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摘要
目標作為PIONEER聯盟目標的一部分，我們已經探索了哪些診斷和預後因素(dpf)與我們之前定義的臨床醫生和患者報告的前列腺癌(PCa)結果相關。
設計我們進行了係統綜述，以確定已驗證和未驗證的研究。
數據源2020年1月21日檢索了MEDLINE、Embase和Cochrane圖書館。
合格標準隻包括定量研究。2014年之前發表的參與者少於50人的單項研究被排除在PIONEER核心結果集中。
數據提取與綜合在初步篩選後，我們按照預後因素研究係統評價關鍵評估和數據提取檢查表(CHARMS-PF)標準提取數據，並與多學科專家組討論確定的因素。采用PROBAST、預後研究質量和診斷準確性研究質量評估等驗證工具對納入論文的適用性和偏倚風險進行質量評分。
結果該研究確定了6604項研究，其中489項dpf被納入。其中64個是內部或外部驗證的。然而，隻有3項關於診斷的研究和7項關於預後因素的研究具有低偏倚風險和低適用性風險。
結論大多數已確定的DPFs需要在適當設計的研究中進行額外的評估和驗證，然後才能推薦用於臨床實踐。用於前列腺癌的dpf的PIONEER在線搜索工具將使研究人員能夠了解當前研究的質量，並幫助他們設計未來的研究。
倫理與傳播沒有倫理問題。
- 前列腺疾病
- 泌尿腫瘤
- 流行病學
數據可用性聲明
沒有可用的數據。不適用。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
一個包括患者、泌尿科醫生、腫瘤學家、放射腫瘤學家、方法學專家和病理學家在內的多學科團隊參與了整個研究。
為了保持務實的態度，搜索從2014年起就受到限製。
本研究的主要優勢在於對所包括的研究進行了廣泛而全麵的檢索和篩選。
簡介
前列腺癌(PCa)占確診癌症的15%1是全球男性第二大常見癌症。2前列腺癌具有臨床和分子異質性，通常根據直腸指診和/或前列腺特異性抗原(PSA)水平的臨床結果來懷疑。1然而，哪些診斷或預後因素(DPFs)可以用於選擇患者進行特定的治療方案，這在很大程度上尚不清楚。3.尿液或血液中的特定生物標誌物可在傳統PSA檢測的基礎上獲得，如PCA3、TMPRSS2-ERG融合或Phi或4Kscore測試中納入的kallikreins，以及包括家族史在內的其他參數。4 - 7然而，由於數據有限，歐洲泌尿學協會(EAU)指南(2021年)目前沒有提供將這些生物標誌物納入常規篩查計劃的一般性建議。作為美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南的一部分，Eggener等推薦的市售生物標誌物:Oncotype Dx前列腺，Prolaris, Decipher和ProMark，這些生物標誌物已被證明在局部情況下，在患者選擇的標準臨床模型之外提供預後意義和額外信息。8然而，沒有指南推薦DPFs用於其他階段的前列腺癌。2019年巴塞爾高級前列腺癌共識會議(APCCC)的專家小組在高級前列腺癌共識會議上推薦AR-V7用於mCRPC，認為它可能有用，這最終導致了AR-V7測試被納入NCCN指南。9
PIONEER聯盟是由EAU協調的一項國際合作，旨在利用大數據分析的力量，在所有疾病階段建立最佳的基於證據的前列腺癌管理和臨床實踐，以建立一個更加以結果為導向、基於價值和以患者為中心的醫療保健係統。10一個關鍵目標是解決診斷或預後生物標記物/因素方麵的主要挑戰之一:無法將DPFs納入前列腺癌的篩查、診斷和治療管理。因此，總結和評估證據是很重要的。生物標誌物可以分為不同的類型:診斷性、預後性、預測性和治療性，在本研究中，我們主要關注前兩種。11診斷性生物標記物或因子在懷疑癌症時很有用，可以根據症狀或測試進行早期檢測。11診斷性生物標誌物的總體目標是區分患有疾病的人與沒有疾病的人。預後生物標記物或因子是一種臨床或生物學特征，可提供有關疾病可能病程的信息，即生化進展或疾病複發。11它使臨床醫生能夠根據疾病的可能病程來決定最合適的治療方法。在下麵的章節中，我們交替使用術語生物標記物和因子。可以在組織、血液或尿液中測量多個DPFs。這些因素各有不同的優點和缺點，目前在標準臨床護理中，隻有有限數量的因素可用於前列腺癌。
我們旨在係統地回顧2014年以來的證據，以評估哪些dpf與先前定義的前列腺癌預後相關。
方法
係統評價(SR)遵循係統評價和元分析的首選報告項目指南。12整個項目的詳細方案已在其他地方公布13(方法請見所附協議在線補充附錄)．簡單地說，我們遵循以下四個步驟(圖1)：
從2014年開始，對所有階段前列腺癌(局部、局部晚期、轉移性和非轉移性去勢抵抗)的DPFs進行了全麵係統的文獻綜述。2014年之前開發的DPFs不包括在內，因為自那時以來，在診斷和預後實踐以及患者管理中發生了影響前列腺癌分期的重大變化(即，Gleason分級前列腺癌[60]共識會議)。
由多學科專家小組評估和確定最後的dpf名單。
使用偏倚風險(RoB)工具評估已發表的研究質量:預測模型RoB評估工具(PROBAST)(如適用);或預後研究質量(QUIPS)工具用於預後，診斷準確性研究質量評估2 (QUADAS-2)工具用於診斷因素。
由於研究的異質性，無法以薈萃分析的形式進行進一步的正式定量評估。因此，階段1-3的發現在這裏被報道為SR的結果。
四階段工藝概述。預後因素研究係統評價的關鍵評估和數據提取檢查表CHARMS-PF;DPFs，診斷和預後因素;預測模型偏差風險評估工具PROBAST;QUADAS-2，診斷準確性質量評估研究2;預後研究質量;SR，係統回顧。
第二階段:多學科專家會議
2020年3月20日，我們邀請了一組多學科參與者討論關於dpf的確定文章(見在線補充表2)．向參與者展示了搜索標準和提取的數據。數據提取遵循CHARMS-PF檢查表，我們添加了作者和出版年份。
第三階段:使用RoB工具對發表的研究質量進行評估
在評估研究質量之前，進行了初步的試點篩選，以使評分者為使用PROBAST、QUADAS-2和QUIPS做好準備。這旨在就如何使用這三種RoB工具來判斷評估的領域達成共識。兩名泌尿科醫生(FB和SS)和兩名流行病學家(AH和KB)參與了試點評估。小組討論了任何分歧。提出開發和驗證的文章，無論是內部驗證還是外部驗證(即，開發和內部驗證使用了相同的數據，例如自舉或交叉驗證;使用不同人群進行開發和驗證)，使用PROBAST評估診斷或預後模型。評估單個生物標誌物或有/沒有驗證的論文用QUIPs進行預後評估，用QUADAS-2進行診斷生物標誌物評估。
使用QUADAS-2評估發表的研究質量
使用QUADAS-2評估未驗證或單個驗證的診斷因素的RoB。我們評估了以下四個領域:患者選擇，指標測試，參考標準和流量和時間。前三個領域是根據適用性評估的，所有四個領域都是根據RoB進行評估的。14在兩名審稿人對診斷研究進行評估後，我們創建了一個總結性評分，如果存在分歧，則由第三名審稿人對研究進行評估。
使用PROBAST(診斷)評估已發表的研究質量
使用PROBAST RoB工具評估內部或外部驗證診斷模型的RoB。PROBAST包括四個評估RoB的域(即參與者、預測器、結果和分析)和四個評估適用性的域(即參與者、預測器和結果)(參見在線補充表3評分信息)。
評價使用QUIPS發表的研究質量
為了評估單因素或未經內部或外部驗證的文章，我們使用了QUIPS評級程序(見在線補充表4評分信息)。為了標準化評分者的方法，我們使用了海登的QUIPS電子表格(excel)等．15QUIPS並沒有規定如何給一篇論文的整體RoB打分。由於論文數量多，需要綜合，我們遵循了Grooten的建議et al .,並根據以下標準進行分類:(1)如果所有領域都被歸類為低RoB，或最多一個中度RoB，則論文被歸類為低RoB;(2)如果有一個或多個域被劃分為高RoB，或≥3個中度RoB，則論文被劃分為高RoB;(3)如果所有論文都在1或2之間(見在線補充表1)．該評估基於組內個體評估的風險評分。如果由於個別類別的差異而無法進行總體評估，則由第三名評估員審查評估並討論結果。
使用PROBAST(預後)評估已發表研究的質量
使用PROBAST評估預後驗證模型的RoB。如上所述，PROBAST包括四個評估RoB的域(即參與者、預測器、結果和分析)和評估適用性的域(即參與者、預測器和結果)。
結果
第一階段:綜合文獻綜述
階段1確定了6604個引用，包含三個獨立的搜索。去除重複後，篩選出4215篇摘要，其中489篇符合納入標準。
第二階段:多學科專家會議
該小組討論了結果，並建議了更多關於DPFs的文獻，以幫助對DPFs進行分類，如ASCO關於局部前列腺癌分子生物標誌物的指南。16
第三階段:使用RoB工具對發表的研究質量進行評估
489篇文章平均分為六組。六個小組收到了試點階段確定的指導文件。14 15 17-19此外，MvH和KB與每個小組討論了問題。
使用QUADAS-2評估發表的研究質量
納入的41項研究中，RoB低的有10項，高的有23項，不清楚的有8項。10項研究中關於適用性的RoB較低，21項研究中較高，10項研究中不清楚表1)．表2顯示了兩個類別的RoB總體較低的研究。有兩項研究被確定具有整體較低的RoB。20 21
使用PROBAST(診斷)評估已發表的研究質量
我們確定了20篇論文要用PROBAST進行評估。3篇論文的RoB低，14篇高，3篇不清楚。8篇論文的適用性較高，2篇不清楚(見表1)．在線補充表1顯示了如何判斷RoB的標準。一項研究表明，兩個領域的RoB都很低。除“預測因素”外，所有類別的RoB得分都較低。類別預測因子的可用信息很少，因此它被評為“不清楚”(參見表3)．
評價使用QUIPS發表的研究質量
12名評估員獨立插入相關信息，並評估每個領域，如參與、減員、預後因素混雜和統計分析和報告。
使用QUIPs評估了387個預後因素。高RoB論文共有307篇。49篇論文被歸為中度RoB, 28篇論文被歸為低RoB表1)．在28篇RoB較低的論文中，最常見的中度偏倚與減員有關(12篇)，其次是混雜(4篇)，參與(3篇)，結果(1篇)，統計分析(1篇)(見表4)．
使用PROBAST(預後)評估已發表研究的質量
評審員確定了44篇論文要用PROBAST進行評估，其中3篇RoB得分低，27篇RoB得分高，13篇被評估為不清楚(見表1)．在適用性方麵，15篇論文得分低，20篇論文得分高，8篇論文得分不清楚。兩篇論文的整體RoB得分較低22日23日(見表3)．
低RoB研究的特征
詳細的識別驗證DPF模型與足夠的質量提出表5．我們確定了32項RoB總體較低的研究(采用PROBAST、QUIPS、QUADAS-2評估)。在這32項研究中，我們確定了一個有效的診斷模型(用PROBAST評估)，24兩個有效的預後模型(用PROBAST評估)，22日23日兩個未驗證的診斷單因素(用QUADAS-2評估)20 2126個預後因素(用QUIPS評估)20 - 50兩個單一預後因素已被驗證(用QUIPS評估)。34 50用QUIPS評估的預後因素被確定為局部PCa人群的低RoB。67%的低RoB DPFs打算在治療後進行測量。此外，最常見的測量結果是生化複發和總生存期。然而，重要的是要考慮到，即使在RoB較低的評估研究中，32項研究中隻有2項是非觀察性研究設計。
如上所述，我們確定了三個經過驗證的dpf，它們被評分為具有低RoB和低適用性風險。首先，我們確定了“結合斯德哥爾摩3試驗和MRI的統一前列腺癌風險預測模型”，這是一種結合臨床變量、遺傳和蛋白質生物標誌物的風險預測模型。來自三個中心的532名男子參與了這項研究。24其次，DREAM挑戰賽開發了一套五種標準化的原始事件級表，使用了實驗室值、患者的人口統計信息、病史、病變部位、既往治療和mCRPC患者的生命體征。這些變量是通過四個臨床試驗的數據組合而成的。22第三,Joniauet al .,開發了“預處理表”，根據預處理PSA水平和活檢Gleason評分來預測RP後局部晚期PCa的病理階段。23
我們確定了兩個經過驗證且具有低RoB的單一因素。首先,勞拉等作為多西他賽/強的鬆聯合阿特拉森坦或不聯合阿特拉森坦的隨機III期SWOG試驗(S0421)的一部分，在778例CRPC患者中評估和驗證了骨代謝(n -末端肽和吡啶啉)和形成(c端膠原前肽和骨堿性磷酸酶)的血清生物標誌物。34第二,伯格et al .,ERG表達可用於評估265例AS診斷和進展期患者的AS進展風險。50
討論
盡管每年都有大量關於DPFs的研究發表，但適合納入臨床實踐的DPFs卻很少。大多數dpf尚未得到驗證，並且是在質量較差的研究中發現的。我們的分析發現，大多數已確定的研究由於設計標準、行為、報告和/或分析不佳，即概括性和人群規模，模型開發不佳(沒有測試或缺少重要的混雜因素)或隻有相關性研究，很少報告缺少數據。然而，我們確實發現了少量經過驗證的低RoB dpf。我們確定了三個有效的模型，它們結合了:第一，臨床變量，遺傳和蛋白質生物標記物，以及改進的前列腺癌診斷的臨床結果表現(統一前列腺癌風險預測模型)24；第二，轉移性去勢抵抗前列腺癌患者的實驗室值、患者的人口統計信息、病史、病變部位、既往治療和生命體征(DREAM挑戰)22；第三，通過預處理PSA水平和活檢Gleason評分來預測局部晚期前列腺癌的病理分期(“預處理表”)。23
兩個單一因素已經得到驗證:CRPC患者骨代謝的血清生物標誌物34ERG表達可用於估計AS期間的進展風險，50這在臨床指南中已經被強調了。1
Aladawaniet al .,評估了初級保健機構在其SR中使用的PCa的預測模型，並確定了五個符合其納入標準的模型。在這些確定的模型中，隻有一個模型得到了外部驗證，而且隻有一個(Lazzari模型2)51有可能在初級保健中實施。Lazzariet al .,RoB最低(基於PROBAST);但是，在實現它之前，它必須經過外部驗證。因此,Aladawaniet al .,還得出結論，現有模型在研究設計和報告性能方麵存在局限性。52
田et al .,對CRPC患者的生物標誌物進行了綜述，然而，其質量評估主要集中在研究設計上(隨機對照研究vs.觀察性研究)，而我們的重點是生物標誌物特異性工具。53而田et al .,雖然我們的綜述發現了類似的因素和質量評分，但總體RoB評估之間存在輕微差異。田et al .,采用1 - 6的綜合素質評價量表代替低、中、高。在他們的評估中，勞拉進行了有效的預後研究et al .,34Pei未驗證的預後因子et al .,41質量量表評分為4分(中等質量)。我們評估了勞拉et al .,34具有較低的RoB和中度混淆和Pei風險et al .,41預後因素本身具有中度RoB。這可能解釋了兩次質量評估之間的差異。Alvim報道et al。,et al。這些都被田先生評為質量最高的et al .,53類似於我們的回顧。這說明不同的質量評估工具強調不同的標準，這可能會導致小的差異。然而，在我們的綜述和田的工作中，預後單因素的總體結論相似等．53
其他泌尿係癌症也發現了類似的問題。例如，在腎癌方麵，哈裏森確定了大量的研究等在美國，很少有有效的研究，而且存在很多異質性。54Schmitz-Drager等他們發表了一份國際泌尿係統疾病磋商會/世衛組織共識手稿，其中他們確定，在膀胱癌中，缺乏將現代膀胱癌檢測納入臨床實踐決策的主要限製之一與缺乏用於評估診斷標誌物的“良好臨床實踐指南”有關。
有必要改進診斷標記物的開發和驗證指南。55為了滿足這一需求，我們正在開發PIONEER DPF搜索工具，它將幫助研究人員和臨床醫生更好地了解前列腺癌的DPF。該工具不僅將總結所有相關研究，還將提供關於不同RoB評估工具的使用和結果的信息，這將有助於了解已發表研究的質量。
因此，未來的研究應側重於解決已發現的缺點，如異質性、驗證性和較差的RoB，設計更可靠的研究，始終包括RoB評估，如PROBAST、QUIPS或QUADAS-2。
隨著越來越多的各種治療方案，前列腺癌的診斷和管理需要個性化的患者護理方法。目前還沒有滿足對DPFs的需求，以指導最佳治療決策，並預測哪些患者將從特定的管理策略中受益最大。dpf有可能提高患者谘詢的質量，但目前大多數需要在適當設計的研究中進行額外的評估和驗證。我們的SR強調了對精心設計的真實世界證據研究的需求，而PIONEER在線搜索工具可以通過提供研究方法質量的嚴格評估，為新研究的設計提供信息。
本研究的主要優勢在於對所包括的研究進行了廣泛而全麵的檢索和篩選。此外，我們正在開發一個在線搜索工具，展示已確定和評估的研究。它提供了可用dpf的概述，並允許感興趣的涉眾搜索dpf。據我們所知，這是第一個用如此大量的文獻進行的研究。
患者和公眾參與
該項目由PIONEER財團的一個多方利益相關者小組監督。PIONEER彙集了來自學術機構、患者倡導團體、歐洲組織、法律數據管理專家、臨床醫生和製藥公司，以及監管機構、經濟學和倫理學以及信息和技術專家的35個主要利益相關者。因此，患者及其家庭成員參與並積極參與PIONEER財團進行的所有研究。
限製
盡管該綜述包括由14名多學科研究人員組成的小組進行的三次搜索和評估，但我們認識到潛在的局限性。研究僅納入2014年以後的研究，不包括2014年以前開發的dpf。然而，影響前列腺癌分期的重大變化(即前列腺癌Gleason分級共識會議)56已經發生在診斷和預後實踐和病人管理。這改變了患者群體的分期，因此對DPFs有影響。
此外，在對研究的評價中存在主觀性的可能性。盡管這些研究已經被評估了兩份，但各組之間可能存在差異。但是，考慮到整體的中高RoB，這並不影響項目的整體推薦。
結論
目前，能夠顯著改善前列腺癌診斷和預後的DPFs是一個未滿足的需求，因為大多數已確定的DPFs需要在適當設計的研究中進行額外的評估和驗證，然後才能推薦用於臨床實踐。精心設計的真實世界證據(RWE)研究有助於提高質量。我們的SR旨在讓臨床醫生和患者了解這一快速發展的領域，而PIONEER用於前列腺癌的dpf在線搜索工具將使研究人員能夠進行未來的研究，並了解當前可用研究的質量。
數據可用性聲明
沒有可用的數據。不適用。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究不涉及人類參與者。
致謝
先鋒財團
參考文獻
腳注
KB, LM和ML是聯合第一作者。
推特@beyer_katharina， @ prostateponeer， @Ric_Campi， @ endouroologist， @drimranomar， @ al呼氣，@SajMacLennan
貢獻者Kb, lm, ml, ah, fb, ss, mm, mio, sm, mjr, bf, ev, zd, aa, jz, sjm, lc, jn;ABr, ABj和MVH概念化設計了綜述。采用KB、LM、ML、AH、FB、SS、MM、RH、AR、RC、IG、KS、TvdB、SA等方法進行文獻綜述和全文提取。作者在必要時通過討論解決分歧。采用KB、LM、ML、AH、FB、SS、MM、RH、AR、RC、IG、KS、SD評價偏倚風險。稿件由KB、LM、ML、ABr、MVH起草，KB、LM、ML、AH、FB、SS、MM、RH、AR、RC、IG、KS、SD、TvdB、MG、GG、MIO、SM、MJR、BF、EV、ZD、AA、JZ、SJM、LC、JN、ABr、ABj、MVH審稿。整個項目由JZ、SJM、LC、JN、ABr、ABj和MVH共同監督和指導。PIONEER財團作為保證人。
資金PIONEER由IMI2聯合承諾資助，在第777492號資助協議下列出，是大數據促進更好結果計劃(BD4BO)的一部分。IMI2獲得了歐盟“地平線2020”研究和創新計劃以及歐洲製藥工業協會聯合會(EFPIA)的支持。文中所傳達的觀點僅代表PIONEER的觀點。IMI、歐盟、EFPIA或任何相關合作夥伴都不對此處所含信息的任何使用負責。
相互競爭的利益沒有宣布。
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