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介紹blonanserin及其相關的藥理特性小樣本量的研究表明,blonanserin可以減輕社會和精神分裂症患者的認知障礙。然而,沒有進行大樣本量的研究到目前為止。本研究旨在探討blonanserin有效性和安全性的改善社會和首發精神分裂症患者的認知功能。
和分析方法這是一個前瞻性、多中心、隨訪時間的臨床試驗。總共188例首發精神分裂症將入學,接受鹿的一天,洗脫期之前blonanserin管理。劑量的blonanserin將首先被設置為4毫克以上兩次每天飯後和逐漸分裂到8 - 16個毫克/天增加到彙票根據病人的年齡、症狀、26周。最大劑量的blonanserin不會超過24毫克/天。這項研究的主要終點是個人和社會績效的變化(PSP)分數的病人從基線到26周。二次端點包括矩陣一致認知電池(MCCB)的變化,節奏的聽覺串行測試(PASAT的),槽小釘板測試(GPT),正麵和負麵症狀量表(PANSS)總分以及PANSS 5-factor子量表的分數。其他端點包括血清腦源性神經營養因子(BDNF)的變化相應的訪問和核磁共振的結果。此外,不良事件的發生率,內分泌和代謝的變化,腎、肝和性函數和錐體外係症狀會嚴格監控和記錄。
道德和傳播倫理委員會批準的這項研究是領先的網站北京大學第六醫院(2018 - 18),並包括所有病人都要求提供入學前書麵知情同意。這項研究將根據赫爾辛基宣言的原則和遵循原則的臨床研究。
試驗注冊號碼NCT03784222。
- 精神病學
- 成人精神病學
- 精神分裂症與精神疾病
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本研究的優點和局限性
這是第一個多中心、大規模臨床試驗關注blonanserin的有效性改善社會和在中國首發精神分裂症患者的認知功能。
客觀的測量(血清腦源性神經營養因子和多通道MRI)和行為指標(個人和社會績效,矩陣一致認知電池和積極和消極綜合症規模)將被分析。
審判是一個單臂研究因為安慰劑對首發精神分裂症患者不推薦給倫理方麵的考慮。
介紹
精神分裂症是一種嚴重的精神障礙,未知的原因。據幾位分析近年來基於症狀,精神分裂症的臨床表現分為五個維度,包括陽性症狀、陰性症狀,認知症狀,敵意和焦慮/抑鬱。精神分裂症被認為是與認知障礙有關。1關鍵的成就在精神分裂症的研究強調了認知缺陷的重要性。精神分裂症患者通常表現出一係列先進的認知缺陷,包括注意力、執行功能、工作記憶和情景記憶。2精神分裂症患者的認知障礙被認為是獨立的陽性和陰性症狀。1精神分裂症的長期研究表明,大量的病人仍有認知障礙的精神病症狀改善或消失後,這明顯與社會功能殘疾。1因此,改善社會和認知功能是治療幹預措施的主要目標之一。2
Blonanserin,一種新穎的化合物合成住友製藥(蘇州)有限公司,具有獨特的藥理特性。這對多巴胺有很高的親和力2受體,52多巴胺受體和維3受體,抑製常數平均為0.14,0.49和0.81,分別。3目前認為多巴胺D3受體表達在中腦邊緣和皮質認知有關精神分裂症。4大量的臨床研究表明,多巴胺D3受體影響認知功能主要是通過中介前額葉皮層功能在治療精神分裂症的認知障礙。5 - 75 -2受體也在許多認知過程的關鍵因素。8臨床前研究表明,增加的多巴胺能神經傳遞通過抑製的D3和5 -2內側前額葉皮質受體可能發揮重要作用的改善效果blonanserin實驗精神分裂症的認知障礙。9
有何利的符合臨床前數據,等10發現8周blonanserin治療導致改善認知功能、日常生活以及工作技能在39日本急性精神分裂症病例,而控製藥物利培酮隻有提高工作技能。在另一個臨床研究日本的精神分裂症患者,26日blonanserin治療8周,日到24日毫克/天導致認知功能的改善。11綜上所述,blonanserin的藥理特性和小樣本的研究表明,這種藥物可以改善社會和精神分裂症患者的認知功能。
人們普遍承認,精神分裂症患者短時間治療精神病有更好的預測。12日13藥物幹預對精神分裂症患者的第一集後立即改善認知功能和預後具有重要意義。中國患者III期臨床研究證明其有效性和安全性blonanserin治療精神分裂症。2017年2月,blonanserin是商業在中國批準。基於blonanserin的藥理學特點和以往的研究,我們執行一個與大樣本臨床試驗,進一步驗證的有效性blonanserin改善社會和認知功能以及精神分裂症患者的預後和生活質量。
本研究旨在探討改善社會和blonanserin治療後首發精神分裂症患者的認知功能。個人和社會績效(PSP)和矩陣一致認知介紹了電池(MCCB)量表評估患者行為改變blonanserin治療首發精神分裂症。多通道磁共振將用於揭示blonanserin-treated患者大腦結構和功能變化。blonanserin治療首發精神分裂症患者的益處將進一步確定如果行為和目標成像指標都有所改善。
和分析方法
研究設計
這是一個前瞻性、多中心、隨訪時間的臨床試驗。本研究經倫理委員會批準的主要網站,北京大學第六醫院,並在ClinicalTrials.gov注冊。所有參與者報名之前請提供書麵知情同意。這項研究將根據赫爾辛基宣言的原則和遵循所有現有的原則進行臨床研究。
研究人群
病人將在中國招募從九醫院。入選標準如下:(1)精神分裂症診斷根據精神Disorders-5診斷與統計手冊(第五版)或國際分類disease-10 (icd - 10);(2)陽性和陰性症狀量表(PANSS)得分≥70;(3)成熟女性的18 - 45歲;(4)疾病過程不到5年;(5)九年或以上的教育;(6)沒有係統的抗精神病藥物治療之前,單一的連續治療不到6周,或總治療時間少於6個月;(7)能夠閱讀和理解漢字;(8)提供書麵知情同意。排除標準如下:(1)嚴重或不穩定的健康狀況評價的調查,包括但不限於心血管、腦血管、肝髒和腎髒疾病; (2) loss of consciousness for over 1 hour due to any cause in the past year; (3) current drug abuse (in the past 3 months) or substance dependence; (4) planning for pregnancy, actual pregnancy or lactation in women; (5) history of suicide attempt, severe suicidal ideation or behaviour; (6) contraindications for blonanserin; (7) prior treatment with blonanserin; (8) mental retardation; (9) participation in other trials within 30 days before enrolment; (10) medical conditions that might affect evaluation of drug effectiveness; (11) required hospitalisation or intensive care due to deterioration of physical conditions; (12) severe muscle rigidity or Parkinson’s disease; (13) abnormal results of laboratory tests (routine blood test, urine analysis and haematology and biochemistry tests) with clinical significance; (14) abnormal ECG results with clinical significance determined by the investigators; (15) continuous usage of anticholinergic drugs or sedatives in the past 3 months; (16) electroconvulsive therapy (ECT) in the past 3 months; (17) long-acting antipsychotic treatment in the past 3 months; (18) difficulties in drug swallowing; (19) other medical conditions that are determined to be unsuitable for enrolment. Sample size was calculated based on average changes in PSP score before and after blonanserin treatment. Based on previous studies, differences in PSP score is expected to be 6.4±17.8 before and after blonanserin treatment. The PSP score without medication was expected to increase by two points. Using one-sided, single sample t-test, with an α of 0.025 and a statistical power of 80%, the sample size was estimated at 131. Taken 30% drop-out rate into consideration, the sample size of the treatment group was set to 188. Sixty patients in the intervention group will be scheduled for multimodal MRI and serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) examinations. Since the results of these two examinations may fluctuate due to potential background noises,14對照組將包括60名患者治療組(1:1)和治療組相比,以消除背景噪音。14綜上所述,總樣本量的研究是設置為248。
幹預
因為安慰劑首發精神分裂症患者不推薦,因為道德考慮,15一個單臂設計本試驗中使用。Blonanserin(住友製藥(蘇州)有限公司、蘇州、中國)將在治療組進行管理。在接受blonanserin治療之前,患者將經曆一段鹿天衝刷。沒有以前的患者抗精神病藥物治療可能放棄洗脫期。Blonanserin將啟動4毫克每天兩次餐後,賣方將逐漸增加劑量和分裂到8 - 16個毫克/天以上維持在每天飯後的兩倍。劑量將會適當調整(增加或減少)根據病人的年齡、症狀。最大程度上的每日劑量不得超過24毫克,治療的持續時間將26周。
在研究期間(基線和治療期間),以下藥物不允許:(1)其他抗精神病藥物,除了短期使用氟呱啶醇注射液和奧氮平口腔崩解片報名後在2 - 8周;(2)情緒穩定器、抗抑鬱藥、5-HT1A受體拮抗劑,認知增強劑,antidementia代理和抗癲癇的產品影響認知;(3)其他的試驗性藥物;(4)細胞色素P3A4阻滯劑(唑類、HIV蛋白酶抑製劑、等等),不包括這些外用;(5)中國傳統草藥為中樞神經係統疾病;(6)包含hyperforin柚子飲料或食物。錐體外係症狀的經驗使用藥物也將被禁止。使用其他療法,包括等,係統性心理療法和物理療法(如經顱磁療法)也將被禁止。藥物研究人員認為是必要的,包括苯二氮卓類(氯羥去甲安定、去甲羥基安定、阿普唑侖),抗膽堿能類催眠藥,可以用在研究但必須被記錄下來。禁止使用苯二氮卓類12小時前神經認知測試(包括MCCB,節奏的聽覺串行測試(PASAT的)和槽小釘板測試(GPT))。
基線和洗脫期評估
人口數據、病史、用藥曆史和生活曆史(包括生活習慣和社會心理習慣)、吸煙史、家族史、自殺曆史、生命體征、實驗室檢測、懷孕測試,心電圖數據和數值將被收集。16此外,個人和社會功能水平(使用PSP量表得分)和神經認知功能(PASAT的評估,GPT和MCCB尺度)將被評估。17日至19日多通道磁共振成像和血清BDNF檢測將被執行。異常不隨意運動規模(目標),巴恩斯靜坐不能評定量表(酒吧),Simpson-Angus量表(SAS)和亞利桑那州性體驗(ASEX)規模和聯合使用藥物的病人會被記錄下來。16
主要研究終點和評估
主要終點是社會功能改善評估PSP blonanserin治療結束時。
二次研究端點和評估
二次端點包括以下:(1)改變PSP分數從基線幹預後在相應的訪問(基線,第八周和26周);(2)改變MCCB分數的幹預;(3)8點MCCB分數的變化和26周blonanserin治療;(4)正確答案的數量變化PASAT的幹預規模;(5)完成時間的變化每隻手GPT從基線的幹預;(6)改變PANSS總分的幹預;(7)數值變化大五子量表分數的幹預。其他指標包括(隻有60個病人的治療組)如下:(1)變化的多通道磁共振成像結果在相應的訪問和幹預,結束和灰質體積的變化,白質體積,任務相關功能區(fMRI),任務相關功能連接和靜息狀態功能連接相應的訪問和結束的幹預;(2)多通道磁共振結果之間的差異在基線治療和正常對照組;(3)改變血清BDNF的幹預; (4) changes in serum BDNF at corresponding visits; (5) differences in serum BDNF between the intervention and normal control groups at baseline. Patients in the normal control group (60 individuals) will undergo MRI examination to eliminate background noises. Criteria for inclusion in the normal control group are: (1) no mental disease; (2) age of 18–45 years; (3) nine or more years of education; (4) no personal history or family history of mental diseases; (5) no severe health problems; (6) cooperation in all examinations; (7) provide written informed consent.表1介紹了過程和詳細的研究圖1顯示了圖的審判。
研究流程圖。
安全監測
安全指標包括以下:(1)不良事件發生率(AEs);(2)體重的變化、體重指數、血糖水平和血液中血脂治療組在基線;(3)在治療組血清催乳素水平的變化;(4)ASEX評分在治療組;(5)血液和尿液常規測試結果,肝和腎功能測試結果和生命體征和12導心電圖發現治療組;(6)目標/酒吧/ SAS評分在治療組。
所有AEs將立即添加到病曆和病例報告形式(crf)。嚴重的AE被定義為一個事件發生在臨床試驗過程中導致住院治療需求,住院時間延長,生活和工作障礙,死亡,威脅生命的條件或出生缺陷等。一個新的(意外)不良反應的藥物被定義為一種不良反應未指定插入的包。AEs和blonanserin治療之間的關係將被調查人員評估。
治療急性期(前八周),組合使用氟呱啶醇注入和奧氮平口腔崩解片將允許如果調查人員認為的功效blonanserin單一治療2周後臨床不足。
分析集
全分析集(FAS)是指所有的數據集包括病人使用blonanserin至少一次。主要療效指標時失蹤,最後觀察將結轉到意圖治療分析(ITT分析)組。FAS是主要的分析集。次要療效指標將會根據實際分析FAS中的數據。
每個協議集(PPS)被定義為所有的病人的數據集是完全符合協議。這樣的合規包括接受治療,主要終點指標的數據可用性,也沒有違反協議。PPS將用於分析的主要療效指標。
安全設置(SS)實際上指的是數據集記錄後處理安全指標的患者接受了至少一個治療。黨衛軍病例數將被用作分母計算不良反應的發生率。
數據管理
數據分析係統(DAS)的電子數據捕獲(EDC) (V.6.0或以上;北京Biovoice科技有限公司)將用於電子數據管理。電子CRF (eCRF)將生成的數據管理員根據數據驗證計劃和驗證。根據eCRF填充指令,數據錄入人員將數據輸入到EDC及時。CRA將檢查eCRF和源數據的一致性。查詢時,調查人員將及時回答。數據管理器和CRA將負責回複查詢,如果有必要,重新查詢到數據證實。數據輸入和源數據驗證後,調查人員將電子簽名確認。如果數據需要修改簽名簽署後,辭職是必需的。數據庫將被鎖定後的數據管理器數據庫鎖記錄是由主要研究者簽名,讚助商,統計分析和數據管理器。 Data manager will then submit the database to the statistician. AEs will be coded by the MedDRA (V.20.0 or above) dictionary, and concomitant medications will be classified by WHO ATC.
統計分析
SAS V.9.4 (SAS研究所,美國)將用於數據分析。主要療效指標數據在PPS和FAS將在黨衛軍將同時分析和數據分析了安全性評價。學生的配對t檢驗將被用來分析差異PSP分數,MCCB分數,PASAT的測試數量的正確的答案,每隻手完成時間的GPT, PANSS總分、PANSS規模大五的成績、多通道磁共振成像數據和治療組的血清BDNF水平基線和相應的訪問。學生將使用配對t檢驗比較不同治療組前後blonanserin管理。學習任務也將用於比較基線多通道磁共振成像結果與血清腦源性神經營養因子治療和正常對照組之間的水平。
雙邊測試將用於所有統計測試。被認為具有統計顯著性P < 0.05。
病人和公眾參與
病人和/或公眾沒有參與設計、實施、報告或傳播過程的研究。
討論
認知障礙的核心症狀是精神分裂症。許多患者仍有認知障礙甚至當精神病症狀緩解或解決。認知障礙是高度相關sociofunctional殘疾。4它已經被先前的研究表明多巴胺D3受體和5 -2受體可能與認知功能有關。5 8Blonanserin有效對抗多巴胺D3受體和blonanserin可以占領的臨床劑量D3受體D2受體在精神分裂症患者。20.Blonanserin抑製血清素5 -2但低親和力神經遞質受體受體如毒蕈堿的M1組胺H1和腎上腺素能α1受體,7而作為提高人類認知功能的基礎。
以前在日本臨床研究評估認知和社會功能的改善急性精神分裂症患者接受blonanserin治療。結果表明blonanserin治療後,患者顯著提高認知功能,包括語言流暢和執行功能,以及顯著的社會功能改善,包括日常生活和工作技能。這些結果共同表明blonanserin可以有效地改善社會和急性精神分裂症患者的認知功能。10 11王等2175年進行了一項隨機,對照試驗相比,中國和精神分裂症患者blonanserin和利培酮的藥效。根據希恩殘疾量表(SDS)的結果,盡管blonanserin和利培酮明顯改善精神分裂症患者SDS得分和顯著恢複社會功能治療8周後,比利培酮blonanserin顯示效果更佳。然而,現有的研究顯示blonanserin可以改善社會和精神分裂症患者認知功能在小樣本大小和觀察時間短的時期。目前的治療精神分裂症患者的目標是“恢複”,也包括臨床症狀的改善和心理和社會行為。22複蘇的認知和社會功能是尤其重要的首發精神分裂症患者希望盡早恢複正常的生活,提高他們的生活品質。以往的臨床研究表明,blonanserin可以減輕精神分裂症的症狀。在精神分裂症患者,blonanserin帶來了顯著的臨床利益在改善社會和認知功能。Blonanserin長期管理可能是一個有利的選擇,作為一個先前的研究表明,長期治療的抗精神病藥物劑量Blonanserin可能不太可能導致多巴胺超敏感性在動物模型。23此外,blonanserin是有利於難治性精神分裂症和多巴胺過敏性患者的精神病。24因此,更多的參與者將包括更長的觀測時間在目前的研究中,進一步評估的有效性blonanserin在改善社會和首發精神分裂症患者的認知功能。此外,精神分裂症患者的大腦結構和功能變化收到blonanserin也將在本研究基於多通道MRI進一步驗證的有效性blonanserin改善社會和認知功能。
當前的研究設計有一定的局限性,包括單組設計。然而,一些臨床試驗表明,blonanserin顯著提高精神分裂症患者認知和社會功能;10 11日21另一方麵,沒有堅實的證據到目前為止讓一個黃金標準抗精神病藥物治療這些患者認知和社會障礙改善。研究人員因此決定,這將是一個更好的選擇對於病人的好處不引入安慰劑/陽性對照組在設計。致盲和隨機將不被執行。收集的數據在這項研究中,盡管有一些局限性,將有助於驗證有效性和安全性blonanserin改善社會和在中國首發精神分裂症患者的認知功能。
道德和傳播
倫理委員會批準的這項研究是領先的網站北京大學第六醫院(2018 - 18),並包括所有病人都要求提供入學前書麵知情同意。這項研究將根據赫爾辛基宣言的原則和遵循原則的臨床研究。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
CP和我共同第一作者。
貢獻者CP、會和XY起草和修改後的協議。財政年度、高清、JS、ZL SH、LW, BW, QB和彝語修改後的協議。所有作者批準了最終版本的手稿。
資金這項研究是由住友製藥(蘇州)有限公司有限公司(蘇州、中國)。
相互競爭的利益彝族是日本住友製藥有限公司的員工會是住友製藥(蘇州)有限公司的前雇員其他作者報告無利益衝突。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。