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  • 精密醫學為肝髒腫瘤定量核磁共振和全基因組測序(Precision1試驗):研究觀察性隊列研究的協議

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腫瘤學
協議
精密醫學為肝髒腫瘤定量核磁共振和全基因組測序(Precision1試驗):研究觀察性隊列研究的協議
  1. Fenella K威爾士1,
  2. 約翰J康奈爾大學2,
  3. 馬特·凱利2,
  4. 莎拉·古丁3,
  5. Banerjee Rajarshi2,
  6. 默丁裏斯1
  1. 1部門肝膽的手術,貝辛斯托克和北漢普郡醫院,貝辛斯托克、英國
  2. 2Perspectum,牛津大學、英國
  3. 3因此分子醫學研究所,牛津大學,牛津大學、英國
  1. 對應到約翰J康奈爾大學博士;john.connell在}{perspectum.com

文摘

介紹Radiogenomic分析被認為是肝切除的患者很少表現在診所,盡管最近的證據表明定量核磁共振可以改善posthepatectomy結果。與此同時,越來越多的全基因組測序的結果報道臨床可行的基因生物標記物尚未完全融入臨床護理路徑。

和分析方法前瞻性隊列研究的200人計劃,正在考慮招聘成人原發性或繼發性肝癌肝切除在漢普郡醫院NHS信托基金會。數據將被評估解決主要終點的參與者的比例來計算全基因組測序的結果會導致臨床管理的變化。參與者將獲得一個額外的非侵入性的定量核磁共振掃描前操作和成像結果的影響治療決策評估。

道德和傳播本研究綜述了NHS衛生研究機關和好感的布萊頓和蘇塞克斯研究倫理委員會(REC參考:20 /公關/ 0222)。研究成果將病人和公眾參與討論和參與集團在相關科學會議和發表在開放獲取期刊上。

試驗注冊號碼NCT04597710

  • 肝膽管的手術
  • 磁共振成像
  • 遺傳學
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

這是一個開放的分布式依照創作共用署名4.0條Unported (4.0) CC許可,允許他人複製、分配、混音、轉換和發展這項工作為任何目的,提供了最初的工作是正確地引用,執照的鏈接,並表明是否變化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 057163

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    本研究的優點和局限性

    • Precision1將是第一個研究的臨床效用radiogenomic信息在外科治療計劃階段中小學肝癌患者。

    • 前瞻性研究設計的,目的是讓我們了解肝髒的影響程度定量核磁共振的外科治療計劃。

    • 全基因組測序的附加價值將被評估,幫助我們識別任何臨床可行的基因生物標記的存在可能支持精密醫學提供給病人。

    • 所有患者被認為是肝切除可能有資格得到研究,無論腫瘤類型或臨床背景。

    • 本研究的主要局限是緊密匹配的遺漏負對照組定量成像的影響在改善患者的結果可能會嚴格檢查。

    介紹

    治療肝腫瘤的發病率正在增加在全球範圍內,由於肥胖、病毒性肝炎和結腸直腸癌的轉移。存活率可以改善與優化分配的治療方法包括手術切除、射頻消融術,embolisation、化療和分子靶向治療(包括免疫療法)。本研究的主要動機是幫助患者獲得最合適的治療通過集成radiogenomic組合1和臨床數據。

    類似的綜合方法,集成放射學和病理學,已經被證明可以改善結果在乳腺癌的保健。2詳細的病理分析乳腺癌的手術標本活檢為放射科醫生提供有價值的反饋,建立手術幹預的完整性並生成預測治療決策的信息。3

    全基因組測序(WGS)揭示了癌症驅動突變和複雜的分子的肝癌。4在許多轉移固體腫瘤,WGS被用來確定一個重要的患者(31%)出現的生物標誌物預測對藥物的敏感性和缺乏任何已知的抗生物標記相同的藥物。5確定哪些患者擁有基因組變異預測藥物反應或阻力將允許臨床醫生做出最佳的治療決策。下一個技術挑戰是將WGS集成到可伸縮的臨床實踐。

    除了分子的肝癌病人的,非侵入性評估整體健康的肝髒使用定量核磁共振將進行這項研究。從肝髒MRI指標多屏幕可以量化肝髒組織變化特征,包括fibro-inflammation和脂肪,結果的準確性和重現性證明的研究。6 - 8英國最近的一項創新撥款支持Perspectum、漢普郡醫院NHS信托基金會(HHFT)和愛丁堡大學評估使用定量核磁共振成像在肝切除的決策支持。這143年病人的前瞻性研究表明定量核磁共振使用的植物(包括肝髒多屏幕)可以預測病人的保持時間。9 - 11肝癌患者經常加上確診慢性肝病表現不如健康本機肝髒;他們也恢複更慢,花費額外的1.5天的住院病人,一個重要的臨床影響。

    肝髒的黃金標準的評估依賴於成像和活檢。量化算法的發展提供豐富的數據對細胞變化與肝髒疾病有關,和更大的洞察力疾病監測從核磁共振成像和數字病理和治療功效。另外在這個項目中,通過分析這兩種腫瘤的基因組和生殖係,我們的目標是理解哪些變量驅動腫瘤增長和潛在的靶向治療和影響治療的反應,以及變異與應對手術和肝再生。

    在前麵的工作中,我們演示了MRI相結合的能力,肝髒組織病理學和循環(酶)生物標誌物能夠改善病人的分層管理。7這個項目的創新是將這項技術擴展到包括發現WGS用定量核磁共振成像和組織病理學和集成數據為臨床生產軟件產品部署通知肝髒腫瘤患者的管理。這種方法將為臨床醫生提供一個微觀到宏觀的癌症管理方法,識別與腫瘤病理相關的基因變異,肝功能和治療療效,及其與病理特征和輻射特性,可以方便地在日常臨床實踐。成像的互補性與WGS將被評估的肝髒成像的當前狀態和未來潛在的肝組織遺傳標記等影響術後恢複減少肝髒再生。

    和分析方法

    研究設計

    前瞻性隊列研究。

    研究目標和端點

    主要目標

    • 確定WGS輔助臨床決策的效用為肝切除病人。

    二級目標

    • 確定定量multiparametric MRI與肝髒的效用多屏幕輔助臨床決策肝切除的病人。

    • 比較計算推導出數字病理結果與人類腫瘤的病理學家評估和non-tumour組織。

    • 比較肝髒脂肪的組織病理學評估和fibro-inflammation與MRI定量指標(cT1,質子密度脂肪分數(PDFF))。

    • 評估長期結果和患者的複發率和複發模式與成像和WGS有關。

    • 評估是否WGS使更好的分層患者手術前。

    主要終點

    • 比例的患者來說,臨床上可操作的數據由WGS手術時提供。這將是回顧性評估,臨床可操作的數據定義為數據會導致臨床醫生選擇不同的醫療幹預的當前標準護理。

    二次端點

    • 比例的患者臨床可行的數據是誰提供的肝髒多屏幕。

    • 相關性的計算數字病理結果與人類腫瘤的病理學家評估和non-tumour組織,連同intrarater的評估和兩分的可變性。

    • 先生的相關測量脂肪變性和fibro-inflammation數字病理與人類病理學。

    • WGS和肝髒的性能多屏幕預測時間均住院,術後肝功能,1年死亡率和複發率。

    • 比例的患者來說,可操作的生物標記物的藥物敏感性與WGS確認。

    患者人群

    患者由於對疑似肝髒腫瘤手術(一級或二級)。的樣本容量從HHFT將招募了200名參與者。

    入選標準

    • 男性或女性18歲及以上願意並且能夠給予知情同意參與這項研究。

    • 病人正在考慮為主要或次要肝癌肝切除。

    排除標準

    • 參與者不得進入與任何已知的禁忌研究MRI(包括但不限於懷孕,植入起搏器或其他金屬不固定的設備,金屬碎片,廣泛的紋身,嚴重的幽閉恐怖症)。

    • 任何其他原因,包括重要的潛在疾病或障礙,在研究者的意見,可能使參與者在研究風險通過參與或限製參與者參與的能力。

    研究評估和數據收集

    研究歸納了訪問圖1。

    Study flow chart. Participants with informed consent will undergo pretreatment measurements at study visit 1 including height and weight, blood pressure, an online questionnaire, a non-contrast MRI scan and standard liver blood tests. Standard-of-care treatment will be followed and a blood sample and a sample tumour tissue explant will be collected. Twelve months following recruitment, a post-treatment telephone interview will occur as study visit 2. BMI, body mass index.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究流程圖。參與者與知情同意將進行預處理測量研究訪問1包括身高、體重、血壓、在線問卷,non-contrast MRI掃描和標準肝髒血液測試。標準治療治療之後,血液樣本和樣本腫瘤組織外植體將被收集。招聘後12個月,治療後的一個電話采訪中會發生,研究訪問2所示。體重指數、體重指數。

    臨床評估

    最小的醫學曆史數據將包括信息收集之前的診斷肝癌,肝硬化和並發症包括慢性腎髒疾病和糖尿病。關於飲酒、吸煙和咖啡攝入量將收集。信息將不會收集任何最近的化療方案。

    血液測試

    將收集血液樣本按常規臨床護理,對於生物化學和血液結果將指出,腎髒,肝髒功能測試,血液學,凝血,腫瘤標誌物癌胚抗原、甲胎蛋白和CA19-9。

    磁共振成像

    當前的常規臨床實踐要求病人去醫院3天前計劃手術日期COVID-19測試。在這次訪問中,參與者將被邀請為腹部顯影劑MRI掃描。圖像處理生成指標表明肝髒組織特征(肝髒多屏幕)和未來肝髒殘餘體積(植物)如前所述。12

    成像影響治療決策

    定量核磁共振成像的臨床效用將通過一項調查評估顧問醫生。手術計劃之前和之後查看定量成像報告將指出,以及一個指示,任何手術計劃變化的原因與一個期望的影響病人的結果:

    • 改善剩餘肝髒的健康。

    • 術後並發症的概率。

    • 較短的恢複時間。

    組織樣本集合

    在手術切除手術,腫瘤組織的樣本從外植體將存儲在兩個禮儀:新鮮冷凍和福爾馬林固定石蠟包埋。這個組織和血液樣本將存儲在本地,然後運輸組織處理和WGS批準的供應商。

    全基因組測序

    遺傳信息從腫瘤組織和參與者血液樣本將被檢查。案件審查所有參與者將使用這些數據來評估臨床可行的信息和步驟會被臨床護理團隊之前如果這些信息是可用的操作。

    數字病理

    組織外植體樣品將分析臨床histopathologist和相關信息將指出。使用數字病理玻片掃描和分析方法評估肝纖維化的目標分數,炎症、膨脹和脂肪變性。

    安全的結果

    沒有預期嚴重不良事件,本研究設計了以最小的風險,特別是考慮到減少醫療不良事件處理能力。

    偶然的發現

    任何偶然的結果由放射科醫生將審查和評估的臨床研究團隊。如果任何結構性器官異常中發現MRI掃描或血液測試,後續/注意將被添加到參與者的醫療記錄,因為這可能對參與者的影響。參與者可以尋求心理谘詢/支持任何潛在的異常發現從他們的初級醫療服務提供者應該他們希望。

    首席調查員和/或主要研究者(s)隨後將高興地討論醫療結果直接與初級衛生保健提供者,如果要求。

    統計分析計劃

    數據將被評估解決主要終點計算比例的病人結果WGS會導致臨床管理的變化。預期的變化管理後WGS結果將被描述為一個二進製變量二項分布的基礎上。

    從文學,我們估計31%的患病率可操作的生物標誌物來自遺傳學。使用容許誤差5%和95%可信區間,200樣品需要給一個可靠的樣品達到25%的病人管理的變化。

    描述性統計將報告所有端點指定,任何臨時分析。正常的數據將取決於使用Shapiro-Wilk測試和視覺研究直方圖。結果將與SD為連續的正態分布變量表示為的意思是,中位數和位差為非正態分布數據和作為分類變量計數和/或百分比。線性連續的數據將被評估的散點圖。探索任何潛在的係統性偏差,分類和人口特征表示為(%)將使用χ相比數量2。對於所有的測試,將顯示統計學意義p < 0.05。

    結果之間的相關性肝髒多屏幕/ Hepatica-derived MRI定量指標和組織學特性,以及肝髒的結果多屏幕和基因組功能將與斯皮爾曼等級相關係數的確定和診斷性能將被評估的計算接受者操作特征曲線和接受者操作特征曲線下的麵積測定獨聯體為95%。對於所有的測試,p < 0.05將顯示統計學意義。

    探索與肝髒疾病相關的遺傳變異的影響,肝髒MR-derived生物標誌物在那些有和沒有已知的與肝髒疾病相關的遺傳變異將比較采用配對t檢驗(或非參數的選擇)。

    Radiogenomic探索性分析也將進行檢查image-derived生物標誌物之間的相關性,遺傳標記的器官損傷或腫瘤惡性腫瘤。數字病理和循環血液疾病的生物標記物將探索與斯皮爾曼的r (rs),進行兩兩比較使用雙麵Kolmogorov-Smirnov測試。Listwise刪除將使用/分析包括數據集與完整的情況下在模型中所有參數。

    病人和公眾參與

    沒有正式的病人谘詢委員會成立,沒有耐心或公共參與這項研究的設計和規劃。病人和公眾參與和參與集團期間將谘詢組裝和傳播的結果。

    倫理語句

    病人同意出版

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    腳注

    • 推特@PerspectumGroup

    • 合作者問麥克林托克Precision1合作者:喬(肝膽的手術,貝辛斯托克和北漢普郡醫院,貝辛斯托克,英國),凱倫·斯科特(肝膽的手術,貝辛斯托克和北漢普郡醫院,貝辛斯托克,英國),女性Rana(肝膽的手術,貝辛斯托克和北漢普郡醫院,貝辛斯托克,英國),漢娜·斯圖爾特(肝膽的手術,貝辛斯托克和北漢普郡醫院,貝辛斯托克,英國),Velko Tonev (Perspectum,牛津大學,英國),亞曆山德羅Fichera (Perspectum,牛津大學,英國),埃琳娜Bielli (Perspectum,牛津大學,英國),路易斯Nunez (Perspectum,牛津大學,英國),新浪克納普(Perspectum,牛津大學,英國),黛比·阿特金森(Perspectum,牛津大學,英國),凱特琳朗格弗德(Perspectum,牛津大學,英國),Soubera Rymell (Perspectum,牛津大學,英國),J邁克爾·布雷迪(Perspectum,牛津大學,英國),莎拉·拉金(牛津大學、牛津大學、英國),nas Ansari-Pour(牛津大學、牛津大學、英國),穆罕默德Kazaroun(牛津大學、牛津大學、英國)。

    • 貢獻者研究概念和設計被FKSW構思,JJC,可,SG, RB和FKSW先生和先生將進行招聘和數據收集。分析和解釋將由FKSW JJC,可,SG, RB和JJC先生準備手稿的初稿。所有作者手稿編輯和評論提供知識內容。

    • 資金這項工作是由英國創新(格蘭特號碼:50234)。

    • 相互競爭的利益JJC,可和RB Perspectum的股東。

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。