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摘要
簡介類風濕關節炎(RA)由於發病率高、不可逆的關節損傷和全身並發症，具有巨大的社會影響。腸道菌群通過調節宿主免疫係統在RA的發生發展中發揮重要作用。通過改變腸道微生物群來恢複腸道穩態可能是預防和治療類風濕關節炎的一種有吸引力的策略。然而，類風濕關節炎中微生物生態失調的特征仍存在爭議。因此，我們旨在闡明RA患者腸道菌群多樣性和組成的特征性變化。
方法與分析我們將係統檢索PubMed、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library，以及論文和會議論文集。所有納入研究的參考文獻列表也將被回顧以檢索其他相關研究。病例對照研究報告的細菌在門或屬水平上的相對豐度，或在RA和健康對照中至少有一個α -多樣性、β -多樣性指數將被包括在內。符合條件的研究將由兩名審稿人根據納入標準獨立篩選。紐卡斯爾-渥太華質量評估量表將用於評估納入研究的質量。數據提取，定性和定量分析將在RA腸道微生物失調內進行。預期的結果將是確定RA患者腸道微生物群的組成和多樣性的具體變化。證據質量將通過建議分級評估、發展和評估框架進行評估。
倫理與傳播倫理批準是不必要的，因為這項綜述沒有涉及患者的數據和隱私。研究結果將發表在同行評議的科學期刊和會議報告上。
PROSPERO注冊號CRD42021225229。
- 風濕病學
- 免疫學
- 微生物學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本係統綜述將確定RA患者腸道菌群組成和多樣性的特征性變化，這是一個重要但有爭議的臨床問題。
本薈萃分析將使用腸道菌群中門和/或屬水平的相對豐度。
Web Plot digiizer將用於從圖表和圖表中數字化和提取數據，這可能會導致有偏差的結果。
本係統綜述將隻包括用英語撰寫的研究，這可能會限製可用數據或導致語言偏差。
簡介
類風濕關節炎(RA)是一種以持續性滑膜炎、炎症和自身抗體改變為特征的慢性疾病。1RA的全球患病率約為1%，中國為1.02%。2RA在女性中的患病率是男性的2-3倍。3.診斷和治療的延誤與更糟糕的結果相關，包括不可逆的關節破壞、殘疾和疾病相關的非關節結果，如縮短壽命。4個5在中國，77.6%的RA患者有殘疾，其中中、重度殘疾約占39%，嚴重影響患者的生活質量。6RA的逐漸惡化導致疾病成本急劇增加，給個人和國家帶來了沉重的社會和經濟負擔。7號到9號
風濕性關節炎是一種終身疾病，目前大多數患者無法治愈。10 11歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)和美國風濕病學會(ACR)建議，RA治療的目的應是使每個患者達到持續緩解或降低疾病活動性的目標。12盡管近幾十年來隨著診斷和治療的進步，RA的預後有所改善，但其確切的病因和發病機製尚不完全清楚。為了製定更有效的治療策略，有必要探索其潛在的病因和發病機製。
環境因素被認為在RA中起著重要作用。13腸道菌群被認為是類風濕關節炎發展的重要環境因素。14幾乎所有關於自身免疫性風濕病的研究都顯示出異常的微生物群落結構(即生態失調)。15生態失調不僅影響腸粘膜的促炎和抗炎過程，還通過腸-關節軸影響遠端關節。16日至18日研究發現RA患者和高危人群都存在生態失調，這表明腸道菌群失衡可能在RA發病前就已發生。14日19在RA診斷之前的十年，生態失調一直參與其發病機製。20.RA的初始高峰期和複發期也出現腸道菌群失衡。21生態失調與RA的炎症反應和疾病活動性有關，通過有效治療可部分恢複。22 - 24作為RA的一線治療，甲氨蝶呤可能部分通過調節人體腸道菌群起作用。24動物實驗結果表明，針對腸道菌群的幹預措施可能有可能在臨床前階段預防RA。25在人類和動物研究中，補充益生菌作為輔助治療改善類風濕關節炎的炎症狀態。每股26到29因此，腸道菌群在RA的發生發展中起著重要作用，可能成為一種新的治療靶點。30 31RA的腸道微生物組研究對於闡明病因和病理生理機製以及開發潛在的治療策略至關重要。調節腸道菌群以減緩疾病的進展，特別是在RA的臨床前階段，可能是未來治療RA的一種有前途的方法。32 33
盡管大量研究表明，腸道微生物群的失調是類風濕關節炎的一個關鍵標誌，但類風濕關節炎患者腸道微生物群的獨特組成仍然存在爭議。豐富的普氏菌在早期RA患者中增加，損害了RA的發展和預後。14 34-37然而，據報道，豐富的普氏菌在RA患者中無明顯變化。38此外,p . copri而且p . histicola的普氏菌對風濕性關節炎有不同的療效。14擬杆菌門在女性RA患者中富集，而放線菌而且Collinsella在健康受試者中得到了豐富38然而，豐的擬杆菌而且雙歧杆菌屬在類風濕性關節炎患者和動物實驗中都有所減少。23 39由此可見，對RA患者腸道菌群的研究結果是相互矛盾的。由於對腸道菌群的研究結果不一致，確定可能有助於RA發病機製的特定微生物譜和模式仍然是一個主要挑戰。相互矛盾的結果可能源於研究間的批次效應，例如影響腸道微生物組組成的各種生物學因素，不同的數據處理和分析方法。40 41研究隊列的人口統計學差異(如性別、年齡、種族、地理位置和飲食)也對腸道微生物組研究結果的可變性有重要影響。通過對現有文獻的定量回顧，可以更清晰全麵地了解RA腸道菌群的變化。最近，對腸道菌群的幾項薈萃分析已經確定了與疾病相關的特定微生物生物標誌物。42-47然而，迄今為止還沒有針對類風濕關節炎腸道菌群失調特征的係統綜述和薈萃分析。因此，我們將進行係統綜述和薈萃分析，以確定RA患者腸道微生物群的特征性改變。
客觀的
本方案的目的是概述一項係統綜述和薈萃分析，評估RA患者腸道菌群多樣性和細菌門或屬相對豐度的變化。
方法
研究設計
我們計劃根據Cochrane幹預措施係統評價手冊6.1版進行係統評價，48係統評價和元分析(PRISMA)的首選報告項目，49和PRISMA-Protocol年代(PRISMA-P) 2015,50以及紐卡斯爾渥太華質量評估量表(NOS)。51PRISMA-P 2015檢查表見表1．本協議已在PROSPERO注冊(注冊號:CRD42021225229)。
合格標準
研究將根據PECOS步驟(人口、暴露、比較器、結果和研究設計)選擇和篩選符合條件的英文研究。52 53數據項將被提取如下:
參與者類型(P)
符合條件的研究對象應為根據標準化診斷分類係統(EULAR/ACR 2010或ACR 1987標準)診斷為RA的成年人(≥18歲)。54 55
暴露類型(E)
試驗用於評估腸道菌群。采用宏基因組鳥槍測序、16s rRNA測序技術和/或實時聚合酶鏈式反應(rt-PCR)對糞便樣品中的微生物群進行定量合成。
比較(C)
隻有健康的成年人才有資格作為對照組。
結果類型(O)
該研究的主要結果將是確定腸道微生物組的組成和類風濕關節炎中細菌的相對豐度。次要結果將被考慮:腸道菌群多樣性的變化(α -多樣性，β -多樣性)，不同性別和地區對腸道菌群相對豐度的影響。
研究類別(S)
我們將隻納入采用病例對照設計、用英文撰寫並發表在原始同行評審期刊上的研究。未完成的動物研究、綜述、病例報告和全文將被排除在定性和定量綜合之外。
數據源和搜索策略
我們使用截至2020年9月發布的英語數據庫Embase、PubMed、Web of Science和Cochrane Library進行搜索。在閱讀了幾份文件後，一個結合了醫學主題標題(MeSH)術語和自由詞的搜索策略被開發出來:(“關節炎，類風濕”或“類風濕關節炎”或“RA”)和(“胃腸道微生物組”或“胃腸道微生物組”或“腸道微生物組”或“腸道微生物組”或“微生物組，腸道”)。Embase數據庫的搜索策略顯示在圖1．為了防止文章遺漏，兩位研究人員(DWW和XTP)將獨立搜索上述數據庫。使用滾雪球方法，我們手動搜索文章中包含的所有參考文獻。
Embase會議結果。
合格研究的篩選程序
一旦檢索完成，文獻將使用EndNote X9 (Clarivate Analytics (US) LLC)進行管理。重複的內容將根據文獻標題進行識別和刪除。然後，文獻的標題和摘要將由兩名審稿人(XTP和YFL)根據納入標準獨立篩選。全文檢索將基於標題和摘要的合格性，並對符合所有納入標準的文獻進行獨立評估。如有異議，將谘詢第三審稿人(ZLS)。為了衡量評分者之間的一致性，將計算標題/摘要選擇和全文篩選過程中的kappa係數。評價者之間一致程度的判斷標準為:0.00-0.20 =輕微一致，0.21-0.40 =一般，0.41-0.60 =中等，0.61-0.80 =相當，0.81-1.00 =幾乎完全一致。56研究篩選方案可在圖2．
研究篩選和選擇過程的計劃。
偏倚風險評估
納入研究的質量將使用NOS進行評估。51它是一種主要用於評估病例對照和隊列研究質量的工具。在每個類別下考慮的參數是:①選擇:案例定義、案例的代表性、對照的選擇和對照的定義;②可比性:基於設計或分析的案例和對照的可比性;③暴露:暴露的確定，病例和對照組的確定方法相同，無應答率。每個類別有1-2顆星，所有類別最多9顆星。恒星的數量與研究對象的質量成正比。星星的數量與研究的質量成正比。高質量的標準為NOS評分≥7星。
為了確保評估的一致性，兩位審稿人(HXG和HZ)將根據NOS獨立評估符合條件的文獻，並將在表格中總結。當評審中出現分歧時，第三個評審人員(ZLS)與團隊合作以達成共識。
數據提取
從每篇符合條件的文章中提取數據，並使用標準化的excel表格進行編譯。提取所需的物品將使用PECOS步驟獲得。符合條件的研究將提取以下數據:第一作者姓氏、發表年份、國家、RA分類標準、病例數和對照數、年齡和性別、疾病持續時間、RA抗體陽性、28關節疾病活動評分、用藥、糞便微生物群評估方法、腸道微生物豐度變化、α -多樣性指數(OTUs、Shannon指數和Chao 1指數)和β -多樣性。
為了進行薈萃分析，我們納入了具有可用和充分數據的試驗，以計算RA患者和健康對照組95% CI的標準化平均差異(SMD)，並對彙總數據集進行分析。如果分析需要其他數據或數據轉換，我們將從在線存儲庫或原始出版物中提供的鏈接下載公開可用的原始數據。如原文獻中沒有相關資料，我們將與稿件作者親自溝通後獲取。如果作者沒有回複，我們將使用Web Plot Digitizer (v.4.42)從文章中的圖表和圖表中數字化並提取足夠的數據。45 57
為了保證提取數據的準確性，我們將隨機選擇兩篇符合條件的文獻，由兩名審稿人(FQC和RZ)獨立提取。兩位審稿人將運用Kappa對兩篇文獻數據提取的一致性進行比較。如果兩個審稿人幾乎完全一致(kappa值≥80%)，則由其中一個審稿人提取剩餘文獻。
數據綜合與分析
當單個細菌的研究數量為5項或以上時，我們將采用R語言Version 3.4.3進行meta分析，比較RA患者與健康對照組腸道微生物菌群豐度水平。在納入研究的不同技術檢測腸道菌群時，我們將采用微生物菌群豐度95% CI的SMD作為彙總統計。58-60所包括的研究將在門或屬水平上進行一致性分析。森林圖將用於可視化結果。我們將使用希金量表評估研究之間的異質性我2統計。相對而言，我2值與異質性成正比:我225%、50%和75%分別代表低、中、高異質性。61當數據存在顯著異質性時，將采用隨機效應模型進行數據分析(我2> 50%);否則，將使用固定效應模型。47此外，我們將對納入研究的不同性別(男性/女性)和地區(東部/西部)進行亞組分析。
如果meta分析不可行，我們將進行敘事綜合，總結RA與腸道生態失調之間的相關證據。定量敘事綜合將根據無元分析綜合指南清單進行。62為了明確RA患者腸道菌群的特征，我們將根據RA患者和健康對照組腸道菌群的豐度、多樣性和特異性細菌檢測進行組成分析。
證據質量評估
我們將應用建議分級評估、發展和評估(GRADE)框架對證據質量進行評估。65兩名審稿人(YF和RZ)將評估五個領域，包括設計局限性、不一致性、間接性、不準確性和發表偏倚。GRADE將證據質量分為四個級別:高、中、低和極低。對評估的分歧將由第三審查員(ZLS)解決。GRADE證據檔案將使用GRADEpro GDT生成(https://www.gradepro.org/）.
患者和公眾參與
沒有病人或公眾參與。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
D-WW和X-TP是聯合第一作者。
貢獻者DWW和XTP起草了這份手稿，並作為聯合第一作者對這份手稿做出了同樣的貢獻。YFL提供了材料。HXG和HZ收集並組裝數據。FQC, RZ和YF對數據進行了分析和解釋。ZLS構思了這項研究，並對草案進行了嚴格的修改。所有作者均協助編輯稿件並認可其內容。
資金國家自然科學基金項目[81 774 383]、江蘇省高校哲學社會科學研究項目[2020SJA0335]、江蘇省研究生研究與實踐創新計劃項目[KYCX20_1449]資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。