活在這一海拔範圍內的人生存率提高的原因。相比之下，居住在海拔3500米以上的人患中風的風險似乎明顯增加，這可能與紅細胞增多症和其他相關因素(如血液粘度增加)有關。
- 中風
- 高海拔
- 缺氧
- 血栓形成
- 血管生成
- 審查
數據可用性聲明
數據共享不適用，因為本研究沒有生成和/或分析數據集。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本文利用已發表的數據分析了中風與高海拔暴露之間的關係。
我們報告了與高海拔缺血性中風相關的危險因素的定量分析。
主要限製之一是缺乏平均的多國隊列。
另一個限製是病例報告被排除在我們的分析之外。
簡介
中風，也被稱為腦血管疾病，是一種嚴重的、往往危及生命的疾病，當部分大腦的血液供應中斷時就會出現。1由於血液供應、氧氣和營養紊亂，它會導致快速、急性和潛在的進行性腦功能喪失，並持續至少24小時。2
腦血管事件或中風是全球第二大死亡原因，每年影響1600多萬人。1大約六分之一的男性和五分之一的女性一生中會患中風，中風是全球致殘的第三大原因。3 4中風影響所有年齡段的人，盡管年輕時中風的原因往往與老年時不同，特別是在危險因素和嚴重程度方麵。5個6
臨床表現通常取決於缺氧的嚴重程度、大腦的位置、中風的類型和亞型以及其他個體危險因素的存在。最常見的臨床表現為突然單側無力或麻木、複視、共濟失調和失語。1 7
中風危險因素通常分為傳統和非傳統兩類，由此可見，它們可以是可改變的或不可改變的。8一般而言，這些危險因素已被分類為導致缺血性中風或出血性中風的因素，是最常見的，在表1．
隨著動脈高血壓、心房顫動、吸煙、高脂血症、糖尿病和COVID-19等急性感染等致病因素的存在，發生中風的風險會增加。1 9其他可改變的因素包括肥胖、慢性腎病、過度飲酒和可卡因消費、久坐不動、心理壓力或抑鬱。10 - 12其他因素，如維生素D或高海拔也可能發揮作用，但與傳統的血管危險因素相比，研究較少。13 - 17
高海拔暴露和中風的基本原理
在全球範圍內，至少有5.7%的人口生活在1.5億以上;然而，高海拔暴露和中風之間的關係研究很少。14 15 18現有文獻主要基於急性暴露於極端海拔的病例報告，而不是長期生活在高海拔地區的居民。14個月19 - 21日現有的少量報道表明，生活在高海拔地區(>2500米)，缺氧驅動的多血細胞血症會增加血栓形成的風險，從而導致高凝血失衡，這與動脈粥樣硬化性血栓性卒中的風險增加有關。22 - 24
雖然大多數信息來自病例或病例係列報告，但在這一領域尚未發表隊列研究。唯一可用的信息來自極少數的橫斷麵分析，這些分析發現，生活在高海拔地區與患中風的風險更高之間存在顯著關聯，尤其是在年輕人群中。14 15 20 21
客觀的
為了進一步探索這種關係，我們對高海拔長期暴露與缺血性中風風險之間的聯係進行了文獻綜述。
方法
研究問題
生活在高海拔地區會增加缺血性中風的風險嗎?
研究設計
進行了係統的審查，包括已發表的科學報告，包括原始研究、摘要、社論和評論信。我們使用了係統評價和元分析指南的首選報告項目。由於PROSPERO目前不接受範圍綜述、文獻綜述或映射綜述的注冊，因此本次綜述沒有注冊方案。
數據源和搜索策略
文獻綜述過程以英語進行，涵蓋了1960年1月1日至2021年12月1日期間包含學術文獻的最大數量的科學數據庫和知識庫。使用南安普頓大學圖書館工具Delphis訪問了以下圖書館、知識庫和數據庫:AMED、EMBASE、Cochrane library、PubMed、MEDLINE和Europe PMC。拉丁美洲書目數據庫Scielo也被包括在其網站存儲庫的單獨搜索中。
納入的研究基於以下標準:
人口:不同年齡及種族背景的成人。
研究設計:所有流行病學分析，包括觀察性和實驗性完整研究、摘要、社論或評論信。
曝光:我們包括了作者認為海拔2000米以上的所有高海拔。
利益結果:發病率和死亡率。
入選標準
這項係統的文獻綜述包括了所有用英語撰寫的科學論文，並報告了中風對中至高海拔地區不同人群影響的流行病學調查結果。我們根據之前公布的數據，將短期或長期敞口的分界點設置為28天。
主要納入標準為:
所有涉及人類主題的手稿。
所有在標題或摘要中考慮到高海拔的手稿，標題中有“筆畫”一詞。
所有研究均於1960年1月1日至2021年12月1日期間發表。
對所有數據庫、登記冊和網站的精確、全麵的搜索策略，包括所使用的任何過濾器和限製，在在線補充文件1．
排除標準
排除標準包括所有血栓形成、深靜脈血栓形成或靜脈血栓形成(DVT)的報告。
主要排除標準清單:
有關中風的科學論文在分析中沒有考慮到高海拔地區。
本文獻綜述排除了所有體內和體外研究。
如果搜索詞“卒中”指的是心輸出量或卒中量，則結果將被排除。
該研究排除了病例報告。
偏差的評估
為了降低任何類型偏差的風險，數據提取過程由EO-P和SPC分別在不同的時間進行。為了盡量減少從初步研究中收集信息時的錯誤，任何分歧都在達成共識後解決。此外，在評估初級研究的質量時，批判性評估技能計劃(CASP)工具被用於減少任何搜索、解釋、偏愛或回憶本工作的任何作者先前采用的任何信息的傾向(在線補充文件2)．
數據合成
在本節中，我們完整地審閱了所有符合納入標準的手稿。利用獲得的信息，使用CASP工具對結果進行定量分析。來自每一份手稿的信息被綜合在兩個表格中。
患者和公眾參與
沒有病人參與。
結果
文獻綜述
自19世紀後期以來，已經發表了一些在高海拔地區患有中風相關疾病的軼事病例報告和病例係列。25盡管存在這種明顯的關係，但在全球範圍內開展的流行病學研究很少，我們隻納入了符合納入和排除標準的研究。14 15 20 21 26-36
我們在文獻回顧過程的第一步就納入了1890年的手稿，隻有那些符合納入標準的手稿才會被修訂。在此過程之後，作者評估了204篇摘要。最終，我們在這篇文獻綜述中納入了17篇手稿(圖1)．
係統綜述和元分析(PRISMA)的首選報告項目，用於報告文獻綜述搜索和元分析。
具體研究
研究1:由Razdan發表的第一項研究等1989年調查了海拔1500米以上地區中風的患病率。26他們發現，中風的粗略患病率高於居住在這一海拔以下的人群(表2)．這項研究在印度進行，包括91例中風;樣本包括5歲到65歲之間的男性和女性。26
研究2:1990年，安諾比爾等發表了一篇關於居住在沙特阿拉伯高海拔和低海拔地區的鐮狀細胞病兒童腦血管意外發病率的文章。他們發現，在研究中包括的400名生活在低海拔和高海拔地區的兒童中，有4%和5%患上了中風。作者沒有探討任何因果關係或控製混雜因素。考慮到鐮狀細胞病和中風兒童的總數(n=8)，該研究中提出的結果並不顯著。27
研究3:1994年，García報道了秘魯一個社區2500米內發生中風的危險因素的流行情況;盡管如此，這項研究的重點是危險因素與中風之間的關係，而不是與海拔的關係。28在這項研究中，作者討論了生活在2500米以上人群的腦血管事件，但沒有分析缺氧作為觸發或保護因素的作用。我們從事這項工作是因為它是在高海拔地區進行的結果是中風;然而，在這項研究中，沒有關於缺氧的評論。
研究四:1995年，Jaillard等發表了被引用最多的高海拔中風文獻之一。一份來自秘魯的文件描述了在庫斯科(海拔3380米的城市)進行“挨家挨戶”調查的結果。在這項研究中，包括15歲以上的男性和女性，並將其分類為97%的混血兒，1.3%的白人，1.1%的蓋丘亞人和0.1%的艾馬拉人，0.2%的其他種族群體。他們報告的粗患病率為每1000人6.47人;盡管如此，使用來自其他地區的標準人群進行了比較，但沒有提供足夠的關於高海拔和中風本身關係的信息。這項研究的證據是有限的，因為與低海拔地區的其他報告進行了比較;因此，這些結論應謹慎對待。20.
研究5:Jha發表的基於人群的分析等2002年的報告顯示，在印度一家三級醫院住院的患者中，中風的發病率明顯更高。他們將來自低海拔地區(<3000米)和高海拔地區(>3000米)的患者進行了分類。他們報告說，大多數高海拔地區的中風病例出現在暴露在高海拔地區數月(平均9個月)的健康年輕男性(<45歲)中。高海拔地區的住院率(12.8/1000)是低海拔地區(1.0/1000)的12倍，這一結果具有統計學意義。14
研究6:2003年，Niaz和Nayyar進行了一項病例對照研究，描述了印度4571米以上人群中風的患病率。他們包括4000名來自軍隊醫院的士兵(20-40歲)，以觀察中風發生情況。他們報告了來自高海拔地區的10例年輕男性中風患者，而來自低海拔地區的隻有1例。雖然沒有提供關於樣本大小效應或標準化的進一步信息，但研究人員得出結論，生活在海拔4500米以上的地區與患中風的風險增加10倍有關。作者得出結論，慢性(>28天)低氣壓缺氧暴露與發生中風的高風險相關，其中大規模缺血性中風是最常見的表現。15
研究7:2004年，馬哈詹等在印度喜馬偕爾邦進行了一項橫斷麵研究，在位於海拔2200米的三級醫院住院的100名男性和女性患者中，一些患者存在高血壓或來自城市和農村地區的吸煙等危險因素。他們報告說，與印度之前發表的研究相比，中風的發病率更低。雖然中風類型和臨床特征的信息是可用的，但沒有深入討論抬高的作用。作者將結果與其他研究進行了比較，但沒有對當前的報告進行混雜分析。29
研究8:Faeh發表的一項生態學研究等2009年的研究報告稱，在瑞士地勢較高的地區，中風死亡率較低。21他們報告說，海拔每增加1000米，中風死亡率降低12%。利用社會人口學信息、出生地點和居住地，對生活在海拔259-1960 m的40 - 84歲男性和女性進行了海拔對心腦血管疾病的影響評估。生活在高海拔地區對冠心病和中風死亡率的保護作用是一致的，並且在調整潛在混雜因素後變得更強。21
研究9:Ezzati提出的生態研究等2012年的數據被用於國家海拔數據集、國家衛生統計中心和美國人口普查。作者分析了平均海拔與預期壽命和缺血性心髒病(IHD)、中風、慢性阻塞性肺病和癌症的死亡率之間的粗略聯係。生活在高海拔地區與IHD死亡率有有益的關聯，但結果對中風沒有統計學意義。30.
研究10:Dhiman在印度發表的前瞻性收集研究等31報道中高海拔地區中風的演變規律和結局。這項前瞻性的觀察性研究在海拔2000米的地方進行，包括235例平均年齡為62歲的男性和女性中風患者的臨床特征和危險因素概況。研究結果隻是將這些數據與15年前發表的一份報告進行了比較，作者得出的結論是，與2004年的報告相比，住院患者的中風發病率有所下降。29日31日
研究11:Khattar出版的尼泊爾生態研究設計等2019年的研究表明，缺血性中風最有可能發生在海拔3000米以上的地區，盡管這一診斷在技術上不被認為是中風，但其生理病理可能表明與缺血性腦血管事件的發展存在某種關係，盡管2009年的一些研究結果將高海拔地區作為發生中風的可能危險因素32（表2)．該研究包括21例中風患者，76%為男性，平均年齡為56歲，共患疾病包括高血壓和糖尿病。
研究12:Lu發表的一項基於醫院的比較研究，分別涉及西藏和北京的236例和1021例急性缺血性腦卒中患者等研究表明，生活在海拔3650 m(西藏)地區的急性缺血性腦卒中患者年齡小於生活在海拔40 m(北京)地區的患者(p<0.001);西藏地區青壯年腦血管意外發生率較高，可能與紅細胞增多有關。33
研究13:由Burtscher發表的一項生態學研究等2021年在奧地利開展的研究表明，包括中風在內的所有原因的死亡率隨著身高的增加而降低，顯示出線性相關性;生活在海拔1000 - 2000米的人死亡率較低，約為15%-20%。值得注意的是，受身高影響最大的死亡原因是心血管疾病和癌症，因為在高海拔地區，人們死於這些疾病的死亡率較低。34
研究14:由Ortiz-Prado發表的厄瓜多爾所有中風住院、死亡率和殘疾調整壽命年的生態學分析等研究表明，與低海拔人群相比，高海拔人群男性(OR 0.55, 95% CI 0.54至0.56)和女性(OR 0.65, 95% CI 0.64至0.66)的中風死亡率更低(OR 0.91, 95% CI 0.88至0.95)和女性(OR 0.83, 95% CI 0.79至0.86)，入院風險也顯著降低。35
研究15:劉發表的在中國進行的生態研究等表明高海拔地區缺血性中風的特點是年齡更小，梗死體積更大;動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病和高脂血症等危險因素也明顯低於高海拔地區。36
討論
本綜述的結果表明，當暴露時間超過28天時，中風似乎更有可能發生在極高海拔地區(>3500米)，尤其是在年輕人(<45歲)中。另一方麵，當人們生活在海拔1500米以上和海拔3500米以下時，似乎對中風有保護作用，這可能是由對缺氧更好的適應引起的，與海拔較低的地區相比，有效地降低了死亡的可能性;然而，沒有任何信息可以確切地說明這種保護作用在什麼時候會成為一種危險因素。
如何定義高海拔暴露，以及輕度或重度缺氧的閾值在哪裏，一直具有挑戰性。37例如，Imray等2011年，根據國際山地醫學會的建議，對高海拔暴露進行了分類，這似乎是最實用的分類。38作者將低空定義為位於1500米以下的一切，1500米至2500米之間的中等或中等高度，2500米至3500米的高空，3500米至5800米的極高空，5800米以上的極高空和8000米以上的死亡區。38
當人類適應高海拔時，不良的和通常輕微的次要影響會發生在缺氧反應中。其中一些不良反應與紅細胞增多症引起的血液黏度升高、肺動脈壓升高有關，有時與擬議的高凝失衡有關。22日24
這些後果可能會增加形成動脈粥樣硬化斑塊的風險，從而導致中風或心肌梗死或靜脈血栓事件，從而導致深靜脈血栓或肺栓塞。39-41雖然有關接觸時間的信息很少，但接觸時間越長，風險就越高。21 42
急性暴露於低氣壓缺氧會產生幾種代償性生理影響，可持續數小時、數天、數月或數年。其基本機製是:心髒和呼吸頻率增加，繼發性紅細胞增多症，由呼吸蒸發失水和多尿引起的血漿體積減少引起的血液濃度，以及呼吸反應增加。37 43 44當急性暴露持續時間超過28天時，會發生更有效和更持久的機製，包括持續的紅細胞增多症、內皮細胞改變、血管阻力降低、一氧化氮介導的低血壓和血管新生。45-48急性暴露於高海拔缺氧會引發一係列事件，從而產生高凝狀態。24這種高凝狀態因脫水、血液濃縮和紅細胞增多症而增強。當再加上脫水(由於血速和減輕體力活動)和活動受限(睡在帳篷和隱蔽的空間)，這些因素就會產生增加血管停滯和血栓形成的完美場景。22 37 49
當人類持續暴露在缺氧環境中，他們會發展出比新來者更有效的適應機製。50-53這些持久的機製包括解剖學上的(更寬的胸部，更短和更輕的身體等)，胚胎學上的(更小的胎兒和胎盤)，循環(提高最大流量輸出和更高的肺動脈壓)和呼吸適應(提高低氧通氣反應和氧擴散能力)。52 54-56長期暴露在低氣壓下會導致更微妙的代償機製的發展。這些因素包括長期紅細胞增多，血管新生，毛細血管重塑和改善的通氣反應年度（圖2)．
在低海拔(<2500米)、高海拔(2500 - 3500米)和極高海拔(>3500米)提出的機製和假設的生理病理。O2是氧氣可用性與海平麵的關係。FiO2:不同海拔高度都有血管生成，但在缺氧有益窗口期，超過3500 m時紅細胞增多，紅細胞和血小板粘附性不明顯，保護作用達到最大。海拔3500米以上，雖然存在血管生成，但紅細胞壓積和紅細胞增多症顯著升高，增加了血瘀和血栓形成的風險。BP，氣壓。
一旦描述了急性或慢性低氣壓缺氧的一般情況，主要的問題是哪種升高足以產生能夠降低發生中風風險的代償機製，以及何時這些機製變得有害。在回顧了目前的文獻後，現有的信息表明，海拔2000-3500米左右的窗口可能足以產生一些預防中風的保護機製(即血管新生或血管重塑)。21 45 48
在海拔2000 m以下，補償程度可能不足以保證保護效果，而在海拔3500 m以上，明顯的血細胞增多和血管停滯等適應性補償機製可能會增加血栓形成的風險，從而增加中風的風險14 22 32（圖2)．
從一個研究到另一個研究，這些信息仍然是相互矛盾和對立的。為數不多的研究有許多局限性，其中大多數混雜因素的控製較低。然而，很少有更好的控製和設計的研究支持我們上麵的一些陳述。本報告旨在指導目前從事中風研究的臨床醫生和研究人員，並希望了解海拔升高和低氣壓缺氧在發生中風中的作用，同時我們建議需要進一步的分析和良好的對照研究。
限製
發現了一些局限性，包括信息稀缺、結果衝突和在調整混雜因素時缺乏數據。從這個意義上說，需要進行更多的研究來獲得明確的答案;盡管如此，本文件中提供的信息可作為高海拔暴露作為發生中風風險因素可能作用的最新指南。
結論
這篇綜述表明，最可靠的研究傾向於主張在高海拔地區長期生活可以降低中風或死於中風的風險。由於血管生成和血管灌注增加而增加的灌溉可能是生活在這一範圍內的患者生存率提高的原因。相比之下，居住在高海拔地區，特別是3500米以上，與明顯增加的風險有關，可能與紅細胞增多症和其他因素有關，如血液粘度增加，並且存在高凝狀態可能會增加暴露在非常高海拔地區的人發生中風的風險。很明顯，短期暴露在高海拔地區是中風的一個危險因素。現有的科學文獻表明，在海拔3500-4000米以上，發生中風的風險會增加，特別是在不適應環境的人群中，如果暴露是急性暴露的話。
值得注意的是，所分析的一些研究的主要局限性之一是缺乏與中風相關的危險因素分析;此外，沒有對參與者的教育水平、社會經濟水平或生活條件進行分析。我們還強調，某些危險因素，如糖尿病、動脈硬化、冠心病或高脂血症，在生活在高海拔地區的人群中患病率較低
建議
社會經濟變量和傳統危險因素在不同海拔人群中的作用有待進一步研究。了解高地人和低地人之間的文化和社會差異，當海拔高度成為一個保護因素，當從低風險到高風險的拋物線超過一定海拔高度時，可以得出更合適和更可靠的結論。
數據可用性聲明
數據共享不適用，因為本研究沒有生成和/或分析數據集。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項對公開的匿名數據的二級數據分析獲得了南安普頓大學醫學院倫理委員會ERGO 51422的倫理批準。R3的數字。
致謝
我們感謝組成這個偉大團隊的所有同事，他們的貢獻和努力對這份手稿的準備至關重要。
參考文獻
腳注
推特@EstebanOrtizMD, @GViscor
貢獻者EO-P全權負責調查的概念化和構思，並作為擔保人對手稿的整體內容負責。EO-P, SPC, EV, GV和PR參與了文獻的審查和手稿的準備。EV和EO-P監督了文件的整個修訂，並最終確定了我們的手稿的最終版本。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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