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摘要
目標確定接受長期生物治療的軸性脊椎關節炎(axSpA)患者持續緩解(R)或低疾病活動性(LDA)的頻率，並分析實現這些結果的預測因素。
設計前瞻性、觀察性隊列研究。
設置西班牙的醫院。
參與者2003年至2017年開始生物治療的axSpA患者。
幹預每6個月對治療開始時的人口統計學和臨床特征以及疾病活動進行一次評估，最多可達2年。
主要指標疾病活動性用強直性脊柱炎疾病活動性評分(ASDAS)、巴斯強直性脊柱炎疾病活動性指數(Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數)和C反應蛋白(BASDAI&CRP)測定。持續R定義為ASDAS<1.3和/或BASDAI <2, CRP正常，而持續LDA定義為ASDAS< 2.1和/或BASDAI <4, CRP正常，至少連續3次就診。
結果共納入186例患者(66.1%為男性，75.3%為x線骶髂炎)。總體而言，76.8%的患者在至少一次就診中達到ASDAS R/LDA (R53.2%/LDA23.6%)。根據BASDAI&CRP, 40% (R17.6%/LDA22.4%)的患者實現了持續的ASDAS R/LDA狀態，而隻有30.8%的患者保持了這種狀態(R14.8%/LDA15.9%)。在多因素分析中，男性(OR=4.01)、生物治療開始時年齡較小(OR=0.96)和HLA*B27陽性狀態(OR=4.30)與獲得持續的ASDAS R/LDA相關。
結論在臨床實踐中，大約三分之一使用生物疾病改善抗風濕藥物的患者達到了持續的R/LDA狀態，但當目標為緩解時，這一比例下降到不到五分之一，從而阻止了後者作為可行目標的使用。男性、HLA*B27陽性和生物治療開始時年齡較小是實現持續R/LDA的主要預測因素。
- 軸向spondyloarthritis
- 緩解
- low-disease活動
- bDMARDs
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。根據作者的合理要求，可以獲得數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
該分析通過目前推薦的軸性脊柱炎(axSpA)的措施(強直性脊柱炎疾病活動評分(ASDAS)或巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)和C反應蛋白(CRP))確定持續緩解或疾病活動降低的頻率，從而在臨床實踐中產生患者實際狀態的snapshot。
我們的研究提供的數據支持，在axSpA患者的管理中，持續的低疾病活動性超過緩解是最理想的目標。
確定了使用生物藥物的患者持續緩解/疾病活動度低的預測因素，這可能會進一步研究。
本研究的主要局限性來自於觀察設計，在解釋結果時需要謹慎。
由於數據來源於臨床實踐，存在一定程度的數據缺失。
背景
軸性脊柱炎(axSpA)一詞包括放射學上的axSpA (r-axSpA)，傳統上稱為強直性脊柱炎(as)，和非放射學上的axSpA (rr -axSpA)，這兩種類型的主要區別在於是否存在放射學上的骶髂炎。1axSpA的管理建議是近年來發展起來的，為臨床實踐中個別患者的診斷和治療提供指導。2016年，國際脊椎關節炎評估學會(ASAS)和歐洲風濕病協會聯盟(EULAR)發布了axSpA患者管理建議的最新更新。2在此之後，美國風濕病學會(ACR)與美國脊柱炎協會(SAA)和脊椎關節炎研究與治療網絡(SPARTAN)合作，發布了r-axSpA和nr-axSpA的更新建議。3.盡管2016年更新的asas - euular axSpA管理建議聲稱，治療應根據預定義的目標進行指導，但ACR/SAA/SPARTAN建議不支持這一點。事實上，美國的建議不包括疾病活動評分，並有條件地建議不使用治療到靶點的策略，聲稱缺乏實質性的證據，否則可能證明有減緩放射學進展的潛力和快速改變治療的風險。盡管存在這些差異，但這兩項建議有很大的重疊，反映了axSpA在全球範圍內的一致管理。這些推薦集是風濕病社區axSpA管理的基石。
此外，一個國際工作組最近更新了一套針對axSpA治療的建議。4axSpA目前評定疾病活動性的主要指標有兩個，分別是巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)和強直性脊柱炎疾病活動評分(ASDAS)。5BASDAI是一份自我報告的問卷，包括六項評估背痛、疲勞、外周關節疼痛和腫脹、局部壓痛以及晨僵的持續時間和嚴重程度。6ASDAS是一個綜合指數，包括四個自我報告項目，即脊柱疼痛、外周關節疼痛/腫脹、晨間僵硬持續時間和患者整體疾病活動水平，以及一個急性期反應物值，即C反應蛋白(CRP)或紅細胞沉降率。7與BASDAI相比，ASDAS已顯示出同等或更好的心理測量性能，因此，ASDAS是監測axSpA患者疾病活動的推薦指標。作為替代，BASDAI也可以使用。8
ASAS/EULAR關於管理axSpA患者的建議指出，臨床實踐的治療目標是最大限度地提高與健康相關的長期生活質量。雖然目標有助於確定正確的方向，但具體的目標對於促進進展和實現預期結果至關重要。在管理axSpA患者的背景下權衡這一點，盡管建議預先定義一個特定的目標，但無論是具體的閾值還是時間界限，這都沒有明確定義。一般來說，疾病活動的消失反映了疾病活動狀態的緩解，這是被接受的。根據從治療到目標的專家建議，治療目標應是臨床緩解/不活躍疾病，可以通過ASDAS <1.3來定義;然而，低疾病活動性(LDA)也可以作為一種替代靶點。9值得注意的是，管理建議強調了持續緩解的必要性。雖然沒有指定確切的時間框架，但這導致人們認識到，單一的緩解測量不足以確定是否達到治療目標。因此，雖然沒有明確說明，但可以推斷，目標是在連續幾次訪問中持續沒有疾病活動。但這在臨床實踐中是否可行尚不清楚。此外，仍不清楚有多少長期接受生物治療的患者達到了這些科學學會推薦的治療目標。
本研究的主要目的是確定接受長期生物治療的axSpA患者持續緩解(R)或LDA的頻率，並評估這一目標的範圍是否因所使用的指標而變化。此外，我們還旨在確定使用生物疾病改善抗風濕藥物(bDMARDs)患者持續R/LDA的預測因素。
方法
這是一項使用SpA-Paz前瞻性隊列的縱向研究，這是一項持續的觀察性隊列，包括在西班牙馬德裏拉巴斯大學醫院開始首次使用bdmard治療的所有axSpA患者。在這項研究中，包括了2003年1月至2017年12月期間開始服用bdmard的患者。
納入標準如下:(1)根據風濕病醫生處方診斷為axSpA的成年患者;(2)開始首次生物治療(腫瘤壞死因子抑製劑(TNFi)或白介素(IL) - 17抑製劑);(3)隨訪至少2年，每6個月進行一次評估;(4)隨訪期間至少兩次評估ASDAS-CRP或BASDAI&CRP。建立了為期2年的隨訪截止時間，以統一使用bdmard開始“長期治療”的定義。排除標準為臨床試驗患者。所有患者均簽署書麵知情同意書。
數據收集
從基線時的電子健康記錄中收集人口統計學信息、疾病特征、bDMARDs類型、伴隨治療和開始生物治療前的實驗室檢查。在生物學開始時回顧性收集基線患者的特征。聯合用藥和實驗室檢測的時間窗口從生物製劑開始前3個月延長至生物製劑開始日期。根據改良的紐約(mNY)標準，至少三分之二的風濕病專家一致評估了放射學上骶髂炎的存在。在開始bdmard治療2年後，每隔6個月用ASDAS-CRP和BASDAI&CRP測量患者的臨床疾病活動性。
根據ASDAS，疾病活動性定義如下:非活動性疾病(ASDAS <1.3)、LDA (ASDAS≥1.3且<2.1)、高疾病活動性(ASDAS≥2.1且<3.5)和極高疾病活動性(ASDAS≥3.5)。10
根據BASDAI，當BASDAI <2且CRP正常時被認為存在緩解，而當BASDAI <4且CRP正常時被認為存在LDA。持續緩解和持續LDA都需要在研究期間至少連續3次隨訪中獲得持續的結果。如果沒有任何訪問，但仍然在連續三次訪問中進行了BASDAI和/或ASDAS評估，則患者仍然符合條件，並被視為連續訪問。由於病情緩解或不活躍的患者也符合LDA標準，因此創建了一個類別，包括所有至少達到LDA的患者，名稱為R/LDA。
樣本量不是基於以前出版物的數據，因為文獻中很少有關於持續結果的可靠估計。由於研究的探索性，沒有進行正式的樣本量計算。
統計分析
對人口學、臨床和補充檢測信息進行描述性分析。分類變量被描述為絕對頻率和百分比。連續變量用均值和標準差(SD)描述。根據至少一次就診的ASDAS和BASDAI&CRP(瞬時R/LDA)，計算患者達到R/LDA的頻率。此外，還計算了至少連續3次隨訪中臨床活動狀態保持不變的患者的頻率(持續R/LDA)。隻有在連續三次就診中計算出有效結果的患者，間隔6個月，才評估其持續治療反應。
使用單變量和多變量二元邏輯回歸模型確定了實現持續R/LDA的基線預測因素，將可能的預測因素作為自變量，並將R/LDA響應成就(通過ASDAS或BASDAI&CRP，在兩個單獨的模型中)作為結果。單變量中p值小於0.1的變量均納入多變量分析。以p<0.05的or作為相關性指標。所有數據均采用SPSS V.24軟件進行分析。
結果
人口學和臨床特征
在研究期間開始bDMARD的267例患者中，81例因隨訪期間停藥或由於信息不完整而被排除在外。因此，186例axSpA患者符合納入標準並被納入分析(圖1)．平均年齡54±14.1歲，男性123例(66.1%)。140例(75.3%)為r-axSpA, 46例(24.7%)為nr-axSpA;139例(74.7%)HLA*B27陽性。患者基線時的其他社會人口學特征和疾病特征顯示在表1．
2年隨訪期間的患者性格。axSpA，軸性脊椎關節炎;bDMARDs，生物治療疾病的抗風濕藥物。
186例患者中155例(83%)完成了5次隨訪，25例(14%)完成了4次隨訪，6例(3%)完成了3次隨訪。總體而言，143例患者(76.8%)在隨訪2年內至少一次就診中達到ASDAS R/LDA(99例(53.2%)R/ 44例(23.6%)LDA)(瞬時R/LDA) (圖2)．然而，隻有66例患者(占評估患者的40%)在連續三次就診中維持ASDAS R/LDA狀態(29例(17.6%)R/ 37例(22.4%)LDA)。關於BASDAI, 138例患者(74.2%)在至少一次隨訪中被分類為BASDAI& crp R/LDA(82例(44.1%)R/ 56 (30.1%) LDA)，但隻有56例患者(30.8%)在至少連續三次隨訪中維持BASDAI& crp R/LDA狀態(27例(14.8%)R/ 29 (15.9%) LDA)。
短暫和持續的結果(緩解和疾病活動降低)。強直性脊柱炎疾病活動評分;巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數;C反應蛋白;LDA，疾病活性低;REM,緩解。
在165例至少3次有效ASDAS-CRP的患者中，66例(40%)達到持續的ASDAS-CRP R/LDA。維持ASDAS-CRP R/LDA的患者與不符合這些標準的患者之間的大多數基線特征沒有觀察到統計學上的顯著差異(表1)．這在x線骶髂炎的發生率上尤其顯著(83.3 vs 73.7%， p=0.18)。的確，骶髂x線損傷分層分析顯示，R - axspa患者(n= 55,43%)與nr-axSpA患者(n= 11,29.7%)在實現持續ASDAS R/LDA方麵無統計學差異(p=0.18)。然而，達到持續ASDAS R/LDA的患者更多為男性(81.8 vs 54.5%， p<0.001)，診斷時更年輕(31.1 vs 38.8歲，p<0.001)，生物學開始時更年輕(41.6 vs 46.7歲，p=0.02)， HLA*B27陽性(89.1 vs 69.1%， p=0.04)。有趣的是，在按性別分層時，短暫和持續的ASDAS-CRP結果均顯示出顯著差異(圖3)．
按性別分層的瞬時和持續結果(緩解或低疾病活動性(REM/LDA)，由ASDAS-CRP測量)。* P < 0.001;# p < 0.05。強直性脊柱炎疾病活動評分;C反應蛋白。
關於BASDAI&CRP，在至少3次就診期間進行有效評估的182例患者中，56例(30.8%)達到持續的BASDAI&CRP R/LDA。達到持續BASDAI&CRP R/LDA的患者多為男性(78.3 vs 59.5%， p=0.01)，診斷時較年輕(30.1 vs 37.9歲，p=0.02)，生物起始時較年輕(40.6 vs 46.1歲，p=0.02)，氨甲蝶呤基線水平較高(33.9 vs 17.5, p=0.01)。其餘特征無顯著差異。
在多變量分析中，與男性性別獨立相關(OR 4.01;95% CI 1.83 ~ 8.77)，開始生物治療時年齡較小(OR 0.96;95% CI 0.94 ~ 0.99)和HLA*B27陽性(OR 4.30;95% CI 1.68 ~ 11.01)在達到持續ASDAS R/LDA的患者中被確定。此外，男性(OR 3.19;95% CI 1.46 ~ 6.99)，生物治療開始時年齡較小(OR 0.97;95% CI 0.95 ~ 0.99)和甲氨蝶呤的使用(OR 3.07;95% CI 1.39 ~ 6.78)與達到持續basdai和crp R/LDA的患者相關。
討論
本研究探討了在接受生物治療至少2年後，通過ASDAS和BASDAI測量患者達到短暫和持續R/LDA的比率，以評估在臨床實踐中實現和維持這些結果是否現實。此外，它還評估了接受bdmard患者持續R/LDA的預測因素。圍繞axSpA的具體治療目標存在相當大的爭議。雖然ASDAS或BASDAI的緩解或不活躍疾病可能是首選結果，但在臨床實踐中實現這一目標的可行性仍然不確定，而且不清楚這一目標是否與維持這種治療的臨床決定一致。
在我們的隊列中，3 / 4的患者在2年隨訪後至少1次就診中達到瞬時R/LDA，通過ASDAS和BASDAI&CRP測量。與之前的研究相比，英國風濕病生物製劑注冊協會(BSRBR-AS)最近的一項分析顯示，三分之二的axSpA患者在1年內達到了ASDAS LDA。11一項來自12個歐洲注冊中心的研究，包括24195名開始首次TNFi的歐洲axSpA患者，研究表明27%的患者在6個月後實現了ASDAS緩解，而59%的患者實現了BASDAI LDA。在12個月和24個月時，這兩個指數的粗反應率逐漸增加。12值得注意的是，這些研究評估的是給定時間點的結果，而我們的研究則是在隨訪期間的任何給定訪問中實現結果。因此，研究之間的細微差異，以及在我們的研究中幾乎四分之三的患者在某一時刻達到這一結果的合理性得到了證實。
關於持續結果，在所有納入的根據醫學標準分類為反應者並正在接受長期生物治療的患者中，40%在連續三次就診中實現了持續的ASDAS R/LDA狀態，而30.8%保持了BASDAI&CRP R/LDA狀態。更具體地說，在同一時期，分別隻有17.6%和14.8%的患者達到ASDAS和BASDAI&CRP測量的持續緩解狀態。與評估患者是否在特定時刻達到特定結果狀態的研究不同，那些調查這種結果是否隨著時間的推移而持續的研究仍然很少。Landewe等在一項臨床試驗中，研究了早期axSpA患者在certolizumab治療的前48周內的持續緩解。他們的結果顯示，超過40%的患者實現了持續緩解;這被定義為ASDAS在第32周< 1.3，在第36周< 2.1(反之亦然)，在第48周< 1.3。13研究設計和緩解定義的差異表明，這些比率與我們研究中記錄的比率沒有可比性。在上述臨床試驗中，LDA測量在隨訪期間是允許的，但在我們的臨床實踐研究中使用了更嚴格的定義;也就是說，需要連續三次就診的持續緩解記錄。有趣的是，當我們的研究評估持續的LDA狀態時，40%的患者確實達到了這一結果。這與臨床試驗中顯示的比率相似，在臨床試驗中，緩解的定義更具包容性，包括那些出現短暫LDA的患者。
最近的一些研究表明，局部和全身性炎症都會導致結構損傷。來自強直性脊柱炎國際研究結果(OASIS)隊列的數據顯示，由ASDAS測量的更高的疾病活動性導致進一步的影像學進展，這在其他研究中也得到了類似的證實。14日15因此，抑製炎症的重要性，因此，疾病活動，以減緩影像學進展。雖然目標似乎很明確，但為實現這一預期目標設定具體目標的必要性仍然十分迫切。正如一個國際工作組所建議的那樣，針對目標的治療方法可以改善axSpA的結果。4然而，axSpA唯一可用的靶向治療試驗，TICOSPA試驗，最近才發表。16主要終點，即在1年隨訪中asa -健康指數評分顯著改善(≥30%)的患者百分比，未達到。但是，達到了繼發性疾病活動性終點，產生了有利於嚴格控製的總體趨勢。考慮到在如此短的時間內改善整體健康和功能的難度，主要終點可能過於雄心勃勃。然而，ticcospa在臨床實踐中可以說是治療靶標策略的墊腳石。因此，將疾病活動結果測量作為優化治療目標策略的手段似乎是合理的。
從這個意義上說，我們的研究提出了一些證據，表明用ASDAS和BASDAI&CRP來衡量疾病的持續緩解，在這個時候可能過於雄心勃勃，因為對我們樣本中的大多數患者來說，這似乎是無法實現的。持續LDA檢查的結果似乎可以接受，可以製定一個良好的目標:這是一個雄心勃勃的目標，但大約三分之一的患者可以實現。然而，這表明在我們的研究中，繼續服用bdmard的患者中有三分之二沒有達到這一持續的目標，因此根據醫學標準，他們的臨床狀態可能令人滿意。這些結果需要在更廣泛的人群和不同的環境中進行進一步的研究來評估，以確認其外部有效性。如果這些探索性結果得到證實，在這方麵仍有一個懸而未決的任務，可以通過根據患者的基線狀態調整結果來改進，將臨床改善作為一個更務實的衡量標準來評估每個患者的當前狀態。無論如何，減免目前不是一個現實的目標這一事實並不意味著如果努力集中於這些未得到滿足的需要，在不久的將來仍然是不可行的。
因此，評估可能促進更好臨床反應的因素，並朝這個方向努力，似乎是合理的。值得注意的是，在我們的研究中，獲得持續ASDAS R/LDA的患者多為男性，診斷時較年輕，生物學開始時較年輕，HLA*B27陽性。當BASDAI&CRP作為結果變量時，這些特征大部分保持相似。值得注意的是，其中一些特征是不可改變的和靜態的，即性別和HLA*B27狀態。在評估可改變的因素時，很明顯，臨床醫生應該提倡任何改變以尋求目標結果;從這個意義上說，早期診斷和治療可能被證明是臨床醫生可以影響的最重要的因素。然而，對於不可改變的因素，這是不能做到的。這就引出了一個問題，即是否應該為不同的人群調整靶標本身，特別是考慮到與性別相關的差異臨床反應。
我們的研究有一些局限性。首先，觀察設計在解釋結果時需要謹慎，因為它們容易出現選擇和信息偏差，以及隨訪失敗。事實上，並非所有開始使用bDMARD治療的患者在2年後都符合納入標準;81例患者未完成納入所需的隨訪期。盡管我們承認最終納入的患者可能偏向於更好的治療反應，但有必要要求一定次數的就診，以獲得可評估持續結果的同質患者組。此外，並非所有患者在每次就診時都呈現所有結局評估參數。然而，由於隻包括那些至少有三次評估的患者，因此保持了結果的一致性，同時在臨床實踐中產生了來自典型患者群體的代表性樣本的信息。其次，缺乏對短期和持續結果的既定定義，導致提出的各種定義可能被認為是武斷的。盡管如此，審查了既定的界限這一事實有助於解釋持續的結果，同時也提供了可能作為未來協商一致定義的基礎的證據。此外，部分人口統計學和臨床資料僅在基線時收集，未在隨訪時收集，妨礙了研究期間組間興趣特征的比較。 Due to the scarcity of previous reliable data in the literature regarding sustained outcomes, no formal sample size calculation was performed. In addition, we did not include any radiologic outcomes to assess clinical response of patients, as they were not available in clinical practice. This is related to the lack of standardised recommendations to assess radiographic progression routinely over a period of less than 2 years and to use MRI for monitorisation of disease activity.17
總之，在接受長期bDMARDs治療的axSpA患者中，緩解目前似乎不是一個現實的目標。另一方麵，在臨床實踐中，LDA狀態似乎是axSpA患者可衡量、可實現和合理的目標。在ASDAS或BASDAI&CRP評估時，男性患者和生物起始時年齡較小的患者已被證明是良好結果的預測因素。在這方麵，疾病的早期診斷和治療在針對預期的緩解結果方麵有很大的希望。未來的步驟將包括根據不可改變的臨床因素確定適用於不同人群甚至特定患者的靶標。
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。根據作者的合理要求，可以獲得數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
該研究由拉巴斯大學醫院倫理委員會批準，批準代碼為PI-1479。
致謝
作者感謝西班牙風濕病學會(SER)的英文編輯服務(翻譯由SER- FERBT2021資助)。
腳注
貢獻者VN-C是本研究的擔保人。VN-C和CP-R構思了這項研究，參與了研究的設計和協調，並對手稿進行了批判性的修改。DB和KF-G進行數據收集、統計分析、解讀並起草手稿。PB、IM、RN、DP、LN、AV、MN-N、AB參與設計、數據解讀，並對手稿進行批判性修改。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益DB獲得了羅氏和艾伯維的資助/演講/研究支持。CP-R獲得了輝瑞、賽諾菲、諾華、羅氏和禮來的資助/演講/研究支持。RN獲得了諾華、賽諾菲健酶、輝瑞和蒙彼利埃的資助/演講/研究支持。IM獲得了諾華的資助/研究支持，以及艾伯維、UCB、羅氏和諾華的演講費。DP獲得了艾伯維、禮來、MSD和羅氏的資助/研究支持，並參加了公司讚助的艾伯維、諾華、禮來、羅氏和MSD的演講局。AB獲得了贈款/研究支持，谘詢費或作為艾伯維，輝瑞，諾華，BMS，北歐，賽諾菲，山德士，禮來，UCB，羅氏的演講者。VN-C:來自艾伯維、BMS、楊森、禮來、MSD、諾華、輝瑞、羅氏和UCB的谘詢/演講/研究資助。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。