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摘要
簡介慢性尿瀦留是一種常見的下尿路疾病，多為神經源性或特發性。首選的治療方法是每天4 - 6次清潔間歇尿導尿(CISC)。在大多數歐洲國家，幾乎所有患者都使用一次性導管，這與一些國家形成對比，這些國家使用可重複使用的導管更為普遍。關於可重複使用導管的現有文獻是相互矛盾的，到目前為止，還沒有進行有足夠力量的隨機對照試驗來調查用於CISC的可重複使用導管是否與一次性使用導管一樣安全。
方法與分析我們描述了一項前瞻性、隨機對照非劣效性試驗的方案，以調查對CISC患者使用可重複使用導管是否與使用一次性導管一樣安全，通過症狀性尿路感染(sUTIs)來衡量。次要目標是sUTI引起的不良事件、尿道損傷、結石形成、生活質量和患者滿意度。還將進行成本效益分析。456名參與者將隨機分為兩組，按年齡、性別、絕經狀態和(非)神經源性潛在疾病分層。幹預組每2周更換一次可重複使用導管組，每24小時更換一次清洗液。對照組繼續使用自己的導尿管。主要結局(從基線到1年的sUTIs數量)將進行非劣效性測試。分類結果測量將使用χ進行分析2t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。兩邊的p值將被計算。
倫理與傳播本方案已由伊拉斯謨醫學倫理委員會(MEC 2019-0134)審查和批準，並將根據標準方案項目:非劣效性試驗的介入性試驗建議(SPIRIT)清單進行。這項隨機對照非劣效性試驗的結果將發表在同行評議的期刊上，並將向公眾開放。
試用注冊號NL8296。
- 泌尿外科
- 臨床試驗
- 膀胱疾病
- 成人泌尿外科
- Neuro-urology
- 兒科泌尿外科
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
本方案描述了一項前瞻性、隨機對照、非劣效性研究，並將提供可重複使用導尿管與一次性使用導尿管在膀胱清潔間歇尿自我導尿(CISC)患者中的安全性、有效性、患者滿意度和成本-效益方麵的信息。
這是第一個具有足夠樣本量計算的研究方案，能夠檢測由症狀性尿路感染(sUTIs)測量的可重複使用導管的非劣效性。
sUTI的定義在本協議中有完整而明確的定義。
使用可重複使用導管組的步驟比較耗時。這可能會導致幹預組的輟學率更高。
可重複使用導管用於sUTIs的非劣性具有以下意義:增加患者的選擇並減少對導管用完的恐懼，減少醫療成本和塑料醫療廢物，以及低收入國家的患者有機會使用可重複使用導管進行CISC，因為目前一次性使用導管對於低收入國家的醫療係統來說過於昂貴。
背景
數以百萬計的人在排空膀胱時遇到困難，導致尿瀦留或臨床上顯著的膀胱後殘留(PVR)。1尿瀦留或大量尿殘是由於下尿路功能障礙，這可能是由眾所周知的神經係統疾病如脊髓損傷(SCI)或多發性硬化症引起的，或在某些情況下可能是特發性的。為了排空膀胱，治療的選擇是清潔的間歇自我導尿(CISC)或臨床上不太喜歡的留置導尿管。患者通常每天服用CISC 4-6次，導管容量最好保持在400-500 mL以下。2 3在荷蘭，幾乎所有接受CISC的患者都使用一次性導尿管，這與日本、加拿大和澳大利亞等幾個高收入的非歐洲國家形成了鮮明對比。4個5在這些國家，一次性使用導管和可重複使用導管均用於CISC。
由於人口的指數級增長，醫療保健的使用持續增加，隨之而來的成本上升和環境浪費是一個廣泛關注的問題。2020年全球導尿管市場規模約為46.5億美元，未來將逐步增長。該市場的大部分由間歇性一次性導管構成，約占市場的60%。6在過去20年裏，荷蘭一次性導尿管的使用量大幅增加，從1.5萬名用戶增加到4.6萬名用戶，2018年的支出為7400萬歐元。7成本上升和環境汙染是減少一次性導尿管使用的原因。可重複使用的導管可能是一個潛在的成本和減少浪費的機會。
可重複使用導管的其他可能優勢包括增加患者的選擇和減少對導管用完的恐懼。一些醫療保險每天提供多達四根導管，這往往不足以滿足所有患者的需求。這可能會給患者帶來壓力，因為他們擔心沒有足夠的導管，也不會提高患者的生活質量。此外，很明顯，儲存大量導管或攜帶大量導管旅行對患者來說並不理想。
目前歐洲泌尿外科護士協會關於間歇性導尿管插管的指南討論了基於低(4級)證據水平的一次性導尿管的可能優勢，主要是關於用不同方法清洗導尿管的有效性。8來自歐洲泌尿學協會(EAU)和荷蘭老年醫學專家協會(Verenso)的其他指南沒有討論CISC一次性使用導管和可重複使用導管之間的區別。3個9
現有文獻關於一次性使用導管和可重複使用導管在安全性和有效性方麵的差異是相互矛盾的，證據水平低。一方麵，有人認為重複使用導尿管會帶來不必要的細菌汙染，因此會增加症狀性尿路感染(sUTIs)和其他並發症的風險，如結石形成和尿道狹窄。10另一方麵，CISC患者的證據表明，可重複使用的導管與一次性使用導管一樣安全有效。11普列托等他們在2021年的Cochrane分析中報告說，他們不確定一次性使用導管和多次使用導管在sUTIs風險方麵是否有任何區別，因為證據的確定性很低。12日13如果有證據證明可重複使用導管，會診醫師願意開出可重複使用導管或一次性使用導管和可重複使用導管的混合處方。14鑒於缺乏這方麵的證據，建議進行臨床研究，以調查使用可重複使用的導管是否比使用一次性導管更安全。4日11我們設計了這個隨機對照非劣效性試驗來回答這個問題。
方法與設計
試驗設計和位置
這是一項多中心隨機非劣性試驗，在鹿特丹Erasmus醫學中心(Erasmus MC)的泌尿科和以下參與的荷蘭中心進行:Breda的Amphia醫院，鹿特丹的Franciscus Gasthuis & Vlietland, Zwolle的Isala醫院，Emmen的Treant Care Group和Heerlen的Zuyderland醫院。
研究人群
本次試驗共招募456名患者。病人將被包括在參與中心的泌尿科門診。如果患者年齡≥16歲，並被診斷為尿瀦留或由非神經源性或神經源性原因引起的明顯PVR，則符合條件。進一步的納入和排除標準見表1．
招聘
參與者將在參與研究地點的泌尿科進行招募。訪問醫院的患者將接受資格篩選，並詢問他們是否願意接收有關試驗的信息。有興趣參與的患者將被告知研究設計和Cliny和PureCath產品的使用情況。首先，患者通過電話得到關於研究設計和可重複使用導管的說明。如果患者仍然感興趣，一個全麵的患者信息文件夾和可重複使用導管的指導視頻將通過電子郵件發送給所有符合條件的患者。患者將有至少1周的時間考慮參與。當患者決定參與時，將安排臨床訪問來演示可重複使用的導管。在就診期間，將演示導管，並檢查患者是否理解所有信息。如果研究人員(醫學博士或研究護士)確信患者理解參與的必要條件，他們將繼續簽署知情同意書(見在線補充文件1)．
隨機
根據Erasmus MC的規定，隨機化由工具ALEA(拉丁語中“骰子”的意思)完成。ALEA是為隨機化和保證隱藏分配而開發的。幹預組和對照組將根據參與中心、導尿的神經源性和非神經源性原因、年齡(16-17歲vs≥18歲和<50歲vs≥50歲)、性別進行分層，女性患者組將根據絕經前和絕經後狀況進行平衡。隨機分組時，每個研究地點的患者將按時間升序分配一個唯一的研究受試者編號，從1開始(例如，Erasmus MC: EMC001)。他們將被隨機分配到幹預臂(可重複使用導管)或控製臂(一次性使用導管)。隨機化沒有預先指定的列表，但分層因素的每種組合都會形成一個組合。在每個組合中，ALEA將隨機分配一個研究組。這種方法的合理之處在於，它將最大限度地增加在患者數量最少的研究組分配新參與者的可能性。該隨機化程序的公司是伊拉斯謨MC的臨床試驗中心(CTC)。
基礎墊層
由於CISC一次性導管和可重複使用導管的外觀和條件不同，研究參與者和臨床研究人員是不可能致盲的。參與統計的統計人員，將在分析過程中對幹預組和對照組進行盲視。
研究武器
患者被分配到兩個研究組之一:
幹預的手臂
幹預組的患者將開始使用Cliny導管(男性和女性)或PureCath導管(僅女性)。這些可重複使用的導管由於具有高質量的光滑表麵，可以在沒有潤滑劑的情況下引入，並將存儲在含有稀釋的2%次氯酸鈉溶液的支架中，每24小時更新一次。2%的次氯酸鈉溶液用冷自來水(1:80)稀釋。在本試驗中，米爾頓液(寶潔公司的一種產品)被用於清潔和儲存導管。為了減少清洗溶液損壞的風險，導管在每次使用前都要用冷自來水衝洗。每個可重複使用的導管將使用2周。可重複使用的導管有Conformité Européenne (CE)標記，這表明製造商確認該產品符合歐盟醫療器械法規(法規2017/745)。可重複使用導管製造商測試了清洗溶液與可重複使用導管的兼容性，並建議使用0.6%稀釋2%次氯酸鈉w/w溶液作為清洗方法。
控製臂
分配到對照組的患者將繼續使用自己的(一次性使用)導管，對一次性使用導管的選擇將由患者的偏好決定。
如果研究參與者不再需要或不再能夠安全地進行自我導尿，該研究將被終止並登記為退出者。
試驗目標和假設
本試驗的主要目的是比較CISC患者的一次性使用導管和可重複使用導管，並確定重複使用導管是否與當前的一次性使用實踐一樣安全，從而達到以下主要目標:確定可重複使用導管是否與sUTIs測量的一次性使用導管一樣安全。
我們的次要目標是調查可重複使用導管的安全性、效率和成本效益，並探討患者對可重複使用導管的意見。表2提供所有目標和結果測量的概述。
我們的假設是，可重複使用的導管與一次性使用導管一樣安全有效，並將顯著減少醫療成本和醫療廢物。
隨訪和研究程序
在基線訪問期間，患者被隨機分配到兩個研究組中的一個，並收集基線特征，包括用於尿培養的尿液標本。基線訪問結束後，在隨訪期開始前，參與者有1周的時間填寫第一份問卷(圖1)．可重複使用的導尿管在研究參與者家中訂購並交付，這些參與者被隨機分配到幹預組。本周之後，幹預組開始使用可重複使用的導尿管。根據時間表進行為期一年的隨訪。
篩查流程圖及隨訪時間表。QOL，生活質量;尿路感染症狀尿路感染症狀
主要結果測量
主要結果參數為sUTIs。本試驗使用的sUTI的定義是基於Woodford和George的標準，基於EAU神經病學指南和荷蘭全科醫生NHG指南。3 15 16
有症狀的泌尿道感染
患者必須滿足以下1和2項要求:
急性發作以下一種或多種症狀:
導尿時排尿困難/疼痛
血尿
尿頻
尿緊迫性
恥骨弓上的疼痛
腰痛
發燒(> 38°C)
嚴酷
精神錯亂
對於神經源性膀胱:特定症狀的改變，如尿失禁加重、肢體痙攣和自主神經調節異常，可能是sUTI的征兆。
還有以下一項陽性診斷測試
尿培養陽性
積極dipslide
亞硝酸鹽陽性試驗
尿沉陽性
如果研究參與者有症狀性尿路感染，將進行尿培養。根據這一結果，將開始使用抗生素。如果研究參與者向全科醫生谘詢了有症狀的UTI，則可能是根據經驗或基於最近的尿培養結果開始使用抗生素。然後由參與研究的當地顧問決定診斷。
次要結果測量
中提供了所有結果測量的概述表2．其他參數，如患者特征、尿培養隨時間的可能變化、潛在(免疫)疾病、手功能和活動能力也將被評估。
次要安全結果測量
以下次要指標用於調查可重複使用導尿管的安全性:細菌性UTI (bUTI)的數量、sUTI導致的住院人數、導致臨床顯著狹窄的尿道損傷、臨床顯著的腎結石和/或膀胱結石形成以及肉眼血尿的發作。
bUTI被定義為sUTI患者，且已知尿路病原體的血培養呈陽性，前提是他們的尿培養與陽性血培養相匹配(如果在接受抗生素之前進行了尿培養)。
研究參與者的生活質量和患者滿意度
幹預組的患者滿意度和生活質量將通過多個經過驗證的患者報告結局測量(PROMs)相對於基線(可重複使用導管開始前)和對照組進行分析。將使用以下prom: Euroqol 5維5級的5級版本，用於評估生活質量，17評估CISC患者生活質量的間歇自我導尿問卷，評估CISC患者滿意度的間歇導尿滿意度問卷，18以及耐心的全球改善印象。19此外，短表格(SF)-Qualiveen，一份測量泌尿係統特異性生活質量的短問卷被用於評估泌尿係統症狀。20.所有prom將在基線、第6周、第26周和第52周完成。
病人的意見
另外兩個關於患者對環境負擔和醫療成本的想法的問題將在基線和第52周被問及。
成本效益分析
為了評估可重複使用導管的成本效益，將在臨床試驗期間收集有關醫療保健利用、生產力損失和患者生活質量的數據。在這項成本效益研究中，將評估可重複使用導管相對於一次性使用導管的增量成本和增量效果，其效果以質量調整生命年(QALYs)表示。成本效益研究將遵循荷蘭衛生經濟準則21並將由鹿特丹伊拉斯謨大學醫療技術評估研究所(iMTA)執行。因此，將采用社會觀點，這意味著所有的成本和影響都將包括在分析中，而不管它們是由誰產生的。成本-效果研究的時間範圍將與臨床試驗的時間範圍相等。關於增量成本效益比、質量aly和成本的不確定性將使用自舉法進行評估，這種不確定性將用ce可接受度曲線以圖形形式表示。關於醫療保健利用(即數量)的數據將通過醫院記錄和iMTA醫療消費問卷收集。22關於生產力損失的數據將通過iMTA生產力成本問卷收集。23我們將根據荷蘭國家衛生保健研究所確定的成本效益參考值，使用支付意願(WTP)閾值2萬歐元/QALY。21在英格蘭，一項關於導尿管相關感染的健康經濟負擔的研究使用了類似的WTP閾值，即基於國家健康和護理卓越研究所指南的2萬英鎊/QALY。24日25日
樣本大小
調查一次性使用和可重複使用導管影響的研究數量有限。然而，最近，普列托等進行了一個刪節的Cochrane綜述。26他們報告了八項比較單一導管和可重複使用導管的研究。對於一次性使用，199個事件中有44個被觀察到，對於可重用，191個事件中有44個被觀察到。這就導致了0.22和0.23的比例。此外，我們應用了0.80的冪，0.025的單側alpha(通常將單側alpha調整為0.05的一半)和50%的平均比例的非劣效邊際;0.11，正如Althunian推薦的那樣等．27然後計算樣本量:n=((Z(1a)+Z(1-ß))²[ps (1-ps)+pe (1-pe)])/((ps-pe-d)²)，由Blackwelder開發的公式，28每組有效病例182.4例。預計輟學率為20%29這必須除以80%並向上舍入。結果是2倍228人，共456人。
由於缺乏具有相同主要結局測量(sUTI)的可比較的用於CISC的可重複使用導管的非劣效性設計試驗，我們選擇了在CISC患者中觀察其他具有sUTI主要結局測量的非劣效性試驗。所有這些試驗的非自卑係數都為10%，- 34兩次試驗甚至達到15%。35 36泌尿科和醫學微生物科的首席研究員和臨床醫生一致認為11%的比例是臨床可接受的。
數據收集和管理
數據由Gemstracker/ limsurvey的(站點)研究人員根據伊拉斯謨MC和荷蘭隱私法的規定收集和管理。(現場)調查人員將監督項目的日常運作，並負責確保良好臨床實踐指南得到遵守。
統計分析
為了分析結果，分組將按性別分層，女性患者組將在絕經前和絕經後進行平衡。數據分析將使用R(版本4.1.0)進行。主要分析將評估幹預組和對照組在sUTI率方麵的差異，使用風險差異和95%來確定非優勢。描述性統計將用於描述兩組參與患者的基線特征。用χ分析分類結果指標的二項式2t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計算雙麵p值。
患者和公眾參與
本研究方案是在實施CISC的患者的幫助下設計的。幾位慢性CISC患者通過詳細檢查和手持可重複使用導管組來評估。研究小組在隨訪設計、對患者很重要的結果測量以及使用這種特別設計的可重複使用導管組的實際方麵得到了建議。荷蘭SCI患者倡導小組(DON, Dwarslaesie Organisatie Nederland)的一名成員也是撰寫資助申請的項目小組的成員。患者將參與並就實施本研究結果的最佳方式進行谘詢，以確保未來的依從性較高。
監控
監測將根據荷蘭大學醫療中心聯合會基於ICH良好臨床實踐指南的要求進行。監測將由Erasmus MC臨床試驗中心的合格監測員進行。由於參與本試驗而引起的並發症的頻率預計較低，且嚴重程度較低，不會比普通人群更頻繁或更嚴重。因此，Erasmus MC的醫學倫理委員會將該研究列為低風險研究。對於低風險臨床試驗，監測將包括每年對每個研究地點的一次訪問。
所有不良事件將根據美國國立衛生研究院發布的《不良事件通用術語標準》進行登記和分類。37如果出現嚴重的不良事件(3級或以上)，將報告給檢測機構(ToetsingOnline)。ToetsingOnline有權決定是否需要進行早期中期分析以確保試驗的安全性。
討論
到目前為止，還沒有進行有足夠威力的隨機對照試驗來調查與一次性導管相比，用於CISC的可重複使用導管是否安全有效。在2014年普列托等人的Cochrane分析之後，隻有少量的研究進行。26 38-41這些研究沒有說明是否使用了適當的清潔技術，或者重複使用的導管是否設計為多次使用。但最重要的是，沒有一項研究獲得足夠的樣本量來回答研究問題。因此，如果樣本量達到(N=456)，本方案中描述的研究將為可重複使用導管的使用增加新的見解，並提供高質量的證據。然而，由於以下原因，獲得樣本量可能是一個陷阱:隨機進入幹預組的患者需要使用可重複使用的導管一年。可重複使用導管由於安全使用的準備措施較多，耗時較長。這可能會導致幹預組的輟學率更高。為了盡量減少失學率，允許患者在緊急情況下使用一次性導尿管。因此，我們起草了以下規則，以最大限度地減少幹預組的任何不服從:每周最多20%的導尿可使用一次性導管。幹預組的所有研究參與者將經常被問及他們是否使用一次性導尿管以及使用頻率。我們選擇了20%的上限，因此每天導尿6次的患者每天允許使用一根一次性導尿管，例如，在夜間。
導管的消耗和由此產生的塑料垃圾隻能粗略估計，因為不清楚有多少人依賴慢性CISC。最近的一項研究探討了一次性導尿管在荷蘭門診環境中的使用情況，顯示2018年有近4.6萬名長期和短期使用者，支出7400萬歐元。7與荷蘭門診留置導尿管的費用相比(54000名使用者僅為670萬歐元)，這一費用非常高。42近25%的使用者有神經源性基礎疾病，通常是慢性多重使用者4 - 6每天導尿。基於這一假設，患有神經源性潛在疾病的用戶每年使用一次性導管的數量超過2000萬根。如果荷蘭的神經源性膀胱人群隻使用可重複使用的導管，根據可重複使用導管的更換頻率，每年這一數字可能會大大減少，日本為每6周更換一次，中國為每12周更換一次。
如果這項試驗的結果證實了可重複使用導管與一次性使用導管相比的非劣性，那麼臨床實踐將會得到改善，並導致歐洲國家的醫療成本和塑料醫療廢物的減少，並最終減少全世界的塑料醫療廢物。因此，低收入國家也將提供CISC，因為目前一次性導尿管對這些國家的醫療係統來說過於昂貴。
試驗狀態
目前，試點正處於招募階段。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們要感謝F.E.E. van Veen(醫學博士)、R.L. Coolen(醫學博士)和J.L. Boekhorst (BN)在招募患者和協調本試驗方麵的持續幫助。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
TvD和SAB是聯合第一作者。
TvD和SAB的貢獻相當。
貢獻者所有作者都參與了研究設計。TvD和SAB對這份手稿的貢獻相同。JRS和BFMB對手稿進行了批判性修訂。TvD和BFMB獲得了這項試驗的資金。所有作者都同意了手稿的最終版本。
資金本研究由以下基金資助:ZonMw“Goed gebruik hulpmiddelenzorg”(項目號853001104)和Erasmus MC“效率基金”(項目號2019-19112)。資助者在研究設計中沒有任何角色，在研究執行、分析、數據解釋或提交結果的決定中也不會有任何角色。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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