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摘要
背景研究表明，分化優勢混合型早期胃癌(EGC)比單純分化型早期胃癌更具侵襲性。然而，未分化顯性混合型(MU) EGC和純未分化型(PU) EGC的生物學行為存在爭議。本研究比較了MU EGC和PU EGC的生物學行為。
方法對觀察性研究進行了係統綜述和薈萃分析，使用了PubMed和Embase網站上發表的從開始到2021年11月9日的文獻。納入標準為:(1)直接或間接比較MU和PU;2) EGC患者;(3)淋巴結轉移(LNM)、淋巴血管侵犯、粘膜下侵犯和/或潰瘍的特定結果;(4)獲得原發病灶。文獻檢索、資料提取和質量評價由兩名獨立審稿人完成。meta分析采用Mantel-Haenszel方法的隨機效應模型進行。
結果納入12篇文獻，5644例患者。MU EGC患者發生LNM的風險顯著增高(OR 2.28;95% CI 1.72 ~ 3.03)和粘膜下侵犯(OR 2.19;95% CI為1.90 ~ 2.52)。MU和PU EGC患者在淋巴血管侵犯風險方麵無差異(OR 1.81;95% CI 0.84 ~ 3.87)。根據腫瘤侵襲深度對數據進行分層後，粘膜內MU EGC與LNM風險顯著升高相關(OR 2.56;95% CI 1.66 ~ 3.95)和粘膜下MU EGC (OR 2.63;95% CI 2.06 ~ 3.06)。粘膜下MU EGC淋巴血管侵犯的風險也顯著增高(OR 2.40; 95% CI 1.79 to 3.21) compared with submucosal PU EGC.
討論與PU EGC患者相比，MU EGC患者發生粘膜下侵犯和LNM的風險增加。粘膜下EGC的MU患者與PU患者相比，淋巴血管侵犯的風險也增加。因此，應重視MU EGC患者的臨床管理。
- 內窺鏡檢查
- 胃腸道腫瘤
- 胃腸道腫瘤
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是第一個比較未分化顯性混合型和單純分化型早期胃癌生物學行為的薈萃分析。
所有納入的研究都在亞洲進行。
由於所有研究都是回顧性的，因此可能存在一些不能完全排除的選擇偏倚。
本薈萃分析納入的研究數量有限，納入的患者總數相對較少。
背景
胃癌(GC)已成為世界上第五大最常見的癌症類型和第三大癌症死亡原因，2018年診斷出100多萬例胃癌新病例。1診斷時胃癌的分期決定患者的預後;早期胃癌5年總生存率為92.0% ~ 97.2%，2而晚期胃癌的5年總生存率僅為23%-36%。3.因此，早期發現、診斷和治療GC對於優化患者生存至關重要。EGC被定義為局限於粘膜和粘膜下層的癌組織，與淋巴結轉移(LNM)無關。4內鏡切除，包括內鏡粘膜切除和內鏡粘膜下剝離(ESD)，以及手術是EGC的治療選擇，而胃切除術加上充分的淋巴結切除術和化療是晚期GC的唯一治療選擇。5組織學類型根據分化成分和未分化成分的比例可分為以下四類:純分化型(PD，僅含分化成分)、純未分化型(PU，僅含未分化成分)、分化-優勢混合型(MD，主要分化成分和少量未分化成分)、未分化-優勢混合型(MU，主要未分化成分和少量分化成分)。既往研究表明，與PD EGC相比，MD EGC有明顯更高的LNM風險和更高的非治愈性切除率。6 - 8然而，MU EGC和PU EGC的生物學行為存在爭議。有報道稱MU EGC發生LNM的風險明顯高於PU EGC。9然而,陳等報道MU EGC與PU EGC相比，LNM發生率沒有增加。10此外，根據日本胃癌協會的治療指南，11MU和PU EGC統稱為未分化型EGC。PU和MU之間生物學行為的差異尚未得到充分考慮，目前尚不清楚它們是否應使用相同的ESD指示標準進行治療。有必要結合現有研究的數據，在相對罕見的情況下最大限度地發揮這項研究的力量，以解決這一問題。上述考慮促使本薈萃分析的產生，以揭示MU和PU EGC的生物學行為，並確定是否存在可以改善臨床治療方法的重要差異。
方法
本薈萃分析根據係統評價和薈萃分析首選報告項目的原則完成。12
文獻檢索
使用PubMed和Embase數據庫檢索了從開始到2021年11月9日的研究。由於語言限製，本研究隻選取了英文發表的研究。兩名獨立評估員(楊鵬和鄭向東)使用與“早期胃癌”和“混合型”相關的常見關鍵詞檢索數據庫。搜索策略的詳細信息顯示在在線補充資料．審查每篇文章的標題和摘要以排除不相關的出版物，並閱讀全文以確定剩餘的研究是否符合納入標準。對納入文章的參考文獻進行了仔細檢查，以確保沒有文獻被無意地遺漏。兩個評估人員之間的分歧由第三個評估人員(王曉勇)解決。文中給出了詳細的檢索策略圖1．
流程圖總結了相關研究的識別步驟。
合格標準
這些研究需要足夠的信息來構建2×2列聯表，以便進一步分析，現有信息要麼直接提取，要麼從研究中包含的數據中計算出來。本薈萃分析包括以下標準的研究:(1)MU和PU之間關係的直接和間接比較;2) EGC患者;(3) LNM、淋巴血管侵犯、粘膜下侵犯和/或潰瘍的特定結果;(4)原發病灶是通過開放手術或腹腔鏡手術獲得的。對於同一來源總體數據重疊的文章，隻納入最大的報告。
數據提取
相關信息由兩名審稿人(楊鵬和鄭向東)按照相同的標準獨立提取。結果進行比較，差異由第三個評估者(王曉勇)解決。主要研究信息包括:第一作者的姓名;出版日期;研究人群來源的地區。必要的臨床病理因素包括:LNM(是否);腫瘤侵襲深度(粘膜或粘膜下浸潤);淋巴血管侵犯(是否);潰瘍檢查結果(是或否)。
質量評估
納入研究的質量由兩名初始評估者(楊鵬和鄭向東)使用紐卡斯爾-渥太華量表進行評估。有主要方麵包括選擇，可比性和曝光/結果用於評估每篇論文。最終得分範圍從0到9，其中1分用於滿足一項要求，最多2分用於可比性。得分≥6分的文章為高質量文章。差異由第三位評估人員(王曉勇)解決。
統計分析
使用Stata軟件V.15.1 (StataCorp LLC 4905 Lakeway Drive, College Station, Texas 77845 USA)進行所有統計分析。
計算未分化為主的混合型EGC組和純未分化型EGC組之間的LNM、粘膜下侵犯、淋巴血管侵犯和不明確結果的合並率，其表達為95% ci的ORs。除總體比較外，還進行了基於粘膜/粘膜下侵犯的亞組分析和基於區域的亞組分析(隻有中國和日本有足夠數據的文章才能進行基於區域的亞組分析)。
采用Mantel-Haenszel方法的隨機效應模型進行元分析[Stata代碼:metan tdeath tnodeath ccnodeath，或隨機標簽(namevar=id, yearvar=年)計數]。使用Begg 's和Egger 's檢驗[Stata代碼:gen log =log(_ES);創selogor = _selogES;Metabias6 logor selogor, graph(begg)]。此外，還進行了敏感性分析，以評估結果的穩定性和可靠性[Stata代碼:metaninf tdeath tnodeath cdeath cnodeath, label (namevar=id, yearvar=year) random or]。
患者和公眾參與
沒有患者或公眾直接參與本研究的設計或實施。
結果
文獻標識
如圖1，通過初步文獻檢索共檢索到305篇文獻。在這些檢索結果中，去除69個重複，剩下236個根據標題和摘要進行篩選。225人因不符合方法部分所述的納入標準而被排除在外。在全文的基礎上評估了11篇出版物，並在詳細閱讀了這11篇出版物的參考文獻後，納入了另外2篇出版物。13日14由於PU的定義不同(隻有未分化組分vs超過90%的未分化組分)，一篇文章被排除在外。15經過徹底篩選，共發表12篇9 10 13 14 16-23本次薈萃分析共納入5644例患者，來自這些文章的基本總結信息見表1．
薈萃分析
LNM風險及亞組分析
如圖2， 11項研究用於比較PU和MU EGC關於LNM風險的情況。研究發現，MU EGC患者發生LNM的風險增加(OR 2.28;95% CI為1.72 ~ 3.03)。當根據地區分層時，在日本患者的研究中發現，與MU EGC相關的LNM風險顯著增加(OR 3.03;95% CI 2.48至3.71)和中國(OR 1.52;95% CI 1.14 ~ 2.02)。
森林圖顯示95% ci的ORs比較未分化顯性混合型和單純未分化型早期胃癌的淋巴結轉移風險。亞組分析以地區為基礎。
根據腫瘤侵襲深度進行亞組分析以評估LNM的風險。亞組分析顯示，黏膜MU EGC與黏膜PU EGC相比，發生LNM的風險顯著更高(OR 2.56;95% CI 1.66 ~ 3.95)，粘膜下MU EGC與粘膜下PU EGC相比，LNM風險也顯著升高(OR 2.63;95% CI 2.06 ~ 3.06;圖3)．
森林圖顯示95% ci的ORs比較未分化顯性混合型和單純未分化型早期胃癌的淋巴結轉移風險。亞組分析基於粘膜/粘膜下侵犯。
淋巴血管侵犯的危險性及亞組分析
如圖5， 5項研究比較PU和MU EGC對淋巴血管侵犯風險的影響，均無顯著性差異(OR 1.81;95% CI 0.84 ~ 3.87)。當按地區分層時，在日本的研究中發現與MU EGC相關的淋巴血管入侵風險顯著更高(OR 2.33;95% CI 1.27 ~ 4.28)。
森林圖顯示95% ci的ORs比較未分化顯性混合型和單純未分化型早期胃癌淋巴血管侵犯的風險。亞組分析以地區為基礎。
如圖6，當按腫瘤侵襲深度分層時，亞組分析顯示粘膜下MU EGC與粘膜下PU EGC相比具有明顯更高的淋巴血管侵襲風險(OR 2.40;95% CI 1.79 ~ 3.21)，而粘膜內PU和粘膜內MU EGC具有可比性(OR 0.94;95% CI 0.18 ~ 4.81)。
森林圖顯示95% ci的ORs比較未分化顯性混合型和單純未分化型早期胃癌淋巴血管侵犯的風險。亞組分析基於粘膜/粘膜下侵犯。
發現潰瘍的風險
我們還從三項研究中提取了有關潰瘍表現的數據，以比較MU和PU EGC，但沒有發現統計學上的顯著差異(OR 1.30;95%置信區間0.99 ~ 1.71;圖7)．
森林圖顯示95% ci的ORs比較未分化顯性混合型和單純未分化型早期胃癌潰瘍的風險。
敏感性分析和發表偏倚
為了評估納入研究的發表偏倚，進行了Begg 's和Egger 's檢驗。在我們的LNM風險薈萃分析中，沒有發表偏倚的證據(Begg檢驗:p=0.755;艾格檢驗:p=0.708;圖8)，或粘膜下侵犯(Begg’s檢驗:p=0.806;艾格檢驗:p=0.813)。因此，可以認為納入研究的發表偏倚相對較小。此外，我們的薈萃分析結果可能代表了MU和PU EGC之間生物學行為的真正差異。
漏鬥圖比較未分化顯性混合型與單純未分化型早期胃癌的淋巴結轉移風險。
敏感性分析也通過一次刪除一項研究進行。關於LNM和粘膜下侵犯風險的結果並沒有隨著每項研究的相繼去除而逆轉。因此，可以得出結論，MU EGC與PU EGC相比，具有更高的LNM和粘膜下侵犯風險。
討論
本薈萃分析證實了MU和PU EGC表現出不同的生物學行為。與PU EGC患者相比，MU EGC患者發生LNM和粘膜下侵犯的風險明顯更高。在淋巴血管侵犯方麵，PU與MU EGC患者差異無統計學意義。然而，在涉及粘膜下侵犯患者的研究中，MU EGC與PU EGC相比風險增加。因此，對於MU EGC患者的臨床治療應給予更多的關注。在接受治療程序之前，對MU EGC患者進行仔細評估是必不可少的。
MU比PU EGC更具侵略性的生物學機製尚不確定，但之前的研究可以提供見解並提出有待研究的領域。從分子病理學的角度來看，GC的基因組不穩定亞型已被證明與不同的組織學類型相關:染色體不穩定亞型與組織學數量增加及混合型GC顯著相關，而基因組穩定亞型與純型GC顯著相關。24從表觀遺傳學的角度來看，CpG島甲基化水平的升高，抑製腫瘤抑製基因的表達，可能促進混合型GC的發展，而不是擴散型或腸道型GC。25綜上所述，基因組的不穩定性、相關基因的表達水平以及CpG島甲基化水平的升高可能導致MU比pu型EGC更具侵襲性。雖然確切的機製尚不清楚，但探索MU EGC這種侵略性生物學行為機製的其他文章將在未來提供有價值的見解。
以往的研究報道了PU和MU EGC的生物學行為和臨床病理特征的差異，但仍存在爭議。這項薈萃分析彙集了所有可用的信息，以得出更實質性的結論。然而，目前的研究存在一些局限性。首先，所有納入的研究都在亞洲進行。因此，將這些結果擴展到亞洲以外可能是不準確的，需要對來自不同種族和地區的數據進行進一步研究。其次，所有的研究都是回顧性的。因此，可能存在一些不能完全排除的選擇偏差。第三，本薈萃分析納入的研究數量有限，納入的患者總數相對較少。因此，元分析的統計有效性有些低。然而，盡管存在這些局限性，這是第一個比較MU和PU EGC之間生物學行為的薈萃分析。 Additional large-scale, multicenter studies are expected to validate these results.
結論
總之，本研究發現MU EGC患者與PU EGC患者相比，LNM和粘膜下侵犯的風險增加。在淋巴血管侵犯方麵，PU和MU EGC在黏膜亞組中無差異。然而，在涉及粘膜下侵犯患者的研究中，MU EGC與PU EGC相比風險增加。因此，我們建議EGC合並PU患者可適當減少淋巴結清掃，EGC合並MU患者可適當增加淋巴結清掃。在今後的臨床實踐中，應進一步證實本研究的結果。這些結果將有助於醫生為MU EGC患者選擇適當的臨床管理和治療方案，以改善他們的結果。
數據可用性聲明
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倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
不適用。
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補充材料
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腳注
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貢獻者PY和X-DZ對這項工作做出了同樣的貢獻，獲取數據，分析和解釋數據，起草文章，最終批準。XW:研究的概念和設計，關鍵修訂，數據的獲取，數據的分析和解釋，文章的起草，最終批準;作為擔保人對整體內容負責，並對已完成的工作和/或研究的進行承擔全部責任，有權訪問數據，並控製發表的決定。J-MW和W-BG:數據解讀、文章修改、最終批準。
資金常州市國際科技合作基金(CZ20190021)、江蘇省青年醫學人才(QNRC2016269)、常州市引進外國人才專項基金(CQ20204037)、江蘇省博士後科研基金資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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