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摘要
客觀的研究藥品和保健產品監管機構(MHRA)安全警報對蘇格蘭14-45歲女性丙戊酸鹽處方的影響，並研究暴露於丙戊酸鹽的懷孕趨勢。
設計基於人群的隊列研究。
參與者2011年1月至2019年12月期間，所有年齡段的21983名女性接受了丙戊酸鈉治療。
方法確定了2011年1月至2019年12月期間發放給蘇格蘭女性的所有丙戊酸鹽處方，並得出了每萬人口的患病率/發病率。使用Joinpoint模型分析了監管安全警報對處方的影響。確定了2011年1月至2019年9月的相關妊娠記錄，並計算了每1000名14-45歲接受丙戊酸鹽治療的女性的年度妊娠率:活產、死產、流產和終止妊娠。
結果2011年至2019年期間，14-45歲女性丙戊酸鹽處方的年患病率和發病率分別從每萬人口40.5降至18.3(下降54.8%)和7.9降至1.3(下降83.5%)。在MHRA安全警報前後發生了統計上顯著的變化。每年懷孕的丙戊酸暴露孕婦數量從2011年的70例下降到2018年的20例，減少了71.4%，活產數量從52例下降到14例，減少了73.0%。在2011年和2018年，這一比率分別從每1000名14-45歲接受丙戊酸鹽治療的女性中15.3人下降到8.2人，下降了46.4%。活產是最常見的妊娠結局。
結論這項研究首次證明了國家數據集在蘇格蘭範圍內識別藥物暴露並得出妊娠結果的能力。在此基礎上，作為不斷發展的國家/英國監測能力的一部分，將繼續努力盡量減少子宮內丙戊酸鹽的暴露;使持續監測能夠更好地了解長期結果，並為更好地提供衛生和更廣泛的支助服務提供信息。
- 癲癇
- 母親的藥
- 公共衛生
- 不良事件
- 保健質量
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。本研究中使用的數據可根據合理要求從蘇格蘭公共衛生部獲得。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是蘇格蘭第一次全麵的全國性分析，使用常規衛生係統行政數據，以量化懷孕期間丙戊酸鈉處方引起的妊娠結局。
該研究考慮了所有妊娠結局:活產、死產、流產(不包括不需要產科護理的早期流產)或終止妊娠。
這項研究沒有調查子宮內暴露的兒童的長期結果，這需要與教育數據集聯係起來，並進行更長時間的隨訪。
在這些國家能力的基礎上，作為不斷發展的英國格局的一部分，將支持繼續努力盡量減少子宮內潛在致畸藥物的暴露。
簡介
丙戊酸(丙戊酸及其鈉鹽)是一種公認的藥物，被許可用於治療癲癇、雙相情感障礙和預防偏頭痛。1丙戊酸鈉通常被認為是一種有效和安全的藥物，並被列入世衛組織基本藥物清單。2
重要的是，丙戊酸被認為是致畸性的，對懷孕期間暴露在子宮內的嬰兒造成嚴重傷害。主要先天性異常，特別是脊柱裂，發生的頻率大約是預期的三倍，並與增加劑量和使用多種抗癲癇藥物有關。一種特殊的“丙戊酸酯綜合征”也存在，其特征是畸形特征和發育遲緩。在懷孕期間接觸丙戊酸鹽的兒童有智商降低的風險，患自閉症的風險更高。據估計，先天性異常影響高達1 / 10的丙戊酸暴露妊娠，發育和認知障礙影響4 / 10的兒童在子宮內暴露丙戊酸。3 4
由於這些重大風險，在2014年完成歐洲範圍內的審查後，包括歐洲藥品管理局和英國藥品和保健產品監管局(MHRA)在內的監管機構對處方者發布了關於懷孕期間使用丙戊酸鈉的強化指導。這包括避免在懷孕期間使用丙戊酸鹽，除非其他治療無效或不能耐受，並建議需要丙戊酸鹽治療的育齡婦女應使用適當的避孕方式。5個6監管機構繼續發布了一係列關於在育齡婦女中使用丙戊酸鈉的安全通知(2015-2018年)。6 - 10這包括與臨床醫生的直接溝通和創建一些支持工具。9日10英國最近的這些通知(2018年4月)將丙戊酸鈉置於a預防懷孕計劃因此，必須滿足若幹條件，包括明確記錄患者同意丙戊酸鈉用於有生育潛力的婦女。9日10
MHRA通過使用臨床實踐研究數據鏈(CPRD)對英國女孩和婦女使用丙戊酸鹽進行了一係列分析，監測了這些安全通知的影響，其中最新的報告顯示，與2010年相比，2019年14-45歲女性的丙戊酸鹽處方減少了50%-54%，新開始治療的人數減少了84%-87%。11據報道，在此期間，暴露於丙戊酸鹽的懷孕人數估計下降了78%。
特別是在蘇格蘭，根據2018年MHRA的最新安全通知，10一項處方藥國家治療指標正在使用中，該指標衡量13-45歲接受丙戊酸鈉治療的婦女人數占所有接受治療婦女的比例的變化和變化。雖然這表明這一措施減少了，但在NHS各委員會之間存在大約兩倍的差異。12
本研究介紹了2018年由蘇格蘭政府首席醫療和製藥官以及MHRA委托開展的一項工作方案的結果，目的是:審查MHRA安全警報對蘇格蘭14-45歲女孩和婦女丙戊酸鈉處方患病率和發病率趨勢的影響;目的:研究孕婦丙戊酸鹽暴露和結局的趨勢。
方法
數據源
蘇格蘭的國民醫療服務(NHS)是一個公共資助的衛生係統，為大約540萬人口提供全民醫療保險。蘇格蘭公共衛生部(PHS)擁有各種國家數據集，包括處方藥/配藥，13以及產科/產婦護理。14日至17日記錄鏈接通過唯一的NHS患者標識符，即社區健康指數(CHI)號碼實現，該號碼在出生時或進入NHS係統時分配給每個居民。18數據連接由PHS執行，作為數據控製器，通過Caldicott Guardian獲得批準。
丙戊酸鈉的處方
從2010年1月至2019年12月向女性發放的丙戊酸鈉報銷處方數據檢索自國家處方信息係統(PIS)，該係統記錄了在社區分發的所有NHS處方。13丙戊酸的處方是通過批準的名稱確定的，包括丙戊酸及其鈉和半鈉鹽。
根據受試者在開藥當年12月31日的年齡，將他們分為年齡組:0-13歲;14-45年;46歲及以上，以及每年接受處方的人數被認為是普遍的處方。新患者的數量，定義為第一次在數據集中接受處方，被確定為事件處方。報告了2011年的結果，因為2010年用於排除2011年之前的處方和確定事件處方。然後使用蘇格蘭國家記錄的年中人口估計數來計算每10000人口的處方患病率和發病率。19
監管安全通知的影響
使用Joinpoint模型分析了監管安全通知對丙戊酸鹽流行和事故處方的影響20.適用於每個日曆季度(1月- 3月(Q1)， 4月- 6月(Q2)， 7月- 9月(Q3)， 10月- 12月(Q4))的流行和事故處方率。Joinpoint是一個回歸軟件程序，允許用戶指定最小和最大數量的Joinpoint，以針對趨勢係列建模。21日22當可能的排列數很大時，該程序使用蒙特卡羅抽樣的排列測試。
我們使用蒙特卡羅樣本量為4999，患病率和發病率數據的最小值為0(一條直線)，最大值為5個連接點，以測試在2015年至2018年MHRA藥物安全警報發布時或前後，接受丙戊酸鈉的患者數量是否發生了變化。5 - 8 10如果後者改善了其他趨勢變化的統計顯著性，則在最大集合之前，接合點可以表示趨勢變化的統計顯著性和不顯著性。23
對於流行處方和事故處方，從2011年第一季度到2019年第四季度，包括2014年12月MHRA首次藥物安全更新之前的大約4年時間，5以及2018年4月推出丙戊酸鹽預防懷孕計劃後的七個季度。10
懷孕期間暴露丙戊酸鹽
確定了2010年1月至2019年12月期間處方丙戊酸鈉的14-45歲的任何女性在2011年1月至2019年9月期間的妊娠結束記錄:
SMR02產科住院病人和日間病例妊娠結束記錄的數據集，涉及在產婦環境中管理的活產、死產、流產和終止。14
SMR01普通急性住院病人和日間病人在婦科環境中管理流產的數據集。15
AAS墮胎統計數據通報根據蘇格蘭墮胎法(AAS)終止妊娠。16
蘇格蘭國家記錄>孕24周死產記錄。17
每次懷孕都記錄了結果，即活產;死胎;流產;或終止，受孕日期根據妊娠結束記錄上記錄的完整周的胎齡計算(受孕日期假設為2+ 0(即2周零完成日)妊娠。如果沒有孕齡，受孕日期計算如下:
活產:假設分娩時間為40周，將受孕日期計算為出生日期減去38周。
死產:假設分娩在32周，將受孕日期算為分娩日期減30周。
終止妊娠:沒有匹配的AAS記錄的SMR02記錄，假設在16周時終止妊娠，因為這些可能是在胎兒醫學設置中進行的較晚的終止妊娠，將受孕日期歸為終止日期減去14周。妊娠是普遍存在的AAS記錄。
流產:假設12周時流產，將受孕日期算為流產日期減10周。
對於2011年1月1日至2018年12月31日期間推定懷孕日期的所有妊娠，妊娠數據隨後與PIS的丙戊酸鹽處方曆史相關聯，如果在推定懷孕日期和妊娠結束日期之間存在處方記錄，則將妊娠視為丙戊酸鹽暴露。11日24
計算每1000名接受丙戊酸鹽治療的14-45歲婦女的年懷孕率，包括活產、死產、流產和終止妊娠。為了與MHRA分析進行直接比較，11還計算了2011-2019年結束的妊娠中每10,000次完成妊娠中暴露丙戊酸鹽的年比率。
如果包括懷孕前30天和60天的處方，則對被認為暴露的懷孕數量進行敏感性分析。
患者和公眾參與
患者和公眾均未參與該研究的設計、數據提供、分析或發表。
結果
我們確定了在2011年1月至2019年12月期間接受丙戊酸鈉治療的所有年齡的21983名女性。隨著時間的推移，有效CHI處方的比例從2010年的95.73%上升到2019年的99.05%。表1提供按0-13歲年齡組劃分的流行和偶發處方的年度絕對數字和每萬人口的比率;14-45歲和46歲以上。
2011年至2019年期間，所有女性年齡組丙戊酸鹽處方的年流行率均有所下降:14-45歲女性從每萬人40.5降至18.3(下降54.8%);在14歲以下的婦女中，每萬人口中的14.4人減少到6.7人(減少53.5%)，46歲及以上的婦女中，每萬人口中的60.0人減少到50.1人(減少16.5%)。
同期，所有年齡組丙戊酸鹽處方的年事發率顯著下降，從每萬人7.9例下降到1.3例(14-45歲女性下降83.5%);在14歲以下的人群中，每萬人3.4人減少到1.5人(減少55.9%);在46歲及以上的女性中，每萬人7.8人減少到2.7人(減少65.4%)。
按年齡組劃分的年度流行率和意外開藥率的變化以圖表形式顯示在在線補充數字S1, S2．
監管安全通知的影響
圖1和圖2提供研究期間14-45歲年齡組丙戊酸鹽處方流行率和發生率的Joinpoint分析，分別以每萬人口的季度率表示。對於普遍的丙戊酸鹽處方，季度處方率普遍下降，我們確定了5個連接點，其中4個在統計上具有顯著的趨勢變化:2012年第一季度(陡增);2014年第四季度(變陡);2015年第三季度(變平)和2017年第四季度(變陡)。後三種改變發生在監管安全通告發布之時或發布後四分之一時(圖1)．
2011-2019年14-45歲女性每萬人口丙戊酸鹽季度流行處方率的聯合點分析(↓=第一份MHRA安全通知;↓=最新的MHRA安全通告，包括懷孕預防計劃)。MHRA，藥品和保健產品監管機構。
2011-2019年14-45歲女性每萬人季度丙戊酸鹽事件處方率的聯合點分析(↓=第一份MHRA安全通知;↓=最新的MHRA安全通告，包括懷孕預防計劃)。MHRA，藥品和保健產品監管機構。
在流行處方方麵，季度丙戊酸鹽事件處方率普遍下降，Joinpoint分析發現兩個Joinpoint，均為統計學意義上的趨勢變化。其中一個是2015年Q1，發生在2014年12月/ 2015年1月最早的監管安全通知發布前後(圖2)．
懷孕期間暴露丙戊酸鹽
共有8108名14-45歲的女性在2011年至2018年期間接受過丙戊酸鈉治療。在此期間，這些女性中共有2215例懷孕，其中365例被認為在懷孕期間接觸了丙戊酸鹽。
表2顯示每1000名接受丙戊酸鈉治療的14-45歲女性受孕年份的受孕情況及其結果。暴露於丙戊酸鹽的懷孕從2011年每1000名接受丙戊酸鹽治療的婦女中15.3名下降到2019年每1000名接受丙戊酸鹽治療的婦女中8.2名，下降了46.4%。
從絕對值來看，孕婦接觸丙戊酸鹽的數量從2011年的70例下降到2018年的20例，子宮內接觸丙戊酸鹽的嬰兒數量從52例減少到14例。
圖3在MHRA的監測報告中報告了暴露於丙戊酸鹽的妊娠，表示為每10,000個完整妊娠的比率。25日- 27日這一比例從2011年完成妊娠的12.1‰下降到2019年完成妊娠的2.7‰，下降了77.7%。
2011-2019年蘇格蘭每10000例完整妊娠中暴露於丙戊酸鹽的妊娠。
敏感性分析
通過包括懷孕前30天或60天內的處方，擴大了確定孕婦暴露丙戊酸鹽的標準，將被認為暴露丙戊酸鹽的懷孕數量分別增加了14.8%和24.7%。這種影響因妊娠結局而異，終止妊娠的影響最大(分別增加46.9%和67.2%)。這些數據在在線補充文件1．
討論
我們的分析是基於連接，第一次，全麵的處方數據和懷孕相關事件從幾個大型國家行政數據集覆蓋蘇格蘭人口。2011年至2019年期間，14-45歲的女孩和婦女因各種指征接受丙戊酸鈉治療的人數從2011年的4573人下降到2019年的1996人(表1)．按每萬人口的比率計算，在調整了人口年齡組規模的變化後，這意味著每萬人口的死亡率從40.5下降到18.3，下降了54.8%。在這個年齡段，使用丙戊酸鈉的事件從每萬人7.9例減少到每萬人1.3例，降幅更是高達83.5%。聯合點分析顯示，在MHRA藥物安全通告發布前後，丙戊酸鈉治療趨勢發生了顯著變化。
在2011年至2018年期間懷孕的孕婦中，在懷孕期間服用丙戊酸鹽的孕婦下降了46.4%，從每1000名接受丙戊酸鹽治療的14-45歲女性中15.3例懷孕下降到8.2例懷孕。大部分變化發生在2015年，這表明MHRA的安全警報已經產生了影響。從絕對數量上看，丙戊酸暴露妊娠的數量從2011年的70例下降到2018年的20例。
和其他人一樣，11日24如果在推測的受孕日期和妊娠結束之間有一次處方事件，我們認為妊娠為丙戊酸暴露。敏感性分析發現，包括懷孕前30天或60天內開具的處方，對增加被確定為丙戊酸暴露的妊娠數量總體上有適度的影響，但對以終止妊娠告終的妊娠有更顯著的影響(在線補充文件)．這可能是終止妊娠的後果，通常發生在懷孕早期，在懷孕期間隻有很短的時間開處方。然而，更令人擔憂的是，這種被確定為潛在丙戊酸暴露的終止妊娠的差異增加可能表明，將處方延長到孕前期正在捕獲真正暴露的妊娠，其中相對較高的比例是計劃外的。2011年至2018年期間，蘇格蘭有442 759名活產嬰兒2899 002例終止妊娠29活產終止比為4.5。對於暴露於丙戊酸鹽的妊娠，從懷孕到妊娠結束，相應的數字為274例活產和64例終止，比值為4.3。然而，擴大孕前期間接受過處方的定義將這一比例降低到3.2，懷孕30天內接受處方的比例降低到3.0，懷孕60天前接受處方的比例降低到3.0。這是一個值得進一步調查的領域，可能是評估懷孕預防計劃的影響和成功的一項有價值的措施，也是試圖檢查或解釋丙戊酸暴露嬰兒的風險是否會影響懷孕時母親的決定的重要考慮因素。
MHRA定期發布了英國暴露於丙戊酸鹽的懷孕人數的最新估計。11日25日- 27日它們使用CPRD黃金數據庫，該數據庫保存了來自代表性樣本(8%)的全科醫生的患者記錄。CPRD使用由倫敦衛生和熱帶醫學學院開發和驗證的懷孕識別算法來識別懷孕，包括開始和結束日期。30.最新的報告顯示，2010年至2019年期間，孕婦丙戊酸的處方數量下降了77.8%(從每萬次妊娠11.09例(95% CI 9.12至13.48)下降到每萬次妊娠2.46例(95% CI 1.25至4.86))。11通過這種方法，我們觀察到，在2011年至2019年期間，每萬例懷孕中有12.1例減少到2.7例，減少了77.7% (圖2)．
一項跨國研究調查了英國、法國和意大利兩個地區的孕期抗癲癇藥物處方。24英國數據來自CPRD，作者報告說，2007年至2015年期間，丙戊酸鹽暴露的孕婦從每1000例妊娠1.4例下降到0.6例。在法國，懷孕期間丙戊酸鈉的處方在同一時期從每1000次懷孕1.9下降到0.7，其中大部分下降發生在2009年至2011年之間。在意大利的艾米利亞羅馬納地區，每1000次懷孕服用丙戊酸鹽的比例從0.6下降到0.3，而在托斯卡納地區，在整個研究期間，每1000次懷孕服用丙戊酸鹽的比例保持平穩，為1.6-1.7。
我們的結果與這兩項研究非常相似11日24並顯示丙戊酸暴露妊娠從2011年完成的每10,000次妊娠12.1次減少到2019年完成的每10,000次妊娠2.7次:減少77.7% (圖2)．
優勢和局限性
據我們所知，我們的研究是第一個基於整個人群的綜合數據，而不是迄今為止其他出版物中觀察到的樣本。12 -我們使用了多個與懷孕和分娩有關的國家數據集的數據，並能夠報告所有類型的懷孕結果。雖然，總的來說，使用的數據集確定了蘇格蘭的絕大多數懷孕情況，但一些不需要住院或日間護理的早期流產將不會被捕獲。因此，目前還不可能評估這些早期妊娠暴露於丙戊酸鹽的程度。
在服用丙戊酸鹽的婦女中觀察到的受孕率下降可能是由於改善了懷孕計劃和更好地使用避孕措施。由於避孕服務的提供方式，特別是長效可逆避孕，這是預防懷孕方案青睞的方法，但通常是通過性健康服務提供，我們無法可靠地將避孕使用與丙戊酸鈉處方聯係起來，以檢查是否發生了任何變化。
雖然我們已經確定了受孕率隨時間的顯著變化，但我們還無法充分探索，例如，孕期暴露丙戊酸鹽的潛在危害意識的增強是否影響了暴露妊娠最終終止的比例。鑒於接觸丙戊酸鹽的孕婦數量越來越少，這將是一個挑戰。我們也沒有檢查先天性異常的頻率或子宮內暴露於丙戊酸鈉的長期認知結果。後者將需要與蘇格蘭國家先天性異常數據集和其他教育成果數據庫聯係起來31應該考慮建立一個全麵的子宮內暴露監測係統的一部分。在這種規模上的國家能力可以使對藥物進行更係統的檢查，以支持更早地識別致畸風險，避免不必要的接觸。32
這項研究證明了蘇格蘭國家數據集目前識別藥物暴露並大規模得出妊娠結局的能力。在此基礎上，作為不斷發展的國家/英國注冊和監測能力的一部分，將是重要的一步:在常規臨床護理中增強當前的傷害最小化係統;針對獨立安全審查和Baroness Cumberlege報告的建議——“首先不要傷害”，33和;蘇格蘭和英國政府對坎伯利報告的回應。34 35
結論
近年來，育齡婦女丙戊酸鹽治療率大幅下降，加上丙戊酸鹽治療婦女的懷孕率減半，導致子宮內暴露於丙戊酸鹽的懷孕和嬰兒數量大幅減少。
一些女性可能會選擇在服用丙戊酸鹽的同時懷孕，特別是如果這是她們唯一有效的癲癇藥物。然而，我們應該繼續確保避免暴露於丙戊酸鹽的婦女意外、意外和不知情的懷孕。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。本研究中使用的數據可根據合理要求從蘇格蘭公共衛生部獲得。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究得到了蘇格蘭國家醫療服務體係(NSS)信息治理和公共利益與隱私健康應用小組(PBPP) 1617-0289的批準
致謝
我們要感謝蘇格蘭政府丙戊酸鈉谘詢小組提供的建議，以及蘇格蘭公共衛生產婦小組就其使用提供的數據和建議。
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者MB、SM和GM負責研究設計，SM、GM和KG負責識別數據源、獲取數據權限、提取和分析數據。RW就妊娠相關數據的使用和解釋提供了專家建議，噴氣推進實驗室提供了丙戊酸鈉使用的臨床專業知識。SM是該手稿的作者，所有其他作者都對其審查和改進做出了貢獻。MB為本次研究的擔保人，通訊作者。
資金這項研究得到了蘇格蘭政府首席醫療和首席製藥官以及藥品和保健產品監管機構的支持。
相互競爭的利益在過去的10年裏，JPL從UCB製藥、EISAI、Desitin、葛蘭素史克、GW製藥、Biogen和Arvelle獲得了演講者費和顧問委員會的酬金。2015年UCB頒發了一項不受限製的獨立研究員獎，用於資助一名研究員。SM、GM、KG、RW和MB沒有競爭利益需要申報。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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