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摘要
簡介乳腺癌仍然是全世界婦女中最常見的惡性腫瘤。前瞻性乳腺癌生物樣本庫(PBCB)從2011年到2030年，在挪威西部的兩所大學醫院每6個月或12個月收集乳腺癌患者的血液和尿液，為期11年。該項目旨在識別新的生物標誌物，能夠在分子水平上檢測係統性複發。由於血液代表了原發腫瘤、微環境和遠處轉移之間的生物界麵，因此液體活檢是監測患者癌症生物學的理想介質，可用於識別複發高風險患者和早期發現全身複發。
包括患者報告的結局測量(PROM)，可以將PROM數據與生物學信息進行比較，從而研究乳腺癌患者的疲勞和生活質量。
方法與分析共有1455名早期乳腺癌患者參加了PBCB研究，該研究采用單臂前瞻性觀察設計。參與者同意在11年內每6個月或12個月提供液體活檢(即外周血和尿液樣本)。液體活檢是檢測循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA (ctDNA)、外泌體微rna (miRNA)、腫瘤培養血小板中的miRNA和代謝組學譜的基礎。此外，參與者還需要回答每年收集的10份舞會問卷。此外，由200名年齡在25-70歲之間的無癌症女性組成的對照組將提供相同的數據。
倫理與傳播通用研究生物庫PBCB於2007年由衛生和保健服務部批準，並於2010年由區域倫理委員會批準(#2010/1957)。PROM(#2011/2161)和生物標誌物研究PerMoBreCan(#2015/2010)分別於2011年和2015年獲得REK批準。研究結果將發表在國際同行評議期刊上。應要求，可訪問未識別的數據。
試用注冊號NCT04488614．
- 細胞生物學
- 病理
- 分子生物學
- 乳腺腫瘤
- 乳房手術
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
前瞻性乳腺癌生物庫(PBCB)是一項基於人群的觀察性研究，對1000多名乳腺癌患者進行了11年的隨訪。
PBCB每年從10個與患者相關的結果測量中收集信息，包括疲勞和健康相關的生活質量評分。
PBCB每6個月提供液體活檢，允許分析廣泛的液體生物標誌物
一些患者會由於研究減員而退出項目，這可能會引入偏倚。
並非所有變量都進行了統計功率分析。
簡介
乳腺癌仍然是世界上最常見的女性惡性腫瘤。過去50年，發病率增加了一倍多，全球新登記病例為2 088 849例。1同樣，2019年，挪威530萬人口中有3726名女性被診斷出患有乳腺癌。2此外，由於早期和晚期複發(診斷後5年)，2019年全球有626679人死亡，挪威有650人死亡。2此外，2019年挪威有51 192名乳腺癌幸存者。
因此，經典的預後和預測因素，如腫瘤(T)、淋巴結(N)和轉移(M)分期、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)狀態、組織學分級、增殖標誌物Ki67和人表皮生長因子受體-2 (HER-2)擴增似乎不足以做出治療全體性疾病的最佳治療決定。3 4這是由於原發腫瘤異質性或治療期間殘留腫瘤細胞的進化變化。5顯然，迫切需要新的生物標誌物來檢測全身複發，以更準確的診斷來指導治療，並在盡可能早的時間點發現全身擴散的患者。6
由於血液代表了原發腫瘤、微環境和遠處轉移之間的生物界麵，它形成了一種理想的介質，作為液體活檢來監測患者的癌症生物學。7在臨床上發現明顯的轉移之前，血液是唯一可以研究的真正的中間介質。因此，目前的實踐不包括在早期/可手術的乳腺癌患者血液中尋找早期全身複發，這是一個悖論。基於此，我們設計了本研究方案，旨在建立在分子水平上檢測複發的方法和生物標誌物。這些方法是循環腫瘤細胞(CTC)，循環腫瘤DNA (ctDNA)，微rna (miRNA)和代謝組學，下麵將進一步描述。
循環腫瘤細胞
CTCs是從原發腫瘤中分離出來的腫瘤細胞，要麼是通過被動的腫瘤細胞脫落，要麼是通過涉及上皮細胞到間質轉化的主動機製。8CTC計數可在可手術乳腺癌和轉移性乳腺癌中提供獨立的預後信息。9日10
ctDNA
ctDNA是存在於血漿中的無細胞腫瘤來源DNA。11它可能起源於原發腫瘤、轉移或循環中的凋亡和壞死腫瘤細胞，也可能直接從活細胞中釋放出來。12大量證據支持ctDNA檢測可提供乳腺癌治療相關、預測和預後信息的觀點。13日14最近的證據表明，殘留的腫瘤細胞物質可以在外周血樣本中發現，並作為可能的生物標誌物。當將原發腫瘤的遺傳畸變與來自同一患者的轉移瘤的遺傳畸變進行比較時，報告顯示，在轉移瘤中檢測到的許多獲得性驅動突變在原發腫瘤中找不到。15日16
miRNA，細胞外囊泡和血小板
miRNAs是一種控製基因表達的小的非編碼RNA分子。它們在血漿和血清中具有顯著的穩定性。17最近，在外泌體中發現了mirna，18 - 20胞外小泡(sEV)，直徑40 - 150nm。21數據還表明，sEVs可能作為轉移的信使，並通過“啟動”轉移位點來創造有利於癌細胞的微環境來協助轉移的形成(轉移前生態位假說)。22分析乳腺癌患者血液中的mirna可以為腫瘤相關mirna的長期監測提供一種新的方法。21最近，從尿液中提取外泌體mirna用於乳腺癌的檢測也得到了描述。23
最近，血小板在腫瘤生長的全身和局部反應中起著核心作用。24通過轉移與腫瘤相關的生物分子(“教育”)使血小板與腫瘤細胞對抗是一個新興的概念，並導致術語腫瘤教育血小板(TEPs)。很明顯，TEPs從腫瘤中吸收蛋白質和RNA分子，可能在腫瘤生長和轉移中發揮作用。25
代謝組學
代謝組學是研究細胞代謝的底物、中間產物和最終產物的小分子，如氨基酸、糖和小有機酸。與正常細胞相比，癌細胞的代謝狀態發生了很大的變化，26日27日可用於診斷目的的事實。腫瘤組織的特異性代謝特征為乳腺癌亞型的確定和預後預測提供了額外的信息。26 - 30最近，我們發現，在可手術的er陽性乳腺癌患者中，係統乳酸和丙酮酸水平可預測較差的預後。31原發腫瘤的代謝組學分析也證明了與局部晚期疾病患者的新輔助治療相關的預測價值。28因此，有原則性的證據表明在乳腺癌患者中使用術前血液和尿液樣本進行代謝分析。25 32
乳腺癌分子複發檢測的概念
基於上述分子生物標誌物，我們建議建立一種早期檢測早期乳腺癌患者全身複發的方法。我們建議將這種類型的複發稱為“分子複發”，因為它隻能通過分子生物學方法檢測到。模型圖1在前瞻性乳腺癌生物樣本庫(PBCB)中提出了我們的主要假設。我們認為，在臨床或放射學檢測到複發之前，有可能在血液中發現分子複發。
概述PBCB項目中通過分析液體活檢檢測分子全身複發的概念。血液和腫瘤樣本在診斷(1)和手術(2)時進行生物庫。血液樣本繼續每6個月抽取11年(3)。血液樣本將允許CTC, ctDNA, miRNA和代謝物分析(4)。手術和治療後，血清ctDNA水平太低而無法檢測(5)。在宏觀臨床或放射學檢測複發時(6)，仔細檢查液體活檢(7)以尋找各種生物標誌物。這些發現通過原發腫瘤的檢查得到驗證(2)。然後，仔細檢查先前繪製的液體活檢(8)，以發現在液體活檢中可能發現宏觀複發前多少個月的分子生物標誌物(9)。液體活檢中的生物標誌物可用於監測二次輔助治療的效果(10)。紅色虛線:在液體活檢中，生物標誌物的血漿水平指示全身複發。綠色複選標記，表示已開始所有全身輔助治療。CTC，循環腫瘤細胞;ctDNA，循環腫瘤DNA;microrna的微rna;PBCB，前瞻性乳腺癌生物庫。
患者報告的結果測量
近幾十年來，醫療保健已轉向一個日益基於價值的框架，以提高醫療質量。因此，更多的注意力被放在患者報告的結果上。33從患者報告的結果測量(PROMs)中獲得的信息直接來自患者，沒有中間處理。34雖然PROM在乳腺癌治療中越來越多地收集，但關於係統實施PROM管理的研究，包括方法和挑戰，報告較少。35prom由問卷組成，問卷可以是單項、單向或多向的。36它們可以通過多種方法、地點和重複的時間點收集。在乳腺癌護理中係統的PROM收集是可行的，並且在多個層麵(患者、護理提供者和護理過程)的多個結局領域(如依從性、滿意度和臨床決策)具有良好的結果。35因此，prom可能為監測乳腺癌幸存者的社會心理疾病負擔提供有價值的信息。
方法與分析
目標
PBCB的主要目的是開發一種診斷工具，在盡可能早的水平(分子水平)檢測早期乳腺癌患者的全身複發。第二個目標是繪製乳腺癌幸存者的長期社會心理疾病負擔。
設計及設置
PBCB項目是一項針對挪威西部早期乳腺癌患者的單臂前瞻性長期觀察研究。隨訪時間11年。本論文是一份概述PBCB研究計劃的協議文件，並遵循BMC概述的準備指南。我們已經進行了一些分析，結果正在等待發表。
患者與正常對照的特點
PBCB項目是挪威西部Haukeland (HUH)和斯塔萬格大學醫院(SUH)之間的區域合作項目。每年大約有550名乳腺癌患者在HUH和SUH被診斷出來，分別約為310和220。在HUH和SUH被診斷為導管原位癌(DCIS)或早期乳腺癌(pT1-pT2/pN0pN1/M0)的女性被連續邀請參加pbcb項目。本研究人群的臨床病理特征見表1．挪威公民擁有獨特的個人社會安全號碼，可以將信息與全國各地的登記處相關聯，包括挪威癌症登記處、死亡原因登記處、挪威處方數據庫、37挪威勞工和福利管理局數據庫。38因此，促進了對患者的完整隨訪，創建了一個強大的基於人群的早期乳腺癌女性前瞻性生物庫。
SUH從2011年9月1日開始招收非乳腺癌女性對照隊列，預計將持續到2032年9月1日。這些婦女將抽取一次血樣，填寫一次問卷(見3.2節)。
納入和排除標準
參與PBCB項目的標準是所有年齡的女性，術前診斷為早期乳腺癌。其中一些患者最終被診斷為DCIS。然而，在PBCB研究中，他們提供了與侵襲性癌症相同的隨訪。有趣的是，這些患者將代表手術和放療效果的內部對照組。同樣，一些pT3和pT4腫瘤被包括在內，因為他們的臨床腫瘤階段是cT2。
排除標準為既往有惡性腫瘤病史的患者。此外，cT3、cT4腫瘤或任何其他術前降期原因的患者將被排除。此外，由於疾病(如阿爾茨海默病)或語言障礙(如移民)而無法交流的患者也被排除在外。此外，長途旅行或患者流量超過研究團隊的後勤能力是排除參與研究的原因。PBCB的一般招生已經完成，現在隻接受邀請(SUH的乳房切除術)。SUH和HUH的退變率分別約為14%和21%。病人流程的概述顯示在圖2．
PBCB項目的研究設計(單臂觀察性研究)和抽樣方案概述。每個研究地點在每個時間點失去隨訪的患者人數。
=完成;
=持續;傅,隨訪;HUH，豪克蘭大學醫院;PBCB，前瞻性乳腺癌生物銀行;PROM，患者報告的結果測量;斯塔萬格大學醫院;TBC，待進行。
將pbcb隊列中的患者和腫瘤特征與納入pbcb患者同期診斷的所有乳腺癌患者的相應特征進行比較。PBCB患者的平均年齡為58歲，而挪威西部乳腺癌患者的平均年齡為60歲(p=0.012)。然而，在收集PBCB資料的同一時間段內，PBCB隊列與挪威西部接受治療的患者在腫瘤大小(p=0.68)、淋巴結狀態(p=0.31)、組織學分級(p=0.14)、ER (p=0.09)、PR (p=0.42)、HER-2 (p=0.57)方麵沒有差異。然而，當涉及到幾個腫瘤相關參數時，我們觀察到研究位點之間存在異質性。例如，SUH比HUS有更多的DCIS。此外，組織學3級、PR陰性、HER-2陰性和三陰性癌在SUH中的發生率高於HUH (表1)．有趣的是，當將這些差異與2014年全國乳腺癌數據進行比較時39和2020年40在本研究中，我們發現HUH和SUH在上述生物標誌物的差異上存在和諧的異質性。盡管有一些數據缺失，但這種分布支持PBCB研究中基於人群的患者累積。
對照組的特點
在PBCB項目中，我們將從挪威乳房x光篩查項目中積累多達200名未患乳腺癌的健康女性(目前為87名)作為對照組。參與研究的女性年齡在25歲到70歲之間。在這項橫斷麵研究中，這些女性也將提供與參與PBCB的乳腺癌患者相同的液體活檢包。此外，他們還將填寫一份與乳腺癌患者提供的proms問題相同的改編問卷。因此，這些健康的婦女將成為重要的參考點。
患者與公眾參與
當這項研究開始時，在挪威，在計劃研究中使用患者還不是很好。然而，後來患者參與了包括患者優先事項在內的研究計劃。此外，SUH的PBCB小組與區域乳腺癌協會保持著積極的合作，該協會代表了我們地區的所有乳腺癌患者。兩名社會代表作為用戶參與方案的積極夥伴參加了PBCB的定期會議，並為PBCB項目的幾個方麵提供了寶貴的投入，包括招募和開展研究。
向科學界和醫學界傳播該項目的成果將包括在國際同行評議的科學期刊上發表科學論文。項目成果還將在國際會議上展示，並通過國家和地區報紙和網站等向公眾傳播www.forskning.no而我們的主頁(www.sus.no)．研究結果還將在患者詢問的場景中展示，如挪威癌症協會和國家乳腺癌研究網絡，以加強乳腺癌研究，激發用戶參與，並為公眾提供可接近的研究傳播。
研究時間及隨訪
HUH研究納入了2011年1月25日至2017年1月31日的早期乳腺癌患者。因此，這一時期納入患者的比例為1104/1860 = 59%。在SUH，從2013年11月7日至2016年8月25日，351名患者被納入PBCB，納入總合格患者的比例為53%。兩個研究地點的平均納入率為54%。在這兩個地點進行的關於問卷和血液樣本的隨訪將持續到2030年1月31日。臨床隨訪(即複發)將持續到2050年。將於2020年9月2日至2022年9月2日招募納入對照組的健康女性(n=200)。
分析方案
新鮮冷凍和石蠟包埋組織樣本
在SUH，新鮮的冷凍腫瘤組織是從直徑大於10毫米的腫瘤的手術標本中獲得的。否則，所有患者都可從HUH和SUH的診斷生物庫獲得石蠟包埋的腫瘤組織。將使用Allprep FFPE試劑盒(Qiagen)分離原發腫瘤和可用轉移病灶的DNA。所得的DNA圖譜將使用Oncomine綜合檢測V.3 (ThermoFisher)進行下一代測序分析。這是一種基於擴增子的方法，可以檢測腫瘤基因組中常見的單核苷酸變異、插入和缺失以及拷貝數變異，特別是在ER、p53和其他已知的致癌基因中。這些分析將為我們提供每個腫瘤的生物學理解和背景知識。
液體活檢
液體活檢的取樣方案在表2．簡而言之，從每位患者身上采集60毫升血液和20毫升尿液樣本。血液樣本分為31份，尿液樣本分為6份。所有樣品均存儲在−80°C。重要的是，血漿在+4°C下采樣以評估細胞因子，細胞隔斷管(CPT)使從血液淋巴細胞中分離DNA成為可能。從采集並在室溫下處理的血液和血漿樣本中分離CTCs和ctDNA。
循環腫瘤細胞
ctc將通過密度離心法從外周血樣本中富集，隨後使用先前開發的新的epcam獨立耗盡策略(稱為MINDEC)對白細胞進行免疫磁耗盡。41該方法具有較高的回收率和富集率，41並能夠分離間充質樣和上皮樣ctc。42ctc被裂解，隨後通過多標記mRNA定量檢測。
腫瘤培養血小板
血液中的miRNA將從與腫瘤細胞接觸的血小板中分離出來。這種接觸導致mirna從腫瘤攝取到TEPs中。43一些研究也表明，來自TEPs的miRNAs可以在受體細胞中轉移並介導生物學效應。43通過使用miasasy試劑盒(Qiagen)建立了從血小板中分離miRNA的有效方案。初步數據表明，我們能夠檢測到10個被測試的miRNAs。
循環腫瘤DNA
在PBCB項目中，我們分離出無細胞DNA (cfDNA)，將用QIAamp循環核酸試劑盒(Qiagen)從1 ~ 2 mL室溫血漿樣本中分離。cfDNA樣本存儲在−80°C下，以便後續對ctDNA進行測序。
sev中miRNA的測定
將使用exoRNeasy血清/血漿試劑盒(Qiagen)從血漿樣本中的sev中分離總RNA，該試劑盒通過兩步過程分離sev和含有sev的RNA。在第一階段，miRNA分析將在我們的離子質子深度測序儀上使用離子總RNA-seq試劑盒V2(賽默飛世爾)對分離的RNA進行。初步結果表明，miRNAs在sev中以可測量的水平存在。
雖然很少有研究分析了乳腺癌患者血液中循環的外泌體mirna和TEPs，但最近的一項研究44報道了11種外泌體mirna在複發和未複發的乳腺癌患者中存在差異表達。
不耐熱的生物標誌物
某些生物標記物在室溫下迅速衰減，必須立即將抽取的血液樣本放在水冰上冷卻，在4°C下冷卻離心，然後立即提取並保存在−80°C的冰箱中。
代謝組學
血清將使用ELISA和液相色譜-串聯質譜方法分析小分子、激素(如雌二醇)、藥物(如他莫昔芬、芳香酶抑製劑)和維生素(如維生素D)。此外，代謝物將在挪威科技大學的MR核心設施通過MR光譜測量。大約30種代謝物和105種脂蛋白亞組分可以在血清中定量。45MR核心設備與供應商(Bruker BioSpin GmbH，德國)合作，以確保高效和有效的采集協議，使該方法可用於高通量分析並應用於臨床。生物途徑建模將通過將多元統計與生物數據庫(人類代謝組數據庫，KEGG)集成，使用可用的在線工具(Metaboanalyst)進行。
尿液樣本
尿液樣本倒入1.5 mL的試管中，並保存在- 80°C的冷凍室中，以便以後對排泄到尿液中的各種分析物進行分析。
生物
所有樣本都在生物樣本庫區域跟蹤係統中注冊，實驗室優勢。記錄了與采樣相關的幾個不同參數，如采樣時間、離心和冷凍、差異、等分數等。這些數據在任何時候都可用。所有生物標記物將分批分析，以避免係統錯誤和不可預測的日常變化。所有分析物的長期存儲都對−80°C的穩定性提出了挑戰。46例如，一些mirna在儲存5年後會衰變12%，47而另一些研究顯示，在−80°C的存儲水平下，微rna隻有微小的變化。48此外，氨基酸、糖、肉堿等代謝組學分析物在−80°C下長期儲存5年，顯示出15%的衰減和14%的增長。49在這方麵，將首先分析細胞因子等可熱生物標記物，以避免分析物發生過多的衰變。相比之下，ctDNA對長期儲存更穩定。50對於已知會隨時間降解的分析物，我們將在分析中考慮存儲的影響。
分析前條件和集中分析
為了盡量減少兩個研究地點之間的分析前條件差異，PBCB指導委員會每年召開幾次會議，以監測各種液體活檢的收集方案。由於pbcb材料在SUH和HUH之間的異質性，各種生物標誌物的所有分析將集中在斯塔萬格。這將加強對數據質量的控製。
乳腺癌幸存者心理社會疾病負擔的監測
為了能夠識別高副作用負荷和生活質量(QoL)降低的患者，在基線和每年收集SUH參與者的prom，持續11年。prom數據包括(1)基本健康和臨床數據;(2)健康相關的生活質量(HRQoL)儀器(EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BR23和乳腺癌治療功能評估(FACT)）;(3)醫院焦慮抑鬱量表(HADS);(4)疲勞儀表=疲勞衝擊量表;疲勞嚴重程度量表和疲勞視覺模擬量表;(5)副作用問卷;(6)關節疼痛問卷;(7)疾病量表的Mishel不確定性;(8)飲食問卷和(9)ROMA III腸易激症狀問卷。一些prom需要訓練有素的工作人員指導患者完成。在HUH, PROM數據每年從160例患者隊列中獲得。 At SUH, 351 patients have completed the PROM data at baseline.圖2顯示了在PROM數據隨訪期間丟失的患者數量。PROM問卷進一步描述表3．
問卷得分
我們應用shc量表及其五個子量表的平均和得分，以及對醫療保健專業人員提供的患者信息質量的滿意度。根據FACIT組織的評分指南，使用fact -內分泌分量表和FACIT- f的總和評分。我們執行指南中所示的反向操作，並將各個項目相加以獲得分數。子量表的得分是通過將每個項目得分的總和乘以子量表中的項目數，然後除以回答的項目數得出的。在FACIT量表中，得分高意味著更好的社會幸福感，或更少的疲勞症狀或內分泌症狀。作為利用proms數據的一個例子，我們已經表明，在預測乳腺癌幸存者自我報告的健康投訴時，疲勞和抑鬱壓倒了腫瘤治療的副作用。51
統計和功率分析
我們將使用單變量(Kaplan Meier)和多變量(Cox)對分子複發和普通複發進行生存分析。如果我們預計30%的患者是高危患者，即接受化療，並且在2021年1月1日之前有34個終點(複發)(圖2)，我們將有80%的能力檢測到HR=2.9的生存差異(alpha=0.05, beta=0.80)。目前，我們的平均隨訪時間為5年。在進一步隨訪中，終點的數量將增加，因此我們將能夠檢測到較低的生存差異。在適當的情況下，我們將使用簡單和多變量線性回歸和邏輯回歸分析。
PBCB研究小組縮寫
PBCB研究組的研究成員統稱為“PBCB研究組”，在使用來自PBCB生物庫或PROM數據的研究論文中，該研究組可以作為合著者。這些研究人員是:
Håvard Søiland醫學博士，Gunnar Mellgren醫學博士，Tone Hoel Lende醫學博士，Anette Heie醫學博士，Jørn V. Sagen醫學博士，Emiel AM Janssen教授，Kristin Jonsdottir博士，Ann kathleen Kroksveen醫學博士，Linda Sleire醫學博士，Thomas Helland博士，Einar Gudlaugsson醫學博士，Oddmund教授Nordgård博士，Kjersti Tjensvoll博士，Satu Oltedal博士，Bjørnar Gilje醫學博士，Jan Terje Kvaløy教授Kirsten Lode教授RN博士，Birgitta Haga Gripsrud教授，Kari Britt Hagen RN博士，Marie Austdal博士，Siri Lunde碩士，Nina Gran Egeland博士，Timothy L Lash教授兼主席，DSc, MPH, Finn Magnus Eliassen醫學博士和Ernst A Lien醫學博士，榮休教授
討論
PBCB的總體目標是更好地捕獲全身複發高風險的早期乳腺癌患者，並對患者進行監測，以便在分子水平上識別複發。52在我們計劃的11年隨訪時間中，我們希望識別出經曆早期和晚期複發的患者。以往的研究最多對有PROM數據的乳腺癌患者進行了2-3年的隨訪53有理由預計，在液體活檢中檢測分子複發將為在比目前的臨床方法更早的時間點啟動二次輔助治療提供新的機會。6其他研究表明，ctDNA可在早期乳腺癌患者臨床複發前10個月檢測到，與分子亞型無關。54我們將研究血清/血漿和尿液中的CTC、ctDNA、TEPs、miRNA和代謝組學。因此，我們結合了五種生物標誌物模式來檢測分子複發，這是以前沒有做過的。我們預計，我們將有一個很好的機會，以盡可能早的方式檢測分子複發。考慮到大多數複發出現在2-3年後55最好的方法可能是每4個月取樣一次，持續10年。這將有助於發現可通過二次輔助治療(包括免疫治療)治療的分子複發6 56然而，在轉化為臨床實踐之前，仍存在一些如方案標準化等問題需要解決。57我們的目標是增加我們對早期乳腺癌患者的液體活檢的知識。
此外，PBCB是治療性藥物監測的理想選擇。最近，我們發現低水平活性他莫西芬代謝物患者乳腺癌特異性和總體生存率降低。58 59PBCB方案將允許每6個月測量一次藥物代謝物，以便監測依從性和停藥情況。
在11年的隨訪中，對乳腺癌幸存者疾病負擔的關注是我們所知的使用PROM數據對乳腺癌患者進行的最長的前瞻性觀察性研究。長時間的隨訪創造了一個獨特的機會，將循環生物標誌物數據和prom數據加入到廣泛的挪威公共患者登記中。37 38 60雖然這種長時間的隨訪可能會產生磨損性偏差，61由於我們的專職研究護士的密切跟蹤，我們預計減員不會成為我們研究中的一個問題。
總之，pbcb項目為未來早期乳腺癌的研究項目提供了一個跨學科的平台。提供一種全身複發的分子檢測方法，對於生物標誌物的發展是一小步，但對於早期乳腺癌患者的治療卻是一大步。
道德
通用研究生物庫PBCB於2007年獲得衛生和保健服務部的批準，並於2010年獲得挪威北部地區倫理委員會的批準(#2010/1957)。PROM(#2011/2161)和生物標誌物研究PerMoBreCan(#2015/2010)分別於2011年和2015年獲得REK批準。所有患者在同意參加本研究前，均已獲得良好臨床實踐認證的研究護士或研究協調員的通知。這發生在診斷和手術之間的時間窗口。自2010年起，患者已書麵同意參加一般研究生物庫PBCB和HR-QoL研究(即兩項書麵同意)。pbcb的研究結果將發表在國際公約、國際同行評議的科學期刊、大眾媒體和社交媒體上。在研究結束時，經過鑒定的數據將根據歐洲指南進行內部管理，並將根據研究人員的要求提供給他們。請求應描述擬議研究的性質和要求的範圍，並將由PBCB董事會審查。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
非常感謝患者代表在計劃和進行研究期間提供的建議。的確，我們感謝所有毫不猶豫、滿懷熱情地加入這個項目的乳腺癌患者和乳腺癌幸存者。重要的是。他們勤奮地繼續參與PBCB項目的長期跟蹤工作。
參考文獻
腳注
推特@BHGripsrud
貢獻者HS:研究思路、設計、入組患者、建立數據庫、撰寫論文;EAMJ:研究設計，微RNA、原發腫瘤、TEPs分析，論文撰寫;TH:患者入組，論文撰寫;FME:血清藥物濃度分析;MH:建立數據庫;ON、ctDNA分析、CTCs、下一代測序、論文撰寫;SL:患者登記;血液樣本處理、生物庫、數據庫建設;THL:研究思路、研究設計、患者入組、論文撰寫;JVS:建立數據庫; KT, analysis of ctDNA, CTCs and next-generation sequencing, writing of paper; BG: enrolment of patients and building av database, writing of paper; KJ: biobanking, analysis of microRNA and TEPs, writing of paper; EG: microscopic analysis of tissue section of the patients, KL: PROM data, writing of paper, KBH, PROM data, writing of paper, BHG; PROM data, writing of paper, RL, PROM data, writing of paper; AH: enrolment of patients, TA: enrolment of patients, MA: next-generation sequencing of primary tumour and metastases, microRNA, TEPs and writing of paper, NGE, enrolment of patients, analysis of micro-RNA, writing of paper, TB: establishing database for PROM data, TLL: providing instrumental ideas to planning of the PBCB protocol, LS: biobanking; ACK, Biobanking; SO: handling of blood samples, biobanking; JTK: statistics; EAL: Study idea, design, LS: biobanking and GM, study idea, study design, writing of paper.
資金這項工作得到了挪威西部衛生當局911898號撥款的支持。非常感謝挪威斯塔萬格Folke Hermansen癌症基金會的資助。此外，挪威斯塔萬格的Inge Steenslands Stiftelse也提供了寶貴的支持。非常感謝“Sparebankstiftinga Time og Hå”，時間，挪威。最值得感謝的是來自挪威斯塔萬格的“Sparebankstiftelsen SR-Bank”的非常重要的財政支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。