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摘要
簡介心力衰竭影響著全球2600萬人，英國約有90萬人，而且發病率還在上升。出院時適當管理心力衰竭藥物可減少再入院，改善生活質量並提高生存率。改善過渡階段藥物管理的安全性和連續性(ISCOMAT)試驗測試了過渡階段藥物幹預(MaTI)的有效性，其目的是加強自我護理，增加社區藥房對心力衰竭患者藥物管理的參與。
方法與分析ISCOMAT是一項平行組群隨機對照試驗，在英格蘭以1:1的比例隨機抽取42個國家衛生服務信托機構的心髒病病房，以照常實施MaTI或治療。在過去5年內，約2100名18歲以上因心衰入院並至少有中度左室收縮功能障礙的患者將被招募，並計劃出院到該集群的地理區域。MaTI包括對工作人員的培訓、為參與者提供的工具包、將出院信息傳遞給社區藥房以及藥物調節/審查。照舊治療由當地政策和慣例決定。主要結局是綜合從國家電子健康記錄中獲得的注冊後12個月的全因死亡率和心力衰竭相關住院率。關鍵的次要結果是在12個月內繼續使用指南指示的治療方法，通過患者報告的數據和醫院事件統計來衡量。該試驗包括並行混合方法過程評價和嵌入式衛生經濟學研究。
倫理與傳播該研究獲得了約克郡和亨伯-布拉德福德-利茲研究倫理委員會的批準;REC參考18/YH/0017。研究結果將通過學術和政策會議、同行評審出版物和社交媒體傳播。根據需要將議定書的修正案分發給所有有關各方。
試用注冊號ISRCTN66212970；Pre-results。
- 心髒衰竭
- 心髒病學
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
改善過渡階段藥物管理的安全性和連續性是一項試驗，它評估了心髒衰竭患者從醫院出院到通常居住地優化藥物使用的過程。
試驗幹預是通過與患者和醫療保健專業人員基於經驗的聯合設計開發的。
該試驗將使用全國患者水平的健康記錄作為主要終點。
由於幹預實施的要求，患者僅從指定的心髒病病房招募。
臨床事件不能集中裁決，因為它們來自電子健康記錄。因此，這是一個實用的試驗，其結果可推廣到“現實世界”環境。
背景
心力衰竭影響著全球2600萬人，1在英國大約有90萬人，而且發病率還在增加。2心力衰竭患者經常使用多種醫療服務，3.因此，心力衰竭的經濟負擔是巨大的，並且由於高住院率和隨後的再入院率而進一步加劇。4
心力衰竭可以通過藥物治療的組合，包括ACE抑製劑(ACEi)， β -腎上腺素受體拮抗劑(β -受體拮抗劑)，礦物皮質激素/醛固酮受體拮抗劑(MRA)，血管緊張素受體奈普利素抑製劑，鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑製劑和利尿劑以及植入裝置。5藥物優化可減少住院，改善生活質量並提高生存率。6然而，這需要在住院治療後由幾名醫療保健專業人員協調投入，這可能會有所變化。7在國際衛生保健係統中，護理過渡階段的藥物管理是一個問題。8心力衰竭患者出院後3個月內的再入院率估計高達50%，9表明有必要在向社區轉移時改善護理的連續性。
過渡藥物幹預(MaTI)旨在改善心衰患者出院時處方藥物的使用。它是通過定性研究和與患者和醫護人員共同設計開發的。7 102017年，在英格蘭北部的三個醫療保健領域對31名參與者進行了幹預可行性測試。11在可行性研究之後，在進行主要試驗之前對幹預措施進行了改進。11根據醫學研究委員會關於複雜幹預措施設計和評估的指導，12我們報告了改善過渡階段藥物管理的安全性和連續性(ISCOMAT)試驗的方案，這是一項集群隨機對照試驗，用於評估心衰患者MaTI的臨床和成本效益。
方法與設計
宗旨和目標
ISCOMAT的總體目標是評估MaTI在指南推薦的護理和出院心力衰竭患者的臨床結果方麵的有效性，與常規治療(TAU)進行比較。
主要目的是確定MaTI是否能降低注冊後12個月內的全因死亡率和心力衰竭再住院率。
關鍵的次要目標是確定幹預是否增加了注冊後12個月使用指南指示的複合治療(即ACEi，血管緊張素受體阻滯劑(ARB)或沙柳比妥/纈沙坦，β受體阻滯劑和/或伊伐布雷定和MRA)的參與者比例。13
其他次要目標，除非另有說明，以12個月後注冊衡量，是確定幹預措施是否:
增加全因死亡時間。
增加心力衰竭相關再住院時間。
增加指南推薦(如上所示)心血管藥物的使用時間。
在出院後2周和6周以及注冊後12個月提高患者對藥物的理解和對藥物相關護理的滿意度。
增加存活和出院天數。
減少住院(所有原因、心血管相關和心力衰竭)。
降低特定原因導致的死亡率。
是劃算的。
內部試點目標是評估試點招聘是否符合預定義的進展標準閾值。
混合方法過程評價的目標是確定幹預保真度;執行/忠實度與結果之間的關係;以及幹預措施成功實施和推廣的障礙或促進因素。14
試驗設計
本出版物描述了2018年8月8日REC批準的研究方案V.4.0。
ISCOMAT是一項平行組群隨機對照試驗，旨在在12個月的招募期內，從英格蘭42個國家衛生服務(NHS)信托中招募2100名因心力衰竭住院的參與者(每個站點約50名參與者)。集群被定義為一個獨特的地理區域，由具有心髒病科病房和/或冠狀動脈護理單元(定義為具有特定心髒護理專業知識的護理人員的病房)的NHS信托基金以及該地理區域內臨床委托小組邊界內的相關社區藥房(圖1）.
試驗流程圖。CTRU，臨床試驗研究單位;國民保健製度;過渡幹預藥物;TAU，照常治療;國家心血管結果研究所
ISCOMAT是專門設計來使用常規數據源提供的服務，如NHS數字，國家統計局和國家心髒衰竭審計。常規健康記錄數據的使用使試驗減輕了研究團隊和患者的數據收集負擔，並確保了高水平的準確性，同時最大限度地減少了主要終點的數據損失。
隨機和盲法
NHS信托被要求在隨機分組之前獲得所有必要的當地管理批準，這用於證明同意。隨機分組由利茲臨床試驗研究小組(CTRU)獨立進行。集群按1:1的比例分配，以實現MaTI或TAU，使用隨機元素進行最小化，通過以下方式進行最小化:
參加者資格及登記
在集群隨機化後大約4周開始招募患者。潛在參與者在入院後進行篩選，並在出院前進行招募。患者篩選、同意、招募和基線數據收集由研究人員完成，他們在提供護理或治療中沒有任何作用，並且在可能的情況下，對聚類分配不知情，以減輕選擇偏差。18要求現場工作人員自行報告向CTRU揭盲的情況。在每月的試驗管理小組會議(TMG)和每年的試驗指導委員會會議(TSC)上進行監測。中所述的符合資格標準的同意參與者表2都包括在試驗中。
試驗團隊密切監測記錄在案的不合格或拒絕參與的原因，作為招募進展定期審查的一部分，以確保研究結果符合報告試驗綜合標準(CONSORT)報告指南的通用化，並突出在內部試點期間識別或招募患者的問題。
在確認書麵知情同意和合格後，參與者由試驗研究地點的授權工作人員通過CTRU托管的中央24小時自動在線注冊係統注冊參加試驗。
試驗狀態
第一個試驗地點於2018年4月16日隨機選擇，2018年6月1日開放招募，2018年6月8日招募了第一個參與者。共有44個集群被隨機分配，其中43個開放招募，並注冊了至少一名參與者。共有1641名參與者同意參與。招聘原定於2019年12月31日結束，但已延長至2020年12月31日。在與讚助商討論後，根據政府指導，由於2019冠狀病毒病大流行，所有地點的招聘於2020年3月18日暫停，在與TSC/計劃指導委員會/資助者協商後，決定於2020年7月28日停止ISCOMAT的招聘。
幹預
MaTI被設計為由不同的專業臨床團隊實施，包括護士和藥劑師。幹預由出院護士(或同等人員)發起，並通過社區藥劑師的參與在出院後繼續進行。MaTI包括:
患者持有的個性化藥物工具包，包含:關於心力衰竭、藥物及其效果的信息;患者醫療團隊的詳細信息;出院前、出院時和患者回家後應在醫院進行的與藥物有關的活動清單;症狀的紅綠燈指南，以及症狀惡化時應采取的措施。這將由一名護士或藥劑師從心髒病病房麵對麵地交付給患者，作為幹預地點常規護理的一部分。看到在線補充文件1和2例如，MaTI表格A和B，在現場完成的清單。
加強醫院與患者社區藥劑師之間的溝通，將患者的出院證明和藥物清單轉移到社區藥房，要求社區藥劑師對患者的藥物進行核對，並邀請患者進行藥物使用審查(MUR)或討論他們的藥物。看到在線補充文件3社區藥房的求職信。
作為常規護理的一部分，對所有符合條件的患者進行了幹預。臨床工作人員不知道哪些患者同意數據收集和評估。
幹預訓練
隨機分組的幹預組被要求確定參與藥物管理的臨床團隊的關鍵成員(如病房護士、醫院藥劑師、初級護理心力衰竭護士)，以完成在線和麵對麵的幹預培訓。幹預小組的目標是在每個醫院地點培訓大約5-7名工作人員，使地點協調員和指定的工作人員能夠向其他人介紹MaTI。網上培訓由藥學研究生教育中心(www.cppe.ac.uk)，讓員工了解“綜合評核計劃”。麵對麵的培訓解釋了MaTI的背景(重要性、目的、設計、結果)，並閱讀了旨在幫助促進交付的輔助材料/指南。在研究招募開始之前，每個組大約有1個月的培訓時間，並將MaTI納入常規實踐。每個組確定一名工作人員擔任“現場協調員”角色，負責確保根據所提供的指導和培訓實施幹預。在每個分組中接受培訓的醫院工作人員的人數和作用取決於心髒病學/藥學服務的結構和現有工作人員。3-4周後，安排進一步隨訪，以確保遵守方案。
工作人員在個人層麵的幹預交付定期與幹預小組溝通，以支持幹預的持續實施。如有需要，可提供額外支助和培訓。
測量對幹預的堅持程度
TMG每月通過審查所有幹預地點關鍵幹預組件的交付情況，監測幹預方案的遵守情況。績效反饋通過每月的電子郵件提供給現場團隊。TSC年度會議還審查了遵守情況的數據。
照常治療
TAU由當地信托的政策和實踐決定。在英格蘭的NHS心髒病科服務中，TAU的變化是預期的，並記錄在現場可行性評估、招募期間和隨訪結束時。
過程評價
並行的嵌入式過程評估旨在告知試驗結果，並幫助潛在的未來更大規模的實施。過程評估包括使用混合方法設計的六個有意選擇的幹預地點。通過觀察、多達20名患者和40名醫療保健專業人員的訪談、員工調查和針對MaTI依從性的試驗特定數據收集，探索了實施MaTI的保真度和障礙/促成因素。14計劃進行平行混合分析。定性數據采用框架分析進行主題分析，調查數據采用描述性統計進行分析。數據被綜合、三角化並映射到實施研究的統一框架19日20在適當的地方。該方法的完整描述發表在Powell雜誌上et al。14
結果測量
主要終點為注冊後12個月內全因死亡率和心衰相關住院的二元複合終點(見箱1住院的定義)。死亡率數據來自國家統計局的民事登記死亡數據，住院數據來自醫院事件統計(HES)21來自NHS數字係統。主要和次要結果分析的常規數據在適當時由現場報告和患者報告的數據支持。
住院的定義
住院被定義為急性住院(不論住院時間長短)。如果入院的主要原因/診斷包括國際疾病分類第十版修訂代碼(ICD-10)或與心力衰竭相關的程序分類，則住院將被視為心力衰竭相關
關鍵的次要結果是，在以下三組中，參與者在12個月時仍在接受指南推薦的至少一種治療:
ACEI;ARB;salcubitril /纈沙坦。
β-受體阻滯藥;ivabradine。
MRA。
對於三組中任何一組有禁忌症的患者，將根據所指征的組得出終點。數據通過在基線、3個月和6個月注冊後收集的患者報告問卷收集。我們還計劃通過NHS數字係統從NHS商業服務管理局獲得初級保健中分發藥物的數據。
通過常規數據源，在12個月內收集了以下次要結果:
主端點的各個組件被視為到事件端點的時間。時間將從登記到心力衰竭再住院或死亡的第一天。
使用指南推薦的心血管藥物的時間長度。
在世和出院天數:定義為從登記後的第一天開始的一年中，患者在世且不在醫院的天數。
心血管相關住院和全因住院的時間
特定原因造成的死亡率。
醫療保健資源使用。
除另有說明外，在基線、注冊後3個月和12個月測量以下次要結果:
患者對藥品服務的滿意度和患者對藥品的理解程度;通過出院後2周和6周以及注冊後12個月的患者體驗調查，采用10點李克特量表進行測量。對於幹預參與者，還捕獲了注冊後12個月期間使用MaTI的數據。
歐洲qol5維度健康問卷(三級)22:衡量健康效用(生活質量)，包括五個維度:行動能力、自我照顧、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。維度響應被合並並轉換為彙總指數(0表示死亡，1表示完全健康，負值表示比死亡更糟糕的狀態)。
醫療資源使用:除了常規數據集外，我們還使用標準的自我報告資源使用問卷來捕獲患者報告的醫療資源使用情況，包括醫院出勤率、全科醫生、護士、專家心力衰竭護士和藥房聯係人。
數據收集
結果評估時間表概述於表3．所有個人信息均根據2018年數據保護法進行處理23(以及任何後續立法)。對個人和臨床資料作出適當的儲存、限製訪問和處置安排。存檔時間至少為10年。
常規數據
ISCOMAT將從常規提供商NHS Digital(包括HES和ONS數據)和NICOR和英國國家心力衰竭審計處獲得上述主要和次要結果的數據。該試驗旨在使用來自國家常規來源的數據，以最大限度地提高回答研究問題的效率，確保多個地點的一致性，並最大限度地減少患者和醫院研究人員的負擔。
臨床數據
招募團隊收集了研究資格和參與者入院和出院的詳細信息，包括心力衰竭病史、臨床細節、心力衰竭的主要病因、詳細的藥物信息和相關的意外嚴重不良事件。在整個研究過程中，從醫院站點和電子健康記錄(NHS數字)收集了全因死亡率和再入院數據，直到注冊後12個月。從電子健康記錄(包括二級保健記錄和NHS數字)中獲取數據需要征得同意。
Participant-reported數據
在醫院住院環境中收集患者自我報告的基線測量值。患者在出院後2周和6周，以及注冊後3個月和12個月報告的結果通過郵寄方式收集。當調查問卷未被退回時，CTRU發送了郵件提醒。
幹預保真度數據以及來自觀察、參與者和工作人員訪談和調查的定量和定性數據
隨機分配到幹預組的臨床小組為每位試驗參與者返回了一份包含七個步驟的檢查清單，以確認幹預活動的完成和當地的藥房信息。CTRU從參與者出院後的社區藥房尋求數據。關於心力衰竭服務模式的細節和那些負責提供MaTI的工作人員的臨床作用被記錄下來。
統計方法
內部的飛行員
描述性統計用於評估評估站點級招聘率的進展標準。該分析建議在內部試驗階段之後繼續進行研究。在招聘開始6個月後，根據以下交通信號燈係統(綠色(通行)、琥珀色(複查)和紅色(停止)評估進展標準:
綠色:≥4例/月/NHS信任。
琥珀色:≥2但<4例患者/月/NHS信任。
紅色:<2個病人/月/NHS信任。
數據分析
完整的統計分析計劃(SAP)將在任何分析之前完成。CTRU將對意向治療人群進行統計分析和數據總結，該人群定義為所有隨機分組，所有參與者無論是否遵守方案或退出研究均已注冊。該研究正在進行，並將根據集群試驗的CONSORT擴展進行報告27和CONSORT-ROUTINE28用於使用隊列進行的試驗和常規收集的數據。基線數據將根據治療組和參與者水平和/或聚類水平酌情使用描述性統計進行總結。
此外，SAP將描述結果的推導，並詳細描述每個結果度量的分析。分析模型將反映聚類，並包括固定效應的最小化因素與隨機效應的聚類(見表4）.
將根據預期的幹預依從性水平，考慮采用合用平均因果效應分析方法來估計依從性聚類中主要結局的治療效果。遵守性和預定義閾值的定義將在SAP中概述，並在不參考有效性數據的情況下作出。
沒有正式的中期分析計劃。向TSC提交包含描述性信息的盲法中期報告。這包括招募、隨訪、依從性、安全性和數據質量方麵的數據。如果特別要求，這些研究由隨機組進行，治療方法被掩蓋。由於參與者是在集群隨機化後招募的，因此采用arm監測基線特征以評估隨機化後選擇偏倚。當所有後續數據都輸入試驗數據庫後，計劃進行一次最終分析，並對數據庫進行清理和鎖定。
在成本效益分析中，與NHS和PSS角度的成本相比，主要結果是質量調整生命年。第二項成本效益分析將研究每預防全因死亡和防止再次住院的增量成本。與‘TAU’相關的資源使用情況和幹預措施將通過向患者發放的衛生資源使用問卷收集。處方和住院數據將從數據鏈接輸出中收集，必要時由3個月和12個月的患者健康資源使用問卷支持。保健服務資源的單位費用將從國家來源獲得(例如，個人社會服務研究股英國國家藥物處方集)。幹預費用將包括現有藥物管理組成部分的任何增強和MaTI的任何“新”組成部分(例如，工作人員培訓模塊或現有社區藥房藥物服務的必要增強)。我們將使用蒙特卡羅模擬進行的試驗內概率敏感性分析來評估不確定性，結果顯示為增量成本-效果比例和成本-效果可接受度曲線。
有關結果測量的進一步細節，請參見表4．
數據監控
CTRU使用已建立的驗證、確認和檢查流程監控數據的質量和完整性。由首席研究員、CTRU團隊、其他共同申請人和PPI代表組成的TMG將負責試驗的持續管理。TMG負責對所需的審判行為進行審計。TMG每年向TSC報告。TSC由一名獨立主席、衛生經濟學家和統計學家組成。
方法來處理缺失的數據
缺失數據是預期的，缺失數據的比例將在幹預組和對照組之間進行比較。將對主要終點進行敏感性分析，以評估缺失數據的影響、對缺失機製的歸責模型的選擇和假設。
倫理與傳播
該試驗於2018年1月30日獲得了約克郡和亨伯-布拉德福德利茲衛生研究倫理委員會的REC意見，編號為18/YH/0017
該試驗由布拉德福德教學醫院NHS基金會信托讚助，由利茲大學CTRU協調，並得到TMG和計劃管理集團(PMG) TSC的支持。TSC包括獨立的外部專家，代表試驗發起人和試驗資助者對試驗進行全麵監督。
這種與利益相關者的長期和持續的接觸為本研究的產出提供了影響的直接途徑。我們的患者主導指導小組(PLSG)將為我們的傳播策略提供信息，其成員將在學術論文的格式和內容(特別是患者影響)方麵發揮積極作用，並將在地方、區域和國家會議上發言。
患者和公眾參與
ISCOMAT有一個病人領導的指導小組，該小組在整個方案中作出了貢獻。患者代表是TMG、PMG和TSC的成員。PLSG在研究的幾個方麵發揮了不可或缺的作用，包括幹預開發、數據收集工具的開發和定性訪談數據的分析。該組成員還擔任方案和試驗出版物的共同作者。
COVID-19大流行和關閉試驗的考慮
在2年的網站設置期間，網站逐漸被引入。在此期間，由於達到或超過特定地點的目標樣本量或由於提供幹預措施的能力發生變化，一些地點也在不同時間關閉。在COVID-19大流行開始之前，我們需要將招募時間延長至少1年，以嚐試實現目標樣本量。關於招募率和結果概括性的完整報告將在試驗結果論文中提供，該論文將在試驗分析完成後發表。
COVID-19對NHS的常規服務產生了不利影響，心血管疾病的入院人數有所下降。29 30在國家國家衛生條例指導、讚助商決定和TSC審查之後，ISCOMAT試驗於2020年3月暫停，並於2020年7月正式停止招募。covid後形勢的不確定性引發了人們對幹預的相關性和可交付性、未來研究能力和參與者參與研究的意願、入院人數和站點心力衰竭服務的組織，以及外部政策變化(如MURs)的擔憂。其他擔憂包括重新啟動試驗設計後場地撤離的影響以及covid後死亡率的增加對我們的研究結果的影響。結束試驗的決定得到了統計審查的支持，該審查的結論是，鑒於迄今為止招募的目標樣本量的比例，結束招募不會對主要和關鍵次要結果的統計效力或分析產生重大影響。此外，這種設計最大化了常規數據源，有助於最大限度地減少COVID-19對試驗分析計劃的影響。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們要感謝Alison Blenkinsopp、Gerry Armitage、Theo Rayner、Ian Kellar、Jan Speechley、ISCOMAT患者領導的指導小組、ISCOMAT試驗管理小組、試驗指導委員會和規劃指導委員會。
參考文獻
腳注
推特@mainemoreau， @MedicinesDavid， @CathPowell5
貢獻者IH, BF, SH, BC, AF, SA, DPA, CB, LB, HI, EM, PG, CP, JS, AT, AF和CG製定了ISCOMAT試驗方案的方法和細節。LAM起草了手稿，所有作者都嚴格審查了草稿的知識內容。所有作者都批準了提交出版的最終版本。
資金該研究是由國家衛生研究所應用研究項目資助(RP-PG-0514-20009)的一部分。
免責聲明本文僅代表作者個人觀點，並不代表國家衛生研究院。本文所表達的觀點是作者的觀點，不一定是NHS、NIHR或衛生部的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
作者注該試驗由布拉德福德教學醫院NHS基金會信托基金讚助。
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