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摘要
簡介克羅恩病(CD)是一種炎症性腸病(IBD)。有幾種藥物可以誘導和維持緩解，但很大一部分患者對當前IBD藥物無效或出現副作用。對於這些患者，低劑量納曲酮(LDN)是否是一種安全且容易獲得的替代治療方案還有待研究。本研究的目的是評估LDN對輕至中度乳糜瀉患者誘導緩解的療效。
和分析方法LDN Crohn研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗。乳糜瀉患者被隨機1:1分組，接受每日一次LDN 4.5 mg或安慰劑治療12周。主要目標是第12周的內鏡緩解，定義為簡單內鏡評分- cd≤2，潰瘍表麵subscore≤1在所有五個部分。次要目的包括臨床和內窺鏡反應、實驗室測量炎症的變化、不良事件和患者報告的結果。為了有85%的能力檢測安慰劑和LDN之間主要結局指標的真正差異，兩組均需要61名患者。
道德和傳播該研究獲得了荷蘭鹿特丹Erasmus MC醫學倫理委員會的批準(注冊號為NL69149.078.19, MEC-2019-0602)。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在國際會議上發表。
試驗注冊號碼eudract2019 - 000852 - 32;NL9259。
- 炎症性腸病
- 成人胃腸病學
- 臨床試驗
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
低劑量納曲酮(LDN)克羅恩病研究是首個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，該研究調查了LDN誘導成人輕中度克羅恩病緩解的療效。
本研究的結果將有助於決定LDN是否可能是誘導輕度至中度克羅恩病患者緩解的替代選擇。
LDN價格低廉，不良事件發生率低。
國家克羅恩和結腸炎患者組織參與和患者報告的結果包括在內。
LDN在輕中度克羅恩病患者中的作用機製和長期安全性尚未完全了解。
簡介
克羅恩病(CD)是一種慢性、進行性、胃腸道炎症性疾病。治療策略旨在通過控製炎症和預防疾病並發症誘導持續緩解。在過去的十年裏，越來越多具有不同作用機製的新藥被用於誘導和/或維持乳糜瀉的緩解。盡管目前可用的治療方法對許多患者有效，但所有的治療方法都有各自的安全性問題。1免疫抑製藥物或與生物製劑聯合治療可能導致骨髓抑製、肝檢查異常、惡性腫瘤，並有免疫原性風險。2此外，生物製劑的引入增加了藥物和社會成本。3.乳糜瀉的終生性質增加了患者循環接受各種治療的可能性，使得批準的選擇很少。因此，價格較低且副作用明顯的替代療法仍是人們持續關注的對象。
在炎症性腸病(IBD)的治療中，一個相對未知的興趣領域是阿片係統的作用。現有證據表明，內源性阿片係統參與了胃腸道炎症。4個5動物和人類研究表明，μ-阿片受體(MOR)在IBD受試者中上調。此外，他們還證明了MOR激動劑可以通過調節促炎細胞因子釋放和t細胞增殖來減少炎症。6 7這導致了通過開發選擇性MOR激動劑來治療IBD的新治療方案的想法。一種熟悉的MOR激動劑是納曲酮:一種口服麻醉拮抗劑，被歐洲藥品管理局(EMA)和食品和藥物管理局(FDA)批準用於治療酒精依賴。8當以高濃度(例如50毫克)給藥時，這種藥物通過阻斷內源性阿片類藥物的作用，起到激動劑的作用。然而，低劑量的納曲酮，如4.5 mg，假設低劑量的納曲酮導致內源性腦素和內啡肽水平上調，並對MOR有積極的調節作用，從而控製腸道炎症。9日10因此，在臨床環境中使用所謂的低劑量納曲酮(LDN)引起了IBD的興趣。
在Erasmus MC，進行了一項初步研究，以評估LDN在IBD患者的臨床、生化和細胞水平上的影響。在這項研究中，沒有緩解和對傳統治療無反應的患者被提供啟動LDN作為一種伴隨治療。在47例開始LDN的患者中，74.5%的患者在第12周出現了臨床改善，25.5%的患者出現了臨床緩解。少數患者出現了副作用，但這些副作用相對輕微，包括頻繁做夢、嗜睡和頭痛。在體外模型中，LDN治療減少了炎症黏膜活檢的內質網應激，並改善了傷口愈合。11為了客觀地確定LDN對腸道炎症的影響，有必要進行隨機對照試驗，並進行內鏡評估。隻有通過客觀的評估，我們才能闡明LDN在乳糜瀉患者治療中的確切作用。
因此，本研究的目的是前瞻性評估LDN作為活動性乳糜瀉患者誘導治療的療效。
方法
本方案包括根據《介入試驗標準方案項目:建議指南》為介入試驗推薦的標準方案項目。12最新的研究方案(2021年6月的方案V.4)在本手稿中給出。首次報名日期為2021年1月14日。
研究背景
這項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗目前正在荷蘭的消化內科和肝病科進行，包括學術和非學術中心。目前有7家醫院參與，我們目前正在擴大合作中心的數量。接受過結腸鏡檢查且似乎符合入選條件的患者或感興趣的患者將通過醫生或研究人員、在診所或通過電話獲得有關研究的信息。符合條件的活動性乳糜瀉患者被隨機1:1接受每日一次LDN 4.5 mg或安慰劑的治療，持續12周。12周後，患者被邀請參加開放標簽探索性延伸研究，直到第52周。輕度至中度乳糜瀉活動性的成人患者，經內鏡診斷為回腸和/或結腸粘膜潰瘍，簡單內鏡評分-CD (SES-CD)為3-15分，就診於參與醫院的消化內科和肝病科門診，符合條件。13臨床訪問計劃在第0周、第4周、第12周，如果適用，第24周和第52周。電話谘詢安排在第2周和第8周，如果適用，第36周。看到圖1為研究設計的流程圖。在接受登記前，所有病人必須簽署知情同意書(在線補充附錄1)．
研究設計流程圖，第12周以內窺鏡檢查為主要結果。C、臨床谘詢;FC,糞便calprotectine;LDN,低劑量的納曲酮;T,電話谘詢;W,一周。
參與者
合格標準
在參與醫院的胃腸病和肝病科門診就診的18歲以上、經內鏡確診為輕度至中度乳糜瀉(回腸或結腸或兩者均有粘膜潰瘍)、SES-CD為3-15的患者符合條件。研究開始前2個月的內鏡評估是強製性的。允許的乳糜瀉伴隨治療是:氨基水楊酸鹽，硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，硫鳥嘌呤和甲氨蝶呤，隻要處方劑量在隨機分組前至少4周穩定;劑量必須在隨機分配後的前10周保持穩定。口服皮質類固醇治療(強的鬆的穩定劑量≤30 mg/天或布地奈德的穩定劑量≤9 mg/天)必須在隨機分組前穩定2周，研究期間必須逐步減少。禁止使用其他研究產品、生物製劑、Janus激酶/信號轉換器和轉錄激活劑(JAK-STAT)抑製劑、環孢黴素、沙利度胺和他克莫司，這些藥物需要在研究開始前12周停止使用。其他排除標準包括使用阿片類藥物、吸毒和/或酗酒、懷孕或哺乳期、糞便感染因子陽性以及其他可能影響研究的重大醫療狀況(如引起症狀的狹窄或由感染引起的瘺管病)。
幹預措施
臨床實驗的產品
在這項研究中，參與者將每天服用一次4.5毫克的納曲酮或安慰劑。使用這一劑量，是因為低劑量給藥時納曲酮對MOR的激動作用，而且已經有了關於這一劑量的有效性和安全性的數據。實驗藥品(IMP)中的活性物質是鹽酸納曲酮。納曲酮是諾羥嗎啡酮的衍生物，諾羥嗎啡酮是納洛酮的n -環丙基甲基同係物。它是一種口服有效的麻醉拮抗劑，比納洛酮持續時間更長，效力更強。除了鹽酸納曲酮外，本試驗的安慰劑IMP具有相同的定性成分。因此，安慰劑和LDN膠囊在外觀上是相同的。其餘的成分是:微晶纖維素PH-102，膠體無水二氧化矽，硬脂酸鎂和乳糖一水100目。納曲酮(50mg)於2010年6月被EMA和FDA批準用於治療酒精依賴。歐盟程序號:NL/H/1151/001/DC荷蘭注冊號:RVG 102900。
病人報告結果
在每次預約會診期間，患者被要求在線填寫問卷表1)．這包括患者報告結果2 (PRO2)14以及哈維·布拉德肖指數(HBI)15對於疾病活動性，簡短的炎症性腸病問卷(SIBDQ)165級EuroQol五維度健康問卷(EQ5D-5L)17工作效率和活動障礙問卷(WPAI)18通過慢性疾病治療疲勞功能評估(FACIT-F)19多維疲勞量表(MFI)20.以及睡眠、焦慮和抑鬱，通過患者報告結果測量信息係統。21
內窺鏡評估
在篩選期間(研究開始前最多8周)和誘導期結束時(第12周)進行結腸鏡檢查。如果患者願意參加開放標簽隨訪研究，可以在第52周進行一次額外的結腸鏡檢查圖1)．結腸鏡檢查可以直接觀察粘膜，並進行活檢。通過使用SES-CD，可以確定治療前後乳糜瀉的活度和嚴重程度。
血清和糞便樣本
將從所有參與者那裏獲得基線血液和糞便樣本，最多在治療開始前8周。在研究期間，血液將在第4周和第12周檢查，在維持期每3個月檢查一次(如適用)表1)．實驗室檢查包括:尿素、肌酐、c反應蛋白(CRP)、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白、平均紅細胞體積、血小板、白細胞。糞便鈣保護素(FC)將在第12周收集，如果適用，在第24周和第52周收集。這種粒細胞來源的蛋白質在糞便中測量，是一種非侵入性、廉價和廣泛研究的生物標誌物，與臨床和內鏡下疾病活動相關。22
疾病惡化的標準
在連續兩次就診中顯示HBI升高的患者可以停止盲法治療，並可選擇接受開放標簽治療。如果受試者的潛在乳糜瀉明顯惡化，需要在研究期間的任何時刻使用任何違禁藥物或手術幹預，應根據研究人員的自行判斷考慮停止治療。
結果
看到表1研究程序和幹預措施的時間表。
主要的結果
本研究的目的是前瞻性評估LDN對輕中度活動性乳糜瀉患者誘導緩解的療效。主要目標是在第12周的內鏡緩解，定義為SES-CD≤2，潰瘍表麵評分≤5個部分的評分≤1。13
二次結果
疾病活動
無類固醇臨床緩解的患者比例定義為HBI評分≤4和在第12周時全身皮質類固醇和內鏡緩解完全逐漸減少。
應答定義為與基線相比HBI下降≥3分，內鏡應答定義為在12周時SES-CD評分較基線下降≥50%。
12周、24周和52周時，實驗室測量的炎症(CRP和FC)與基線相比的變化。
第52周無皮質類固醇臨床緩解的患者比例。
第52周的內鏡緩解和反應。
通過HBI和PRO2響應。
的生活質量
生活質量，通過SIBDQ和EQ5D。
疲勞，通過FACIT-F和MFI。
焦慮，抑鬱和睡眠障礙，通過PROMIS NIH。
醫療保健費用和工作
工作效率通過WPAI。
將計算醫療保健成本，並使用EQ-5D實用程序得出質量調整壽命年估計數。
樣本大小
對實現內鏡緩解的主要結果進行了冪函數分析。根據之前的研究，估計在第12周，LDN組的粘膜愈合率為25%，安慰劑組為5%，退出率為5%。為了有85%的能力檢測安慰劑和LDN之間主要結局指標的真正差異，兩組均需要61名患者。我們計劃總共招募122名患者納入研究。所有統計分析均采用α=0.05的雙側檢驗。11基於Smith的一個較小的隨機對照試驗數據的樣本量計算等23，結果樣本量較低。23因為我們不確定這個患者群體是否代表我們的人群，我們的目標是包括122名患者。
分配的幹預措施
符合條件的患者將按1:1的比例隨機分到兩組(LDN組或安慰劑組)中的一組。生產試驗藥物的藥店根據統計學家製定的隨機計劃，用獨特的包裝編號給瓶子編號。試驗藥物儲存在Erasmus MC的藥房，並將在納入後直接發送給參與者。患者、醫生和研究者進行盲測，如果需要進行揭盲，將要求Erasmus MC藥房的藥劑師提供所需信息。
數據管理與分析
所有參與中心的數據將由參與者和工作人員收集並輸入Gemstracker的電子病例報告表格，這是一個為臨床試驗建立的電子數據庫。24數據將由認證人員按照良好的臨床實踐指南進行編碼、存儲和監控。當受試者退出研究時，他們將不會被替換。當缺失是隨機的時，可以對缺失數據進行歸責。失去隨訪的患者將被納入，直到他們失去隨訪的日期，因為這是一個按協議的方法。將對隨訪患者的失蹤和丟失情況進行描述。不良事件將在每次就診時進行登記，如果發生嚴重不良事件，則向Erasmus MC的METC報告。
統計方法
人口統計和患者數據將使用分類變量的頻率和百分比進行描述。連續變量將使用平均值和標準差來描述，對於非正態分布變量則使用中位數和IQR來描述。分類變量將用χ進行組間比較2檢驗和連續變量使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗對非正態分布變量。p<0.05被認為有統計學意義
第12周主要結局內鏡緩解，將比較LDN組和安慰劑組之間使用χ2測試。LDN組和安慰劑組之間的無類固醇臨床緩解的差異，定義為HBI評分≤4，在第12周時全身皮質類固醇和內鏡緩解完全逐漸減少，將使用χ進行測量2測試。應答定義為HBI與基線相比下降≥3分，內鏡應答定義為SES-CD評分在第12周與基線相比下降≥50%，將使用χ2測試。在第52周，分析無皮質類固醇臨床緩解和內鏡緩解患者的比例2測試。將使用配對t檢驗分析每組中實驗室測量的炎症(CRP和FC)的變化。將使用混合模型分析不同患者報告的預後隨時間的演變。
道德和傳播
本研究於2020年1月31日由荷蘭鹿特丹Erasmus MC的METC批準(注冊號為NL69149.078.19, MEC-2019-0602)。重要的協議修改由METC評估和批準，並報告給參與的調查人員。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在國際會議上發表。
患者和公眾參與聲明
這項研究是與一名IBD患者和荷蘭克羅恩病和結腸炎患者組織合作設計的。25我們將與患者組織密切合作，溝通研究結果，告知患者LDN在控製炎症方麵的有效性。我們的研究包括患者報告的結果，以衡量幹預對患者生活的影響。
討論
在這項雙盲和安慰劑對照研究中，正在研究LDN誘導輕中度乳糜瀉患者緩解的有效性。這種療法的優點是抗炎作用，低頻率和輕微的副作用，口服給藥途徑和低成本。因此，本研究將對乳糜瀉患者的治療產生直接影響，確定LDN是否適用於輕中度乳糜瀉的治療。如果LDN能夠誘導緩解，該藥可能會應用於乳糜瀉患者的治療策略中。
除了Erasmus MC的初步研究外，還進行了幾個初步研究，調查LDN治療活動性IBD的效果。一項針對17名患者的開放標簽試點研究顯示，在LDN治療12周後，89%的參與者有臨床反應，67%的參與者有臨床緩解。睡眠障礙是最常見的副作用，發生在7例患者中。26同一個研究小組隨後對34名IBD患者進行了隨機、安慰劑對照、雙盲研究，發現在治療12周後，LDN組的有效率為88%，安慰劑組為40%。此外，LDN組33%的參與者實現了內鏡緩解，而安慰劑組為8%。23此外，在一項針對12名兒童IBD患者的試點RCT調查中，LDN似乎是安全的，耐受性良好。8周後PCDAI評分顯著降低，LDN組25%的患者實現了臨床緩解，67%的患者表現出臨床改善。27來自Cochrane數據庫的作者在他們的綜述中總結道，目前沒有足夠的證據來證實LDN的有效性和安全性，還需要進一步的隨機對照試驗。28
一項來自挪威的準實驗前後研究調查了IBD患者啟動LDN治療是否會導致IBD伴隨藥物使用的改變。研究人員確定了582名IBD患者，他們在2013年的挪威處方數據庫中至少有一個LDN處方記錄。在256名持續使用LDN的患者中，使用各種被檢查藥物的人數有所減少。此外，對於不同的IBD藥物，持續使用LDN的患者與不頻繁使用的患者相比，使用人數的減少更大。這可能表明，在這組患者中，使用LDN與同時使用較少的IBD藥物有關，從而降低了成本和不良事件的風險。29
這項研究的優勢在於雙盲和安慰劑對照設計，為因果關係提供了最有力的證據。此外，由粘膜愈合定義的主要轉歸，在誘導治療前後通過結腸鏡評估，是評價疾病活動性的金標準。此外，評估生化指標和自我報告的疾病活動性，以隨時間推移隨訪反應和複發。在試驗設計上沒有明顯的局限性，但LDN的抗炎作用機製尚未完全了解。
(試點)臨床試驗中顯示的療效信號，以及迄今為止已闡明的非臨床疾病模型中的有益發現，以及LDN的總體安全性和耐受性，使這種藥物在作為乳糜瀉治療的持續研究中具有良好的收益-風險情況。安慰劑對照的多中心試驗將為LDN在輕中度活動性乳糜瀉患者中的抗炎作用提供重要的見解。如果LDN能夠誘導緩解，由於口服給藥、可負擔性和預期的低副作用發生率，該藥物可能被視為活動性乳糜瀉治療的一線治療方法。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝AC de Vries博士、RL West博士、S Nikkessen博士、T Markus博士和E Ista博士在設計這項研究方麵的幫助。我們要感謝E.W. Steyerberg教授的統計支持。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者CJvdW提出了研究的想法，設計了研究方案並監督了研究的執行。MRKLL設計了協議並起草了手稿。EP設計了方案，執行了研究並起草了手稿。所有作者都對手稿的重要知識內容進行了批判性修改，並批準了提交議定書的最終草案。
資金研究者發起的LDN Crohn研究得到了荷蘭健康研究與發展組織(ZonMw，良好的藥物使用，資助號848082001)的支持。ZonMw是荷蘭科學研究組織(NWO)的一部分。
相互競爭的利益CJ van der Woude教授曾在艾伯維、武田、輝瑞和Celltrion的顧問委員會任職。她得到了ZonMW、Tramedico和輝瑞公司的研究資金支持
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
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