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摘要
目標接受免疫抑製治療的血液係統惡性腫瘤患者發生侵襲性肺炎球菌病的風險最高。我們的目標是調查在開始治療前為血液病患者接種肺炎球菌13價結合疫苗(PCV13)是否與12個月內因肺炎或敗血症住院的人數減少有關。
設計和設置一項縱向回顧性隊列研究在以色列卡梅爾醫學中心血液學部門進行。
參與者從電子健康記錄中檢索2009年1月1日至2019年12月30日期間診斷為血液係統惡性腫瘤並接受免疫抑製治療的成年患者(>18歲)的信息。在免疫抑製治療開始期間或之後接受PCV13疫苗接種的血液係統惡性腫瘤患者被排除在研究之外。
結果測量采用多變量logistic回歸模型來確定接種PCV13疫苗是否與肺炎或敗血症導致的住院人數減少有關。
結果該隊列包括616例患者，其中418例(67%)未接種疫苗，198例(33%)接種疫苗。在12個月內，15.1% (n=63)未接種疫苗的患者因肺炎或敗血症住院，而接種疫苗的患者中隻有7.1% (n=14)。logistic回歸分析顯示，在接受免疫抑製治療的血液係統惡性腫瘤患者中，接受PCV13疫苗接種與45% (OR=0.45, 95% CI: 0.246 ~ 0.839, p=0.012)因肺炎或敗血症住院的幾率降低相關。
結論這是第一個證實接受免疫抑製治療的血液係統惡性腫瘤患者的PCV13疫苗接種與住院之間關係的觀察性研究。與未接種PCV13疫苗的患者相比，在免疫抑製治療開始前接種PCV13疫苗的患者因肺炎或敗血症住院的幾率顯著降低。
- 血液學
- 淋巴瘤
- 骨髓瘤
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。無法獲得可識別的個人參與者數據;但是，應通訊作者的要求，將提供聚合的匿名數據。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
研究數據來自Clalit健康服務數據庫，該數據庫記錄了所有類型的疫苗接種和住院情況。
所有因肺炎或敗血症住院的病例都由作者通過回顧患者圖表和出院總結進行驗證。
該研究是一項觀察性、單中心研究，無法直接推斷因果關係。
對照組由曆史對照者組成。
簡介
血液係統惡性腫瘤是癌症相關死亡的最常見原因。1在美國，男性罹患非霍奇金淋巴瘤(NHL)的終生概率為1 / 42，女性為1 / 54。1NHL的年齡調整死亡率女性為4.4/10萬，男性為7.3/10萬。1潛在的惡性腫瘤和免疫抑製治療使人們麵臨嚴重感染的風險，這是死亡的常見原因。例如，多發性骨髓瘤(MM)患者有頻繁的感染並發症，導致約45%的患者死亡，其中三分之二的感染是由肺炎引起的。2在美國的一項國家級研究中，嚴重敗血症的累積發病率為每1000名NHL患者43例。3.NHL患者發生嚴重敗血症的相對風險是非癌症人群的10倍。3.
在血液係統惡性腫瘤患者中，有幾個因素容易導致感染並發症，包括與原發性惡性腫瘤相關的免疫缺陷和使用多種細胞毒性療法，這通常與延長中性粒細胞減少和骨髓衰竭有關。這些並發症通常導致需要住院治療的嚴重感染風險增加。4，5
最嚴重的感染並發症之一是侵襲性肺炎球菌病(IPD)，定義為分離鏈球菌引起的肺炎從通常無菌的身體部位(通常是血液或腦脊液)。6在患有血液係統惡性腫瘤的成人中，自診斷以來IPD的發生率估計為每年0.5%，比一般人群高50倍。7
IPD的一級預防依賴於兩種現有的肺炎球菌疫苗:肺炎球菌13價結合疫苗(PCV13)和肺炎球菌23價多糖疫苗(PPSV23)。一般老年人以及血液係統惡性腫瘤患者(包括MM和淋巴瘤患者)對PPSV23的低抗體應答已被描述。8然而，PCV13通過T細胞依賴性反應表現出更強的免疫原性，導致更持久的免疫記憶。2
基於社區的CAPITA研究證明了PCV13在預防肺炎方麵的有效性，研究對象為84 496名65歲以上的成年人。9CAPITA研究顯示，疫苗預防社區獲得性肺炎的有效性為45.6%，預防IPD的有效性為75%。9對PPSV23進行的其他研究顯示，接種疫苗後，保護性抗體水平低於40%。10 11
美國傳染病學會(IDSA)以及以色列衛生部(MoH)等其他組織發布了關於免疫缺陷患者接種疫苗的建議。8癌症患者適當的免疫時機是實現有效疫苗保護的一個關鍵組成部分。一般情況下，惡性腫瘤患者應在化療前4-6周接受PPSV23，且不遲於化療開始前2周。除了PPSV23疫苗外，PCV13疫苗作為單劑接種。12日13
對惡性血液病患者接種PCV13疫苗後的免疫應答進行了評估。11日12例如，在慢性淋巴細胞白血病患者中接種PCV13疫苗可誘導相當一部分患者(58%)產生免疫反應，但低於健康對照組(100%)。14MM患者曾經接種過PPSV23疫苗，但這通常導致了次優免疫反應，最可能的原因是他們的體液免疫係統存在缺陷。2在血液係統惡性腫瘤患者和接受器官或骨髓移植的患者中，觀察到免疫功能差和對肺炎球菌疫苗的不良反應是導致ipd相關死亡率高和死亡率增加的原因。7
關於PCV13在不同患者組中的應用，仍存在一些未解決的問題。PCV13疫苗在血液係統惡性腫瘤患者開始免疫抑製治療前預防IPD的效果還沒有經過嚴格的測試。此外，關於疫苗在B或T淋巴細胞靶向治療患者中的有效性的數據不足。15在本文中，我們進行了一項回顧性隊列研究，以評估化療和/或生物治療開始前為PCV13血液病患者接種疫苗是否與治療開始後12個月內因肺炎或敗血症住院的人數減少有關。
方法
研究設計與設置
2009年1月1日至2019年12月30日期間，在以色列海法Carmel醫學中心(CMC)血液學部門進行了一項縱向回顧性隊列研究。這些數據是從電子健康記錄(EHRs)和Clalit衛生服務(CHS)的計算機化數據庫中檢索的。檢索的數據包括患者的臨床和個人特征，即疫苗接種狀況、住院(日期和原因)和治療類型(化療和/或生物治療)。
研究人群
研究人群包括血液係統惡性腫瘤患者(急性白血病患者除外)。從2016年6月1日起，PCV13疫苗一旦可用於一般使用，就建議所有患者接種。這項回顧性分析包括兩組患者:未接種PCV13疫苗的患者和在開始免疫抑製治療前接種PCV13疫苗的患者。
納入和排除標準
該研究包括18歲以上接受化療和/或生物治療的患者的記錄。由於無法獲得隨訪數據，我們排除了非CHS成員的患者。我們還排除了急性白血病患者，因為患者數量少，疾病具有侵襲性，以及在開始免疫抑製治療後接種了PCV13疫苗的患者。
研究變量
因變量是在開始生物治療和/或化療後12個月內首次因肺炎或敗血症住院。我們醫療係統的EHR在記錄疫苗接種情況方麵非常準確。患者因肺炎或敗血症住院的決定是根據出院文件的診斷，基於以下標準:發燒、呼吸困難、白細胞增多、胸部x光或胸部CT。由於相當一部分患者在進行血培養前進行抗生素治療，因此無法獲得有關血培養結果的準確數據。因此，我們無法準確評估血培養陽性的比例。
自變量為接種PCV13疫苗。
控製變量包括人口統計變量，如年齡、性別、出生國家、婚姻狀況(如已婚、單身或獨居)和居住地點。一般臨床變量包括根據ECOG(東部腫瘤合作組)績效量表的功能狀態。16特定疾病的臨床變量如下:治療時的年齡;原發性血液係統疾病(淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病和MM);免疫抑製治療的類型(化療和/或生物治療);嚴重中性粒細胞減少的風險(<500中性粒細胞/µl高、中、低)(大於7天，小於7天，無中性粒細胞減少);和脾切除術狀態。17
疫苗接種程序
PCV13疫苗接種程序於2016年6月1日在CMC開始，包括肌肉注射0.5 mL多糖，從13種肺炎球菌血清型結合到一種無毒的白喉毒素(preventar, Pfizer, USA)。
統計分析
描述性統計(頻率、均值和標準差)描述患者的人口學特征和臨床特征。接種疫苗的患者與未接種疫苗的患者之間，以及治療開始12個月內因肺炎或敗血症住院或未住院的患者之間的差異和相關性，采用連續變量的Student 's t檢驗和χ進行分析2測試類別變量。為了確定PCV13疫苗對12個月內因肺炎或敗血症首次住院的風險的貢獻，采用了控製已知混雜因素的多變量logistic回歸模型。如果雙變量與因變量存在統計學意義上的相關性(p<0.05)，則將變量輸入回歸模型。所有統計分析采用SPSS V.23統計軟件進行。
患者和公眾的參與
沒有病人或公眾參與。
結果
研究人群包括616例患者;其中，67% (n=418)患者未接種PCV13疫苗，33% (n=198)患者在開始免疫抑製治療前接種了PCV13疫苗。
表1描述參與者的社會人口學和臨床特征。未接種疫苗的患者中，18 ~ 65歲的占36.8%，66 ~ 75歲的占32.8%，76歲以上的占30.4% (表1)．18 ~ 65歲的占41.4%，6 ~ 75歲的占33.3%，76歲以上的占25.3% (p=0.372)。與未接種疫苗的患者相比，接種疫苗組的獨立患者(根據ECOG表現評分)更多(98% vs 91.1%， p=0.001)。最常見的血液學診斷是淋巴惡性腫瘤(未接種者76.1%，接種者80.8%)，其次是MM(未接種者16.3%，接種者16.7%)和髓係惡性腫瘤(未接種者7.7%，接種者2.5%)。大多數患者有中性粒細胞減少熱的中度風險(未接種疫苗的占80.1%，接種疫苗的占77.3%)。
表2提出人口統計學和臨床特征與免疫抑製治療開始後12個月內因肺炎或敗血症住院率之間的相關性。在開始治療後12個月內入院的患者中，由於肺炎或敗血症，未接種疫苗的患者占絕大多數(81.8% vs 18.2%， p=0.005)。在治療年齡和住院率之間發現了顯著的關聯。正如預期的那樣，在兩組中，76歲以上患者的住院率高於18 - 65歲之間的年輕患者(p=0.014)。髓係惡性腫瘤和MM患者的住院率高於淋巴係惡性腫瘤患者(p=0.01)。
表3顯示了與因肺炎或敗血症住院12個月相關因素的logistic回歸分析。接種疫苗的患者在治療開始後的12個月內因肺炎或敗血症住院的幾率降低(or =0.45, 95% CI: 0.246 ~ 0.839, p=0.012)。此外，與19-65歲年齡組相比，年齡較大(76歲以上)的住院率增加(OR=2.082, 95% CI: 1.102 ~ 3.934, p=0.024)。血液係統惡性腫瘤的類型與住院率無顯著相關性。
討論
在這項研究中，我們調查了PCV13疫苗接種與血液係統惡性腫瘤患者在開始治療12個月內因肺炎或敗血症住院之間的關聯。這項研究首次在大量血液係統惡性腫瘤患者隊列中證明，在免疫抑製治療之前接種PCV13疫苗與肺炎或敗血症導致的住院率降低相關，並且疫苗接種與住院率降低55.6%相關。這些顯著的結果支持idsa推薦的最新指南，即在免疫抑製治療之前為血液係統惡性腫瘤患者接種PCV13疫苗，該指南後來也被國際組織采用，如以色列衛生部。18 19
在本研究中，我們使用了CHS數據倉庫，其中包括來自患者的電子病曆和管理數據的信息。這是一個獨特的數據庫，包括在任何護理環境中接種疫苗的所有記錄，以及患者的人口統計、所有門診就診、疾病特征、治療和住院。所有疫苗接種記錄均由研究作者驗證，包括疫苗接種日期。
在我們的研究之前，PCV13在預防肺炎方麵的有效性僅在基於社區的CAPITA研究中得到證實。20.盡管接受免疫抑製治療的患者之前建議在治療開始前接種PCV13疫苗，12沒有研究證明在減少這些患者的嚴重肺炎或敗血症以及接種PCV13後的住院率方麵有臨床益處。
正如預期的那樣，除了接種PCV13疫苗外，其他因素也會影響肺炎或敗血症的入院風險。21在我們的隊列中，在雙變量分析中，年齡為> - 65歲和惡性腫瘤類型與因肺炎或敗血症住院的風險增加相關。回歸分析顯示，PCV13疫苗接種對控製年齡和惡性腫瘤類型有保護作用。惡性血液病患者的IPD發生率為每年0.5%，是普通人群的50倍。7然而，沒有發現血液係統惡性腫瘤患者因IPD或敗血症住院率的數據。
我們研究的主要優勢是我們能夠檢索在我們的醫療中心治療的10年期間的所有住院患者的大量隊列的準確信息。為了證實住院的原因是肺炎或敗血症，我們回顧了所有研究參與者的電子病曆。血培養數據有限，因為在很大一部分患者中，抗生素治療是在進行血培養之前開始的。因此，我們無法就侵入性肺炎球菌感染的發生率作出任何結論。盡管我們的回顧性研究具有固有的局限性(與隨機試驗相比)，但我們的研究結果表明，除了疾病類型、治療方式和功能依賴性之外，接種疫苗和未接種疫苗的患者在社會人口學和臨床特征方麵存在相似性。這種差異可能是患者年齡差異的結果，因此在多變量回歸中控製年齡組後，不同疾病的差異不再具有統計學意義。接種疫苗和非接種疫苗治療之間的治療方式差異可能是由患者的惡性腫瘤混合和過去十年治療方案的變化所解釋的，即生物和化療治療的結合使用。這種變化與患者接種疫苗有關。值得注意的是，在回歸分析中，這些差異在入院方麵失去了顯著性。
這項研究首次證明了在一組感染高危患者(血液係統惡性腫瘤患者)中接種PCV13疫苗與不良結果風險(如需要住院的感染)之間的聯係。為了檢驗PCV13疫苗接種對住院率、生存率和經濟影響的影響，需要對大量患者進行進一步的研究，根據不同的危險因素進行分層，並使用隨機試驗研究設計。
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。無法獲得可識別的個人參與者數據;但是，應通訊作者的要求，將提供聚合的匿名數據。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並獲得了赫爾辛基卡梅爾醫學中心委員會(CMC-20-0005)和海法大學社會福利和健康科學倫理委員會的批準(批準號:ccm -20-0005)。351/20)。
參考文獻
腳注
貢獻者RD完成數據收集、分析和撰寫稿件。ED, ES和MP設計了這項研究，分析了數據並撰寫了手稿。MP是這項研究的擔保人。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。